Fachinformation

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Clomipramin Sandoz 10 mg überzogene Tabletten Clomipramin Sandoz 25 mg überzogene Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Clomipramin Sandoz 10 mg überzogene Tabletten

Eine überzogene Tablette enthält 10 mg Clomipraminhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:    32 mg Lactose/überzogene Tablette

28 mg Sucrose/überzogene Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Clomipramin Sandoz 25 mg überzogene Tabletten

Eine überzogene Tablette enthält 25 mg Clomipraminhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:    14 mg Lactose/überzogene Tablette

17 mg Sucrose/überzogene Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Überzogene Tablette

Clomipramin Sandoz 10 mg überzogene Tabletten Hellgelbe, dreieckige, bikonvexe, überzogene Tablette

Clomipramin Sandoz 25 mg überzogene Tabletten Hellgelbe, runde, bikonvexe, überzogene Tablette

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Episoden einer Major Depression

Behandlung von Symptomen einer Zwangsstörung bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen über 5 Jahren.

Panikanfälle mit oder ohne Agoraphobie bei Erwachsenen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Art der Anwendung

Clomipramin Sandoz kann zu oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden. Die Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.

Dosierung

Vor dem Einleiten einer Behandlung mit Clomipramin ist eine eventuell bestehende Hypokaliämie zu behandeln, bei Hochrisikopatienten wird die Durchführung eines EKG empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Wamhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die Dosierung ist im Einzelfall an den Zustand des Patienten anzupassen. Ziel ist das Erreichen einer optimalen Wirksamkeit bei möglichst niedriger Dosierung und vorsichtiger Dosissteigerung. Spricht der Patient an, sollte zur Verhinderung eines Rezidivs die Erhaltungstherapie mit der optimalen Dosierung fortgeführt werden. Bei Patienten mit wiederkehrender Depression in der

Anamnese ist die Erhaltungstherapie von längerer Dauer. Die Dauer der Erhaltungstherapie und die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sind regelmäßig zu überprüfen.

Als Vorsichtsmaßnahme gegen eine mögliche QTc-Verlängerung und gegen serotonerge Toxizität wird die Einhaltung der empfohlenen Clomipramin-Dosierungen empfohlen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, oder anderen serotonergen Wirkstoffen muss jede Dosiserhöhung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4. „Besondere Wamhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Ein plötzliches Absetzen der Clomipramin-Therapie ist wegen möglicher Entzugserscheinungen zu vermeiden. Daher ist die Dosierung nach regelmäßiger Langzeitgabe schrittweise herabzusetzen und der Patient beim Absetzen der Clomipramin-Therapie sorgfältig zu überwachen.

Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen, besonders bei Vorhandensein von melancholischen Merkmalen

Die Behandlung wird mit 50 mg bis 75 mg täglich begonnen (eine 25 mg Tablette zwei- bis dreimal täglich). Anschließend wird die tägliche Dosierung während der ersten Behandlungswoche schrittweise auf 100 mg bis 150 mg erhöht (zwei- bis dreimal täglich zwei 25 mg Tabletten). In schweren Fällen kann diese Dosierung bis zu einer Tageshöchstdosis von 250 mg, verteilt auf 2 bis 3 Gaben erhöht werden. Bei Gabe einer ausreichenden Dosis (normalerweise 50 mg bis 100 mg in Form von ein- bis zweimal täglich zwei 25 mg Tabletten) wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen ein Ansprechen erreicht.

Wird kein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann die Dosierung bis zur Maximaldosis erhöht werden. Spricht der Patient innerhalb weiterer 2 bis 4 Wochen nicht an, ist eine Weiterbehandlung nicht sinnvoll.

Nach Erreichen eines adäquaten Ansprechens ist die Dosis über mindestens 4 Wochen aufrechtzuhalten. Anschließend kann die Dosis schrittweise reduziert werden, beispielsweise um die Hälfte, außer es treten erneut Symptome auf.

Die Behandlung ist vorzugsweise solange fortzuführen, bis der Patient 4 bis 6 Monate lang vollständig symptomfrei ist. Anschließend ist die Behandlung langsam auszuschleichen und zu beenden.

Clomipramin darf in dieser Indikation nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Panikanfälle mit oder ohne Agoraphobie bei Erwachsenen

Die Anfangsdosierung beträgt 25 mg und ist innerhalb von 1 bis 2 Wochen auf 75 mg bis 100 mg zu erhöhen. Die Symptome können sich während der ersten zwei Behandlungswochen verschlechtern. In diesen Fällen kann die Dosierung auf 10 mg reduziert und anschließend schrittweise erhöht werden. Die Erhaltungsdosis ist individuell verschieden und liegt zwischen 25 mg und 200 mg pro Tag. Es wird empfohlen, die Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht abzubrechen und das Medikament anschließend auszuschleichen und zu beenden.

Falls bei diesem Krankheitsbild zunächst eine Benzodiazepin-Therapie aufgenommen wurde, sollte diese schrittweise reduziert und die Clomipraminhydrochlorid-Dosierung im Gegenzug schrittweise erhöht werden, bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird.

