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Clodron Beta 800 Mg

Document: 16.12.2008   Fachinformation (deutsch) change



Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clodron beta 800 mg, Filmtabletten

Clodronsäure, Dinatriumsalz

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 800,0 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz (als Clodronsäure, Dinatriumsalz 4 H2O).

Sonstige(r) Bestandteil(e): Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße Oblongfilmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z.B. Mamma-, Prostata-, Schilddrüsenkarzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (z.B. Plasmozytom).

Hypercalcämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Clodron beta 800 mg sollten als Ganzes eingenommen werden. Die Filmtabletten können entlang der Bruchkerbe geteilt werden, um die Einnahme zu erleichtern, wobei die beiden Hälften jedoch zum selben Verabreichungszeitpunkt einzunehmen sind. Die Filmtabletten dürfen aber nicht weiter zerkleinert oder aufgelöst werden.

Clodronsäure wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, daher muss während der gesamten Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden.

Eine Dosis von zwei Filmtabletten ( 1.600 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz) sollte einmal täglich eingenommen werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten diese auf zwei Einzeldosen pro Tag verteilt werden.

Die Einmalgabe bzw. die erste Gabe sollte morgens auf nüchternen Magen mit einem Glas Wasser erfolgen. Danach darf der Patient für eine Stunde nichts essen, trinken (außer Wasser) oder andere Arzneimittel einnehmen.

Wenn eine zweite Gabe pro Tag erforderlich ist, sollte diese zwischen den Mahlzeiten erfolgen, und zwar mehr als zwei Stunden nach und eine Stunde vor dem Essen, Trinken (außer Wasser) oder der Einnahme anderer Arzneimittel.

Clodronsäure darf nicht zusammen mit Milch, Nahrungs- oder Arzneimitteln eingenommen werden, die Calcium oder andere zweiwertige Kationen enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlungsdauer beträgt im Allgemeinen 6 Monate und kann in Abhängigkeit von der Entwicklung des Krankheitsbildes verlängert werden.

Ebenso kann es notwendig werden, die Behandlung nach einer Therapie-Unterbrechung wieder aufzunehmen.



Dosierung

Erwachsene:

Behandlung der Hypercalcämie:

Wird die erhöhte Calciumkonzentration durch eine orale Therapie behandelt, ist eine höhere Anfangsdosis von drei Filmtabletten ( 2.400 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz) oder vier Filmtabletten ( 3.200 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz), verteilt auf zwei Einzeldosen pro Tag anzusetzen und - je nach Reaktion - allmählich auf einmal täglich zwei Filmtabletten ( 1.600 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz) zu verringern, um den Calcium-Serumspiegel möglichst lange in normalen Größenord­nungen zu halten.

Behandlung der Osteolyse:

Bei der Behandlung der tumorinduzierten Osteolyse ohne erhöhte Calciumkonzentration sollte eine Standarddosis von einmal täglich zwei Filmtabletten ( 1.600 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz) verschrieben werden. Wenn klinisch notwendig, kann die Dosis gesteigert werden. Sie sollte allerdings vier Filmtabletten ( 3.200 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz) täglich nicht übersteigen.

Sollte eine Hypocalcämie auftreten, sollte die Dosis von Clodron beta 800 mg dem individuellen Bedarf entsprechend reduziert werden.

Unabhängig von der gegebenen Dosierungsempfehlung ist die Erhaltungsdosis in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung individuell einzustellen.



Kinder:

Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung bei Kindern vor.

Ältere Patienten:

Es sind keine besonderen Dosierungsanpassungen für ältere Patienten erforderlich. In klinischen Studien, in denen auch Patienten über 65 Jahre eingeschlossen waren, wurde über keine für diese Altergruppe spezifischen Nebenwirkungen berichtet.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Clodronat wird vor allem über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Clodron beta 800 mg daher mit besonderer Vorsicht anzu­wenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die tägliche Dosis sollte 1.600 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz nicht dauerhaft überschreiten.

Es wird empfohlen, die Clodronat-Dosierung wie folgt zu reduzieren:

Grad der Niereninsuffizienz

Creatinin-Clearance, ml/min

Dosis

Leicht

50-80 ml/min

1.600 mg täglich (keine Dosisreduktion empfohlen)

Mittelgradig

30-50 ml/min

1.200 mg täglich

Schwer

<30 ml/min

800 mg täglich

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit Clodronsäure sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Dies ist insbesondere bei der Behandlung der Hypercalcämie sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die mit Clodronsäure behandelt werden dürfen, zu beachten (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Clodronsäure mit besonderer Vorsicht anzu­wenden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion ist unter der Therapie mit Clodronsäure engmaschig zu kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion muss gegebenenfalls ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Bei Krebspatienten, die im Rahmen eines Behandlungsschemas Bisphosphonate sowohl intravenös als auch oral erhielten, wurde eine Osteonekrose des Kiefers, in der Regel assoziiert mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis), berichtet. Ein großer Teil dieser Patienten erhielt darüber hinaus Chemotherapeutika und Kortikosteroide.