Clomipramin darf in dieser Indikation nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Behandlung von Symptomen einer Zwangsstörung bei Erwachsenen Die Behandlung wird mit 50 mg bis 75 mg täglich begonnen (eine 25 mg Tablette zwei- bis dreimal täglich). Anschließend wird die tägliche Dosierung während der ersten Behandlungswoche schrittweise auf 100 mg bis 150 mg erhöht (zwei- bis dreimal täglich zwei 25 mg Tabletten). In schweren Fällen kann diese Dosierung bis zu einer Tageshöchstdosis von 250 mg, verteilt auf 2 bis 3 Gaben erhöht werden. Bei Gabe einer ausreichenden Dosierung (normalerweise 50 mg bis 100 mg bei ein- bis zweimal täglich zwei 25 mg Tabletten) wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen ein Ansprechen erreicht.

Wird kein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann die Dosierung bis zur Maximaldosis erhöht werden. Spricht der Patient innerhalb weiterer 2 bis 4 Wochen nicht an, ist eine Weiterbehandlung nicht sinnvoll.

Nach Erreichen eines adäquaten Ansprechens ist die Dosis über mindestens 4 Wochen aufrechtzuhalten. Anschließend kann die Dosis schrittweise reduziert werden, beispielsweise um die Hälfte, außer es treten erneut Symptome auf.

Die Behandlung ist vorzugsweise solange fortzuführen, bis der Patient 4 bis 6 Monate lang vollständig symptomfrei ist. Anschließend ist die Behandlung langsam auszuschleichen und zu beenden.

Clomipramin kann in dieser Indikation bei Kindern und Jugendlichen über 5 Jahren angewendet werden (siehe „Spezielle Patientengruppen“ in Abschnitt 4.2).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren im Vergleich zu Patienten mittlerer Altersgruppen im Allgemeinen empfindlicher auf anticholinerge, neurologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Wirkungen von Clomipramin (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2). Clomipramin ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden und bei der Dosiserhöhung ist Vorsicht angebracht. Die Behandlung ist mit 10 mg (eine 10 mg Filmtablette) pro Tag zu beginnen. Die Dosierung schrittweise bis zur optimalen Höhe von 30 mg bis 50 mg (dreimal täglich eine 10 mg Filmtablette bis zweimal täglich eine 25 mg Filmtablette) pro Tag erhöhen. Dies sollte nach etwa 10 Tagen erreicht sein.

Kinder und Jugendliche über 5 Jahren

Clomipramin sollte nur bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 5 Jahren zur Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt werden (siehe „Dosierung“ im Abschnitt 4.2). Jugendliche sprechen im Allgemeinen stärker auf Clomipramin an als Patienten mittlerer Altersgruppen. Clomipramin ist bei Kindern und Jugendlichen (über 5 Jahren) mit Vorsicht anzuwenden und bei der Dosiserhöhung ist Vorsicht angebracht.

Behandlung von Symptomen einer Zwangsstörung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 5 Jahren

Behandlungsbeginn mit 10 mg pro Tag. Während der folgenden 10 Tage Erhöhung der täglichen Dosis:

-    5-7 Jahre: bis zu 20 mg (zweimal täglich eine 10 mg Tablette)

-    8-14 Jahre: 20 mg bis 50 mg (zweimal täglich eine 10 mg Tablette oder zweimal täglich eine 25 mg Tablette)

-    Über 14 Jahren: 50 mg (zweimal täglich eine 25 mg Tablette) oder mehr.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Clomipramin bei Kindern, die jünger als 5 Jahre alt sind, vor.

Episoden einer Major Depression, insbesondere in Anwesenheit von melancholischen Merkmalen und Panikanfälle mit oder ohne Agoraphobie

Die Behandlung mit Clomipramin in diesen Indikationen wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe „Dosierung“ in Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Clomipramin ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Clomipramin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder Kreuzallergie gegenüber trizyklischen Antidepressiva der Dibenzazepin-Gruppe.

Myokardinfarkt

Clomipramin darf nicht gemeinsam mit MAO-Hemmern oder weniger als 14 Tage vor oder nach einer MAO-Hemmer-Therapie angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Auch die gleichzeitige Anwendung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers wie Moclobemid ist kontraindiziert.

Angeborenes langes QT-Syndrom

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Clomipramin sollte nicht zur Behandlung einer Depression bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Studien zur Depression in dieser Altersgruppe haben für die Wirkstoffklasse der trizyklischen Antidepressiva keine günstigen Wirkungen gezeigt. Untersuchungen mit anderen Antidepressiva haben ein mit diesen Substanzen einhergehendes Risiko für suizidale Verhaltensweisen, Selbstverstümmelung und Feindseligkeit ergeben. Dieses Risiko kann auch bei Clomipramin nicht ausgeschlossen werden. Ferner geht Clomipramin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen einher. Außerdem fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit von Clomipramin bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung (siehe auch 4.8 „Unerwünschte Nebenwirkungen“ und 4.9 „Überdosierung“).

Suizid/suizidale Gedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Clomipramin Sandoz verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Bei Patienten, die eine klinische Verschlechterung, Suizidalität oder andere psychiatrische Symptome aufweisen, besonders bei starken, plötzlich auftretenden Veränderungen oder wenn sich die Symptome bisher bei den Patienten nicht gezeigt haben, sollte eine Änderung der therapeutischen Dosierung einschließlich eines möglichen Absetzens der Medikation erwogen werden (siehe auch „Absetzen der Behandlung“ in Abschnitt 4.4).

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorischeUnruhe:

Die Anwendung von Antidepressiva wurde mit der Entwicklung von Akathisie, charakterisiert durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Ruhelosigkeit und Bewegungsdrang, oft in Verbindung mit der Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen, assoziiert. Dies tritt am häufigsten innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Bei Clomipramin-Rezepten sollte stets die geringste Tabletten- oder Kapselmenge, die für ein gutes Patientenmanagement erforderlich ist, verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.

Andere psychiatrische Wirkungen

Bei vielen Patienten mit Panikstörungen kommt es zu Beginn einer Therapie mit Clomipramin (Abschnitt 4.2) zu verstärkten Angstgefühlen. Dieser paradoxe initiale Anstieg der Angstgefühle ist in den ersten Behandlungstagen besonders deutlich und bildet sich üblicherweise innerhalb der ersten zwei Wochen zurück.

Werden Antidepressiva an Patienten mit Schizophrenie oder anderen psychotischen Störungen verabreicht, ist die Möglichkeit einer Verstärkung der psychotischen Symptome in Erwägung zu ziehen.

Die Aktivierung einer Psychose ist gelegentlich bei Patienten mit Schizophrenie beobachtet worden, die mit trizyklischen Antidepressiva therapiert wurden. Paranoide Vorstellungen können sich verstärken.

Während einer depressiven Phase wurden bei Patienten mit zyklischen affektiven Störungen, die mit einem trizyklischen Antidepressivum behandelt wurden, auch hypomanische oder manische Episoden dokumentiert.

In solchen Fällen können eine Reduzierung der Clomipramin-Dosis oder ein Absetzen der Verabreichung sowie die Verabreichung eines antipsychotischen Mittels erforderlich sein. Ist eine solche Episode abgeklungen, kann eine niedrig dosierte Therapie mit Clomipramin - falls erforderlich - wieder aufgenommen werden.

Bei entsprechend prädisponierten Patienten können trizyklische Antidepressiva vor allem nachts pharmakogene (deliröse) Psychosen auslösen. Diese bilden sich innerhalb weniger Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels zurück.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Clomipramin sollte Patienten, die an Herz-/Kreislaufstörungen leiden, insbesondere solchen mit einer kardiovaskulären Insuffizienz, Reizleitungsstörungen (z. B. AV-Block, Grad I bis III) oder Herzrhythmusstörungen, mit besonderer Vorsicht verabreicht werden. Bei diesen Patienten ist die Überwachung der Herzfunktion und des EKG indiziert.

Möglicherweise besteht das Risiko einer QTc-Verlängerung und von Torsades de pointes, insbesondere bei supratherapeutischen Dosen oder supratherapeutischen Plasmakonzentrationen von Clomipramin, wie es im Fall einer gemeinsamen Verabreichung mit selektiven SerotoninWiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin und noradrenergen Wiederaufnahmehemmern (SNaRIs) der Fall ist. Daher sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die zu einer Akkumulation von Clomipramin führen könnte, vermieden werden. Ebenso sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln vermieden werden, die das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Hypokaliämie ist nachweislich ein Risikofaktor für eine QTc-Verlängerung und für Torsades de pointes. Daher sollte eine Hypokaliämie vor Beginn der Behandlung mit Clomipramin behandelt werden (siehe die Abschnitte 4.2 und 4.5).

Vor Beginn der Behandlung mit Clomipramin sollte der Blutdruck überprüft werden, da es bei Patienten mit posturaler Hypotonie oder einem labilen Kreislauf zu einem Blutdruckabfall kommen kann.

Serotoninsyndrom

Aufgrund des Risikos einer serotonergen Toxizität ist es ratsam, die empfohlenen Dosen einzuhalten. Ein Serotoninsyndrom, mit Symptomen wie Hyperpyrexie, Myoklonus, Agitiertheit, Krämpfen, Delirium und Koma, kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotonergen Begleitmedikationen, wie SSRIs, SNaRIs, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium, verabreicht wird (siehe die Abschnitte 4.2 und 4.5). Vor und nach einer Behandlung mit Fluoxetin wird eine Auswaschphase von zwei bis drei Wochen empfohlen.

Konvulsionen

Es ist bekannt, dass trizyklische Antidepressiva die Krampfschwelle herabsetzen. Daher sollte Clomipramin bei Patienten mit Epilepsie bzw. bei Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren, wie Hirnschädigung unterschiedlicher Genese, gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika, Alkoholentzug oder Absetzen von Arzneimitteln mit antikonvulsiver Wirkung (z. B. Benzodiazepin) mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden. Krampfanfälle scheinen dosisabhängig aufzutreten. Daher sollte die empfohlene Gesamttagesdosis von Clomipraminhydrochlorid nicht überschritten werden.

Wie bei den entsprechenden trizyklischen Antidepressiva sollte Clomipramin bei Elektrokrampftherapie nur unter strenger Aufsicht verabreicht werden.

Anticholinerge Wirkungen

Aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften sollte Clomipramin bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden:

-    Miktionsstörunen (z. B. in Verbindung mit Prostatahypertrophie)

-    Hyperthyreose Bei Patienten mit Hyperthyreose oder bei Patienten, die gleichzeitig Schilddrüsen

Präparate erhalten, ist eine allgemeine Zunahme der kardialen Nebenwirkungen zu erwarten.

-    Erhöhter intraokularer Druck, akutes Engwinkelglaukom

-    Kontaktlinsen Verminderte Tränenproduktion und verstärkte Schleimsekretion aufgrund der

anticholinergen Effekte trizyklischer Antidepressiva können bei Kontaktlinsenträgern zur Schädigung des Hornhautepithels führen.

Spezielle Patientengruppen

Bei der Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung oder Tumoren des Nebennierenmarks (z. B. Phäochromozytom, Neuroblastom) ist äußerste Vorsicht geboten, da sie bei diesen Patienten schwere hypertensive Krisen hervorrufen können.