Bei Patienten mit anderweitigen gleichzeitig vorliegenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Zahnhygiene) ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine präventive Zahnbehandlung in Betracht zu ziehen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden.


Bei Patienten, die unter der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich der Zustand durch einen zahnmedizinischen Eingriff verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keinerlei Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob ein Abbruch der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.


Der Behandlungsplan für jeden Patienten gründet sich auf die individuelle Nutzen/Risiko-Bewertung und richtet sich nach dem klinischen Urteil des behandelnden Arztes.

Außerdem sind unter der Therapie mit Clodronsäure regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion, des Blutbildes sowie des Serum-Phosphat-Spiegels vorzunehmen. Der Serum-Calcium-Spiegel ist mindestens in Abständen von 4 Wochen zu kontrollieren.

Clodronsäure sollte nicht an Kinder verabreicht werden, da keine Erfahrungen über die Anwendung bei Kindern vorliegen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clodron beta 800 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Clodronsäure darf nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten angewendet werden.

Infolge gleichzeitiger Einnahme von Clodronsäure mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), meist Diclofenac, wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet.

Die calciumspiegelsenkende Wirkung von Clodronsäure kann durch eine gleichzeitige und auch eine bis zu mehreren Wochen zeitlich versetzte Gabe von Aminoglykosiden verstärkt werden. In Einzelfällen wurden schwere Hypocalcämien beobachtet. Auf eine möglicherweise zusätzlich vorliegende Hypomagnesiämie ist zu achten.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Clodronsäure mit Estramustinphosphat wurde ein Anstieg der Estramustinkonzentration im Serum von bis zu 80 % beobachtet.

Clodronsäure bildet mit zweiwertigen Kationen schwer lösliche Komplexe. Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, z.B. Milch oder Milchprodukte, vermindern daher die Resorption von Clodronsäure nach oraler Gabe. Das Gleiche bewirken auch Arzneimittel mit einem hohen Gehalt an Calcium, Eisen oder Magnesium sowie Antazida (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Clodronsäure darf während der Schangerschaft und Stillzeit wegen der verzögerten Knochenbildung und wegen möglicher Einflüsse auf die Thymusdrüse des Kindes nicht angewendet werden. Gegebenenfalls ist für eine wirksame Empfängnisverhütung zu sorgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung ist Diarrhö. Sie ist in der Regel leicht ausgeprägt und tritt häufiger unter höheren Dosierungen auf.


In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie zur Untersuchung der Prävention von Skelettmetastasen bei primärem, operablem Mammakarzinom wurden 1079 Patientinnen im Hinblick auf die Sicherheit beurteilt. Nicht-schwerwiegende Diarrhö trat als einziges unerwünschtes Ereignis signifikant häufiger in der Clodronatgruppe (1600 mg täglich über 2 Jahre) als in der Placebogruppe auf. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 5592 Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren, die Clodronat 800 mg täglich über 3 Jahre zur Prävention osteoporotischer Frakturen erhielten, traten lediglich Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen häufiger als unter Placebo auf.


Diese Nebenwirkungen können sowohl im Zusammenhang mit einer oralen als auch einer intravenösen Behandlung auftreten, wobei sich allerdings die Häufigkeit der Reaktionen unterscheiden kann.


Systemorganklasse

Häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

Selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö*
Übelkeit*, Erbrechen*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überempfindlichkeitsreaktion, die sich als Hautreaktion manifestiert

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypocalcämie,
asymptomatisch

Hypocalcämie, symptomatisch.
Erhöhtes Parathormon im Serum assoziiert mit vermindertem Serumcalcium.
Alkalische Phosphatase im Serum erhöht**

Leber- und Gallenerkrankungen

Transaminasen erhöht, in der Regel innerhalb des Normalbereichs

Transaminasen auf mehr als das Doppelte der Obergrenze des Normalbereichs erhöht, ohne assoziierte Leberfunktionsstörung

* gewöhnlich leicht ausgeprägt

** bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, auch infolge Leber- oder Knochenerkrankung.


Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.