Bei Patienten mit Leber- und Nierenerkrankung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberenzymspiegel und der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation geboten. Eine Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva kann speziell bei älteren oder bettlägerigen Patienten einen paralytischen Ileus verursachen.

Bei älteren Patienten können trizyklische Antidepressiva vor allem nachts pharmakogene (deliröse) Psychosen auslösen. Diese bilden sich innerhalb weniger Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels zurück.

Bei älteren Patienten ist die Überwachung der Herzfunktion und des EKG indiziert.

Bei der Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva wurde vermehrt Zahnkaries beschrieben. Daher werden bei Langzeitbehandlungen regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen.

Kinder und Jugendliche über 5 Jahren

Langzeitdaten zur Sicherheit von Clomipramin bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung fehlen.

Blutbild der Leukozyten

Auch wenn nur in Einzelfällen Veränderungen der Leukozytenzahlen während einer Therapie mit Clomipramin gemeldet wurden, sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert und der Patient speziell während der ersten Behandlungsmonate und bei Langzeittherapie auf Symptome wie Fieber und Halsschmerzen untersucht werden.

Anästhesie

Vor einer Allgemein- oder Lokalanästhesie ist dem Anästhesisten mitzuteilen, dass der Patient Clomipramin eingenommen hat (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen der Behandlung

Ein abruptes Absetzen sollte aufgrund möglicher Nebenwirkungen vermieden werden. Wenn der Beschluss gefasst wurde, die Behandlung abzusetzen, sollte die Medikation so schnell, wie dies durchführbar ist, eingeschränkt werden. Es muss jedoch bedacht werden, dass ein abruptes Absetzen bestimmte Symptome nach sich ziehen kann (eine Beschreibung der Risiken beim Absetzen von Clomipramin finden Sie in Abschnitt 4.8 „Unerwünschte Wirkungen“).

Laktose und Sukrose

Clomipramin Sandoz enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen erblichen Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht erhalten.

Clomipramin Sandoz enthalten Sukrose. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Sukrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Medikament nicht erhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die in einer Gegenanzeige resultieren

MAO-Hemmer

Die Behandlung mit Clomipramin sollte frühestens 2 Wochen nach Absetzen eines MAOHemmers aufgenommen werden (ansonsten besteht die Gefahr schwerwiegender Reaktionen wie hypertensive Krise, Hyperpyrexie und Symptomen, die einem Serotoninsyndrom entsprechen, z. B. Myoklonus, Erregung, Krämpfe, Delirium und Koma). MAO-Hemmer, die in vivo auch wirksame CYP2D6-Hemmer sind, wie beispielsweise Moclobemid, sind für die gleichzeitige Verabreichung mit Clomipramin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer nach vorheriger Therapie mit Clomipramin angewendet wird. In beiden Fällen soll eine Behandlung mit Clomipramin bzw. dem MAO-Hemmer mit niedriger Anfangsdosierung begonnen, schrittweise gesteigert und auf ihre Auswirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Es gibt Gründe zur Annahme, dass Clomipramin bereits 24 Stunden nach einem reversiblen, selektiven MAO-A-Hemmer wie Moclobemid angewendet werden kann, die zweiwöchige Auswaschphase muss jedoch beachtet werden, wenn ein selektiver MAO-A-Hemmer nach einer Clomipramin-Therapie eingesetzt werden soll.

Wechselwirkungen, die in einer Empfehlung resultieren, auf eine gleichzeitige Verabreichung zu verzichten

Antiarrhythmika, ß-Blocker und Kalziumantagonisten

Antiarrhythmika (wie Chinidin und Propafenon) sind wirksame CYP2D6-Hemmer und sollten nicht zusammen mit trizyklischen Antidepressiva verwendet werden.

Eine Kombinationsbehandlung mit Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid, Procainamid) und Klasse III (Amiodaron, Sotalol), ß-Rezeptor-blockierenden Sympatholytika oder Kalziumantagonisten (Kalziumkanalblocker, insbesondere Verapamil) sollte aufgrund einer verstärkenden Wirkung auf die AV-Überleitungszeit und einer negativ inotropen Wirkung mit Vorsicht erfolgen. Antiarrhythmika der Klasse IA und III können verlängernd auf die QT-Zeit wirken (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika

Diuretika können zu Hypokaliämie führen, die wiederum das Risiko einer QTc-Verlängerung und von Torsades de pointes erhöht. Vor einer Verabreichung von Clomipramin sollte eine Hypokaliämie daher behandelt werden (siehe die Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

SSRIs sind CYP2D6-Hemmer, wie beispielsweise Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin, sowie Hemmer von anderen Enzymen, einschließlich CYP1A2 und CYP2C19 (z. B. Fluvoxamin), und können die Plasmakonzentrationen von Clomipramin ebenfalls erhöhen und zu den entsprechenden Nebenwirkungen führen. Steady-State-Serumspiegel von Clomipramin stiegen bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvoxamin ca. um das ~4-fache an (A-Desmethylclomipramin sank um das ~2-fache). Darüber hinaus kann eine gleichzeitige Medikation mit SSRIs zu additiven Wirkungen auf das serotonerge System führen (siehe serotonerge Wirkstoffe). Siehe Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Serotonerge Wirkstoffe

Ein Serotoninsyndrom kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotonergen Medikationen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin und noradrenergen Wiederaufnahmehemmern (SNaRIs), trizyklischen Antidepressiva oder Lithium, verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Vor und nach einer Behandlung mit Fluoxetin wird eine Auswaschphase von zwei bis drei Wochen empfohlen.

Thyromimetika

Die Verabreichung von Antidepressiva in Kombination mit Thyromimetika kann zu Anzeichen einer Hyperthyreose führen. Ebenso können Thyromimetika die antidepressive Wirkung verstärken.

Zu berücksichtigende Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die zu einer stärkeren Wirkung von Clomipramin führen

Eine gleichzeitige Verabreichung von CYP2D6-Inhibitoren kann zu einer Erhöhung der

Konzentration beider Wirkstoffe führen, bei Patienten mit einem Debrisoquin/Spartein-extensiven

Metabolizer-Phänotyp bis zum ~3-fachen, wodurch sie zu einem schlechten Metabolizer-Phänotyp werden. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP1A2-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmern die Clomipramin-Konzentrationen erhöht und WDesmethylclomipramin senkt, somit also die Gesamtpharmakologie nicht unbedingt beeinflusst.

Tcrahinafin

Die gleichzeitige Verabreichung von Clomipramin mit oralem antifungalem Terbinafin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, kann zu einer vermehrten Exposition und Akkumulation von Clomipramin und seinem N-demethylierten Metabolit führen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Terbinafin kann diese Wechselwirkung über mehrere Wochen oder Monate anhalten.

Daher sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Terbinafin möglicherweise Anpassungen der Clomipramin-Dosis erforderlich.

Nach lokaler Anwendung von Terbinafin wurden keine Wechselwirkungsfälle berichtet.

Cimetidin

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit dem Histamin₂ (H₂)-Rezeptorantagonisten kann Cimetidin (ein Hemmer mehrerer P450-Enzyme, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4) die Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva erhöhen, deren Dosis folglich verringert werden sollte.

Orale Kontrazeptiva

Es ist keine Wechselwirkung zwischen chronischen oralen Kontrazeptiva (täglich 15 bzw. 30 Mikrogramm Ethinylestradiol) und Clomipramin (täglich 25 mg) dokumentiert. Östrogene sind keine bekannten Hemmer von CYP2D6, dem Hauptenzym bei der Freisetzung von Clomipramin, daher ist keine Wechselwirkung zu erwarten. Obgleich in einigen wenigen Fällen mit hochdosiertem Östrogen (täglich 50 Mikrogramm) und dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin vermehrte Nebenwirkungen und eine therapeutische Reaktion verzeichnet wurden, ist deren Bedeutung für Clomipramin und niedrigdosierterem Östrogen unklar. Die Überwachung der therapeutischen Reaktion von trizyklischen Antidepressiva bei hochdosiertem Östrogen (täglich 50 Mikrogramm) wird empfohlen und möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.

Antipsychotika

Eine gleichzeitige Anwendung von Antipsychotika (beispielsweise Phenothiazinen) kann zu erhöhten Plasmaspiegeln trizyklischer Antidepressiva, einer verringerten Krampfschwelle und zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen auslösen.

Methylphenidat

Methylphenidat kann ebenfalls die Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva erhöhen.

Dies geschieht durch die potenzielle Hemmung ihres Metabolismus, wodurch eine Dosisverringerung des trizyklischen Antidepressivums erforderlich werden kann.

Valproat

Eine gleichzeitige Verabreichung von Valproat mit Clomipramin kann zu einer Hemmung von CYP2C- und/oder UGT-Enzymen führen, was zu erhöhten Serumspiegeln von Clomipramin und Desmethylclomipramin führt.

Grapefruit und Grapefruit-Saft

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Clomipramin mit Grapefruit und Grapefruit-Saft können die Plasmakonzentrationen von Clomipramin erhöht werden.

Wechselwirkungen, die zu einer verminderten Wirkung von Clomipramin führen

Rifampicin

Rifampicin (CYP3A- und CYP2C-Induktor) kann Clomipramin-Konzentrationen bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Cytochrom-P450-Enzyme induzieren, insbesondere CYP3A4 und CYP2C19, den Metabolismus beschleunigen und die Wirksamkeit von Clomipramin verringern.

Antikonvulsiva

Antikonvulsiva (CYP3A- und CYP2C-Induktor), wie beispielsweise Barbiturate, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, können Clomipramin-Konzentrationen verringern, da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Cytochrom-P450-Enzyme induzieren, insbesondere CYP3A4 und CYP2C19, der Metabolismus beschleuniget und die Wirksamkeit von Clomipramin verringert werden kann.

Rauchen

Bekannte CYP1A2-Induktoren (z. B. Nikotin/Bestandteile im Zigarettenrauch), senken die Plasmakonzentrationen von trizyklischen Arzneimitteln. Bei Zigarettenrauchern sanken die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clomipramin um das 2-fache im Vergleich zu Nichtrauchern (keine Veränderung beim A-Desmethylclomipramin).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Eine gleichzeitige Verabreichung von Clomipramin mit Johanniskraut während der Behandlung kann die Plasmakonzentrationen von Clomipramin senken.

Wechselwirkungen, die sich auf andere Arzneimittel auswirken

Clomipramin ist zudem ein In-vitro- (K_i = 2,2 microM) und In-vivo-Hemmer der CYP2D6-Aktivität (Sparteinoxidation) und kann daher erhöhte Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen bewirken, die von CYP2D6 primär in extensiven Metabolizern freigesetzt werden.