Erfahrungen seit der Markteinführung


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Beeinträchtigung der Atemwegsfunktion bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma. Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich als Atemwegserkrankung manifestieren.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg des Serumkreatinins und Proteinurie), schwere Nierenschädigung, insbesondere nach schneller intravenöser Infusion hoher Clodronatdosen (Hinweise zur Dosierung siehe in Abschnitt 4.2 unter „Patienten mit Niereninsuffizienz“).


Es liegen vereinzelte Berichte über Niereninsuffizienz vor, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR, meist Diclofenac.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es liegen vereinzelte Berichte über Osteonekrose des Kiefers vor, hauptsächlich bei Patienten, die zuvor mit Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat und Pamidronat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss mit Übelkeit und Erbrechen gerechnet werden. Bei Aufnahme einer größeren Substanzmenge kann es infolge der Calcium-komplexbildenden Wirkung der Substanz zu einer Hypocalcämie kommen.

Die Therapie besteht in symptomatischen Maßnahmen.

Eine Hypocalcämie kann z.B. durch die Gabe calciumreicher Nahrung (Milch) oder in schweren Fällen durch intravenöse Gabe von Calcium behandelt werden.

Die Nierenfunktion sollte überwacht und für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate

ATC-Code: M05BA02

Clodronsäure ist chemisch den Bisphosphonaten zuzuordnen, die hauptsächlich auf das Knochengewebe wirken. Die wichtigste pharmakologische Wirkung ist die Vermeidung von Knochenresorption; die Wirkungsweise ist das Verhindern der Auflösung von Hydroxyapatitkristallen und die direkte Verringerung osteoklastischer Aktivität. Es gibt Hinweise, dass Clodronsäure auch indirekte Auswirkungen auf osteoklastische Aktivitäten hat, indem es verschiedene Mediatoren inhibiert. Die Selektivität der direkten Wirkungen ergibt sich sehr wahrscheinlich aus der starken Affinität von Clodronsäure zu Calcium; daher wird sie vor allem im Skelett verteilt.

In Konzentrationen, die zur Verhinderung von Knochenresorption führen, hat Clodronsäure keine Auswirkung auf den normalen Mineralisationsprozess im Knochengewebe.

Die therapeutische Wirkung von Clodronsäure wird durch die Hemmung abnormer Knochenzerstörung bei Krankheiten mit erhöhter Osteolyse erreicht. Bei abnorm hoher Konzentration von Calcium im Blut verringert Clodronsäure erhöhte Calciumwerte im Serum und bei Patienten mit normaler Calciumkonzentration manifestiert sich die hemmende Wirkung auf die Knochenresorption als verringerte Ausscheidung von Calcium und Hydroxyprolin im Urin.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen oder Knochenschädigungen aufgrund von Myelomen verhindert Clodronsäure die Progression vorhandener sowie die Bildung neuer Skelettschädigungen. Clodronsäure wirkt auch schmerzlindernd bei Knochenzerstörung aufgrund von Tumoren und verringert die Wahrscheinlichkeit von Frakturen bei solchen Patienten.

Clodronat verhindert den mit Brustkrebs assoziierten Knochenverlust in der Hüfte und lumbalen Wirbelsäule bei prä- und postmenopausalen Frauen. Unerwünschte Effekte auf die Knochenmineralisation wurden beim Menschen nicht beobachtet, wenn Clodronat in Dosierungen zur Verhinderung der Knochenresorption eingesetzt wurde. Eine Verminderung des Frakturrisikos konnte bei Patienten mit Brustkrebs und Multiplem Myelom beobachtet werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Wie bei allen Bisphosphonaten ist die intestinale Resorption von Clodronsäure nach oraler Verabreichung gering. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt ca. 2 %. Clodronsäure wird schnell resorbiert, die maximale Serumkonzentration nach einer Einzelgabe wird nach 30 Minuten erreicht. Aufgrund der hohen Affinität von Clodronsäure zu Calcium oder anderen zweiwertigen Kationen kann Clodronsäure bei gleichzeitiger Einnahme mit Mahlzeiten oder anderen Arzneimitteln, die zweiwertige Kationen enthalten, kaum noch aufgenommen werden. In einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde die Resorption von Clodronsäure, bei einer Einnahme 2 Stunden (Referenz) im Vergleich zu 1 Stunde und ½ Stunde vor dem Frühstück untersucht. Bei den verkürzten Intervallen zwischen Einnahme und Frühstück sank die relative Bioverfügbarkeit von Clodronsäure (1 Stunde = 91 %, ½ Stunde = 69 %), wobei der Unterschied nicht statistisch signifikant war. Außerdem wurden große inter- und intraindividuelle Unterschiede bei der Resorption von Clodronsäure festgestellt, wobei die Clodronsäureexposition bei der Langzeitanwendung konstant blieb.