Anticholinergika

Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung dieser Substanzen (wie Phenothiazin, Antiparkinson-Mittel, Antihistamine, Atropin, Biperiden) auf Auge, Zentralnervensystem, Darm und Blase verstärken.

Antiadrenergika

Clomipramin kann den blutdrucksenkenden Effekt von adrenergen Neuronenblockern, wie Guanethidin, Betanidin, Reserpin, Clonidin und Alpha-Methyldopa verringern oder aufheben. Patienten, die gleichzeitig wegen Hypertonie behandelt werden müssen, sollten daher ein Antihypertensivum eines anderen Typs erhalten (z. B. Vasodilatatoren oder Betablocker).

ZNS-Sedativa

Trizyklische Antidepressiva können die Wirkungen von Alkohol und anderen zentralen Sedativa (beispielsweise Barbituraten, Benzodiazepinen oder allgemeinen Anästhetika) verstärken.

Sympathomimetische Arzneimittel

Clomipramin kann die Wirkungen von Sympathomimetika, wie Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z. B. lokale Anästhetika) auf Herz-/Kreislauf verstärken.

Antikoagul anzi en

Einige trizyklische Antidepressiva können die antikoagulierende Wirkung von Cumarin-Derivaten, wie Warfarin, verstärken. Dies geschieht möglicherweise aufgrund der Metabolismus-Hemmung (CYP2C9). Die Fähigkeit von Clomipramin zur Hemmung des Metabolismus von Antikoagulanzien, wie Warfarin, ist nicht erwiesen, eine sorgfältige Überwachung des Plasmaprothrombins wurde jedoch für diese Arzneimittelklasse empfohlen.

Levodopa

Die Stoffwechselrate von Levodopa im Magendarm-Trakt ist erhöht, wahrscheinlich aufgrund von verringerter Peristaltik.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen mit der Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ergaben bis heute keinen Hinweis auf ein allgemein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen während der Entwicklung. Eine einzelne epidemiologische Studie zeigte, dass die Anwendung von Clomipramin während des ersten Schwangerschaftstrimesters mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen, hauptsächlich von relativ geringem Ausmaß (ventrikuläre oder Atrium-Septum-Defekte), assoziiert ist. Der Mechanismus ist unbekannt. Die Daten zeigen an, dass die Anzahl der Kinder mit kardiovaskulären Fehlbildungen infolge einer ClomipraminExposition der Mutter ungefähr 2/100 gegenüber einer erwarteten Inzidenz von 1/100 beträgt. Tierexperimentelle Studien ergaben bis heute keinen Nachweis für schädliche Einflüsse. Der verschreibende Arzt sollte bei schwangeren Frauen oder bei Frauen mit Kinderwunsch alternative Behandlungen erwägen. Clomipramin sollte während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikation angewendet werden. Ein plötzliches Absetzen der Behandlung während der Schwangerschaft ist zu vermeiden (siehe „Absetzen der Behandlung“ in Abschnitt 4.4).

Ist die Behandlung der Mutter eindeutig nötig, kann eine schrittweise Reduzierung und das letztendliche Absetzen der Therapie zum Wiederauftreten der Depression bei der Mutter führen, was schädliche Auswirkungen sowohl für die Mutter als auch für das Neugeborene zur Folge haben kann. Die Pharmakokinetik von Clomipramin ändert sich während der Schwangerschaft, besonders während des zweiten und dritten Trimesters. Um eine adäquate Therapie zu sicherzustellen, wird eine Überwachung der mütterlichen Serumspiegel empfohlen. Nach chronischer Anwendung und nach Verabreichung während der letzten Wochen können beim Neugeborenen Entzugserscheinungen auftreten (wie Atemstörungen, Lethargie, Koliken, Reizbarkeit, Hypotonus oder Hypertonus und Tremor/Spasmen/Krampfanfälle).

Stillzeit

Trizyklische Antidepressiva gehen in geringem Ausmaß in die Muttermilch über. Die relative Dosis für das Kind ist gering und die Serumkonzentrationen bei gestillten Kindern sind niedrig oder nicht nachweisbar. Obwohl über keine Nebenwirkungen bei gestillten Kindern berichtet wurde, wird empfohlen, nur zu stillen, wenn die zu erwartenden Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken für das Kind überwiegen.

Fertilität

Es wurden keine Nebenwirkungen bezüglich der Reproduktionsfähigkeit, einschließlich der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit, bei Ratten und oralen Dosen vom bis zu 5-fachen der humanen Maximaldosis beobachtet.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die Clomipramin erhalten, sollten gewarnt werden, dass es zu Verschwommensehen, Benommenheit und anderen das Nervensystem betreffenden und psychiatrischen Störungen kommen kann, so wurden beispielsweise Schlaflosigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Verwirrtheit, Desorientierung, verstärkte Depression, Delirium usw. (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet. Bei einem Auftreten solcher Wirkungen sollten die Patienten, keine Fahrzeuge führen, keine Maschinen bedienen und nichts tun, wozu ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erforderlich ist. Die Patienten sollten ferner gewarnt werden, dass der Konsum von Alkohol oder anderen Drogen diese Wirkungen verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

4.8    Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unerwünschte Wirkungen sind üblicherweise leicht und vorübergehend, sie verschwinden bei einer kontinuierlichen Behandlung oder bei einer Verringerung der Dosis. Sie korrelieren nicht notwendigerweise mit den jeweiligen Plasmaspiegeln bzw. der Dosierung. Es ist oft schwierig, bestimmte Nebenwirkungen von den Symptomen einer Depression wie Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, Erregtheit, Angstgefühlen, Obstipation und Mundtrockenheit zu unterscheiden.

Bei Auftreten schwerwiegender neurologischer oder psychiatrischer Reaktionen sollte Clomipraminhydrochlorid abgesetzt werden.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind unter Verwendung folgender Konventionen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen, aufgelistet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1,000 bis < 1/100); selten (> 1/10,000 bis < 1/1,000) sehr selten (< 1/10,000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die nachfolgend tabellarisch aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf klinischen Studienergebnissen sowie auf Berichten nach der Markteinführung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Hypotonie Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verstärkter Appetit, Gewichtszunahme

Häufig:    Verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Unruhe

Häufig:    Verwirrtheitszustand, Desorientierung, Halluzinationen (insbesondere bei älteren

Patienten und bei Patienten mit Parkinson-Krankheit), Angst, Agitiertheit, Schlafstörung, Manie, Hypomanie, Aggression, Depersonalisation, Verschlimmerung einer Depression, Schlaflosigkeit, Albträume, Delirium

Gelegentlich:    Aktivierung psychotischer Symptome

Nicht bekannt:    suizidale Gedanken und suizidales Verhalten¹

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonus, Somnolenz Häufig:    Sprachstörung, Parästhesien, Muskelhypertonus, Geschmacksstörung,

Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Aufmerksamkeitsstörungen Gelegentlich:    Konvulsionen, Ataxie

Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Elektroenzephalogramm anormal

Nicht bekannt:    Serotoninsyndrom², extrapyramidale Symptome (einschließlich Akathisie und

tardiver Dyskinesie).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Akkommodationsfehler, verschwommenes Sehen Häufig:    Mydriasis

Sehr selten: Glaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig:    Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig-.    Sinustachykardie, Palpitation, klinisch irrelevante EKG-Veränderungen beim

herzgesunden Patienten (z. B. ST- und T-Veränderungen)

Gelegentlich'.    Arrhythmien

Sehr selten: Reizleitungsstörungen (z. B. Erweiterung des QRS-Komplexes, verlängertes QT-Intervall, PQ-Veränderungen, Schenkelblock, Torsade de pointes, insbesondere bei Patienten mit Hypokaliämie), verringerte Kontraktilität

Gefäßerkrankungen

Häufig:    Orthostasesyndrom, Hitzewallung

Gelegentlich:    Blutdruck erhöht

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    Gähnen

Sehr selten: Allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit und ohne Eosinophilie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation

Häufig:    Erbrechen, Bauchbeschwerden, Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:    Transaminase erhöht

Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Hyperhidrosis

Häufig:    Dermatitis allergisch (Hautausschlag, Urtikaria), Lichtempfindlichkeitsreaktion,

Pruritus

Sehr selten: Purpura, Alopezie

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig:    Muskelschwäche

Nicht bekannt:    Rhabdomyolyse (als    Komplikation eines malignen neuroleptischen Syndroms)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Miktionsstörungen Sehr selten: Harnverhalt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig: Libidostörung, Erektionsstörung Häufig:    Galaktorrhö, Vergrößerung der Brustdrüsen

Nicht bekannt:    Prolaktin im Blut erhöht

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Ermüdung

Sehr selten: Ödeme (lokal oder generalisiert), Hyperpyrexie.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

¹Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Clomipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

²Ein Serotoninsyndrom, mit Symptomen wie Hyperpyrexie, Myoklonus, Agitiertheit, Krämpfen, Delirium und Koma, kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotonergen Medikationen, wie SSRIs, SNaRIs, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium, verabreicht wird (siehe die Abschnitte 4.4 und 4.5).

AbsetzerscheinungenFolgende Symptome treten häufig nach dem plötzlichen Absetzen oder einer plötzlichen Dosisreduktion auf: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität und Angst (siehe Abschnitt 4.4).

Knochenfrakturen

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren besonders empfindlich auf anticholinerge, neurologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Wirkungen. Ihre Fähigkeit, Arzneimittel zu metabolisieren und zu eliminieren, kann reduziert sein, was zu einem Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen bei therapeutischen Dosierungen führt (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung von Clomipraminhydrochlorid ähneln denen, die für andere trizyklische Antidepressiva beschrieben werden. Kardiale und neurologische Störungen sind die Hauptkomplikationen.

Bei Kindern sollte jede versehentliche Einnahme unabhängig von der Menge als schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich betrachtet werden.

Es ist sicherzustellen, dass Clomipraminhydrochlorid in allen Produktformen außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt wird.

Symptome

Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme auf und erreichen den maximalen Schweregrad nach 24 Stunden. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt), der langen Halbwertszeit und der enterohepatischen Rückresorption des Wirkstoffs kann eine Gefährdung des Patienten über einen Zeitraum von 4 bis 6 Tagen bestehen bleiben.

Folgende Symptome werden möglicherweise beobachtet:

Zentrales Nervensystem:

Erregtheit, Unruhe, Halluzinationen, Ataxie, Dysarthrie, tonisch-klonische Krämpfe (Konvulsionen) gefolgt von schnell einsetzendem Koma, Reflexminderung oder -steigerung,

Benommenheit, Stupor, Muskelstarre und choreoathetotische Bewegungen. Darüber hinaus werden möglicherweise Symptome im Einklang mit einem Serotoninsyndrom beobachtet (z. B. Hyperpyrexie, Myoklonus, Delirium und Koma).