Verteilung und Elimination

Die Plasmaproteinbindung von Clodronat ist gering. Das Verteilungsvolumen beträgt 20-50 l. Anfänglich fällt die Konzentration im Plasma mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden relativ schnell ab. Darauf folgt eine wesentlich langsamere terminale Elimination. Von der absorbierten Menge werden ca. 80 % unverändert innerhalb von mehreren Tagen durch die Niere ausgeschieden. Die übrigen 20 %, die am Knochen gebunden sind, gelangen später unverändert in den Urin, wobei die Halbwertszeit im Knochen abhängig von dessen Umbaurate ist. Die renale Clearance beträgt etwa 75 % der Plasma-Clearance. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis von Clodronsäure reduziert und die Anwendungsdauer verkürzt werden, um eine erhöhte Akkumulation im Plasma und möglicherweise in anderen Kompartimenten zu verhindern.

Eine Sättigungsdosis ist nicht erforderlich, da mit alleiniger oraler Gabe der empfohlenen Tagesdosis eine wirksame Therapie möglich ist. Aufgrund der niedrigen Resorption wird jedoch mit initial intravenöser Verabreichung eine anfänglich stärkere und schnellere Wirkung erreicht.

Die klinische Wirkung der Clodronsäure beruht auf der Konzentration der Substanz am Wirkort, d.h. im Knochengewebe. Wenn beim Knochenabbau die an Knochengewebe gebundene Substanz freigesetzt wird, entstehen am Ort der Osteolyse hohe lokale Konzentrationen, die eine direkte Wirkung auf die Knochen-resorbierenden Osteoklasten, deren mononukleäre Vorläuferzellen und andere Knochen-abbauende Zellen ausüben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Als Bisphosphonat hat die Clodronsäure eine hohe Affinität zum Hydroxyapatit des Knochens.

Die gute Verträglichkeit und die im Hinblick auf die pharmakologische Wirk­dosis relativ geringe Toxizität der Clodronsäure bei parenteraler Applika­tion wird sowohl im Akutversuch wie auch in der subchronischen Toxizitäts­prüfung bestätigt. Bei i.v. Applikation über eine Dauer von 6 Wochen liegen die Dosen von 30 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag beim Hund und 50 mg/kg KG/Tag bei der Ratte noch im Verträglichkeitsbereich.

Die Clodronsäure zeigt sich sowohl bei einmaliger oraler Gabe sowie bei täg­licher oraler Applikation über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten relativ wenig toxisch: Bei der Ratte liegt die Dosis von 200 mg/kg KG/Tag in der chro­nischen Toxizitätsprüfung an der Verträglichkeitsgrenze. Beim Hund liegen 40 mg/kg KG bei täglicher chronischer Gabe im Verträglichkeitsbereich.

Bei täglicher oraler Applikation von 500 mg/kg KG über 6 Wochen traten bei Rat­ten Zeichen einer Nieren­insuffizienz mit deutlichem Harnstoff-Stickstoff­-Anstieg sowie eine beginnende Leberparenchymreaktion mit Anstieg der GOT, GPT und AP auf. In den toxikologischen Untersuchungen wurden keine signi­fikanten hämatologischen Veränderungen festgestellt.

Clodronsäure wurde ausreichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die durchgeführten Tests ergaben keine relevanten Hinweise auf mutagene Wir­kun­gen.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Clodronsäure hat in einer Studie mit oraler Gabe bei der Ratte keine terato­genen Wirkungen gezeigt. Ossifikationsverzögerungen des Skeletts traten ab der niedrigsten geprüften Dosis von 200 mg/kg KG/Tag auf. Intrauterine Wachs­tumsretardierungen wurden ab 600 mg/kg KG/Tag, embryoletale Effekte bei 1000 mg/kg KG/Tag be­obachtet.

Embryotoxizitätsuntersuchungen an einer zweiten Tierspezies sowie eine Fer­tilitätsprüfung und eine Peri-Postnatalstudie wurden nicht durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Es ist nicht bekannt, ob Clodronsäure in die Muttermilch übergeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Croscarmellose-Natrium, Povidon 40 000, mikrokristalline Cellulose, Glycerol(mono,tri)docosanoat, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Macrogol 4 000, Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blister

Packungen mit 10 (N1), 30 (N2), 60 (N2) und 120 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderenAnforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg


Telefon 0821/74 88 10

Telefax 0821/74 88 14 20

e-Mail info@betapharm.de


Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 0800/74 88 100

Telefax 0800/74 88 120

8. Zulassungsnummer

47284.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

11. Januar 2002

10. Stand der Information

Dezember 2008

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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