Herz-Kreislauf-System:

Hypotonie, Tachykardie, Herzinsuffizienz; in sehr seltenen Fällen Herzstillstand. Schwere kardiale Symptome wie supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, QTc-Verlängerung, Arrhythmien, darunter Torsade de pointes, Reizleitungsstörungen und verringerte Kontraktilität, die zum kardiogenen Schock führen kann, können ebenso auftreten.

Anticholinerge Wirkungen (Mydriasis, trockene, warme Haut, trockene Schleimhäute, verminderte Magen-Darmperistaltik, Oligurie oder Anurie), Atemdepression, Hypoxie, Hypo- oder Hyperthermie, Erbrechen, Fieber und Schweißausbrüche können ebenfalls auftreten.

Die Symptome verschwinden im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden, können jedoch auch über 4 bis 6 Tage andauern, insbesondere bei verzögerter Resorption aufgrund von verminderter Magen-Darmperistaltik.

Behandlung

Es gibt kein spezielles Gegenmittel und die Behandlung ist im Wesentlichen symptomatisch und unterstützend. Jeder, von dem vermutet wird, er habe eine mittelstarke bis starke Überdosis Clomipramin eingenommen, insbesondere Kinder, sollte sofort in ein Krankenhaus gebracht werden und wenigstens 12 Stunden unter strengster Beobachtung des Herzrhythmus bleiben. Während dieses Zeitraums können plötzliche schwerwiegende kardiale Effekte auftreten. Wenn das EKG nach 12 Stunden stabil bleibt und keine weiteren Symptome aufgetreten sind, ist keine weitere Beobachtung mehr nötig.

Im Falle einer schweren Überdosis ist bei wachen Patienten eine Magenspülung innerhalb der ersten Stunde nach Vorstellung in Erwägung zu ziehen. Die schnelle Verabreichung von Aktivkohle ist angezeigt, wenn die Einnahme innerhalb von 1 Stunde nach der Vorstellung erfolgt ist. Aufgrund der anticholinergen Wirkung des Arzneimittels kann auch nach diesem Zeitraum Kohle verabreicht werden (einige Stunden lang), auch wenn die Wirksamkeit mit der Zeit stark nachlässt.

Die Verabreichung von NaHCO3 wirkt bei der Behandlung von kardialen Reizleitungsverzögerungen und Dysrhythmien.

Hämodialyse oder peritoneale Dialysen sind aufgrund der niedrigen Plasmakonzentrationen von Clomipramin unwirksam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer ATC-Code: N06AA04.

Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Clomipramin auf der Fähigkeit zur Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und der Serotonin (5-HT)-Freisetzung im synaptischen Spalt beruht. Dabei stellt die 5-HT-Wiederaufnahme den wichtigeren Teil dieser Wirkungen dar.

Darüber hinaus verfügt Clomipramin über ein breites pharmakologisches Wirkspektrum, das alphai-, adrenolytische, anticholinerge, antihistaminische und antiserotonerge (5-HT-Rezeptor-hemmende) Eigenschaften umfasst.

Pharmakodynamische Wirkungen

Clomipramin wirkt auf das depressive Syndrom als Ganzes, einschließlich auf bestimmte typische Merkmale wie psychomotorische Retardierung, gedrückte Stimmung und Angst. Das klinische Ansprechen beginnt normalerweise nach 2 bis 3 Behandlungswochen.

Clomipramin wirkt unabhängig von seiner antidepressiven Wirkung auch spezifisch auf Zwangsstörungen.

Bei chronischen Schmerzen mit oder ohne somatische Ursachen wirkt Clomipramin vornehmlich durch Erleichterung der Neurotransmission von Serotonin- und Noradrenalin.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clomipramin wird nach oraler Verabreichung vollständig im Magen-Darmtrakt resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit an unverändertem Clomipramin wird zu 50 % durch den hepatischen First-Pass-Metabolismus zu dem aktiven Metaboliten, N-Desmethylclomipramin reduziert.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis einer 25 mg Filmtablette und einer 75 mg Retardtablette betrugen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Clomipramin 63,37 ± 12,71 ng/ml (T_max 4,83 ± 0,39 Std.) bzw. 32,55 ± 8,10 (T_max 9,00 ± 1,81 Std.). Eine Dosis von 75 mg täglich, verabreicht als 25 mg Filmtabletten t.i.d. oder als 75 mg Retardtabletten einmal täglich führt zu Steady-State-Plasmakonzentrationen im Bereich von 20 bis 175 ng/ml.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin zeigen ein ähnliches Profil. Bei einer Dosierung von 75 mg Clomipramin pro Tag liegen die Spiegel des Metaboliten jedoch um 40-85 % höher als die von Clomipramin.

Verteilung

Clomipramin wird zu 97,6 % an Plasmaproteine gebunden. Clomipramin ist weitläufig im Körper verteilt und hat ein scheinbares Distributionsvolumen von etwa 12 bis 17 l/kg Körpergewicht. Die Liquorkonzentrationen erreichen ca. 2 % der Plasmakonzentration.

Clomipramin geht in ähnlichen Konzentrationen in die Muttermilch über wie in das Plasma und passiert die Plazenta.

Biotransformation

Demethylierung stellt den primären Weg der Biotransformation von Clomipramin dar und führt zur Bildung des aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin. N-Desmethylclomipramin kann durch verschiedene P450-Enzyme gebildet werden, vornehmlich CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Clomipramin und N-Desmethylclomipramin werden zu 8-Hydroxyclomipramin oder 8-Hydroxy-N-Desmethylclomipramin hydroxyliert. Clomipramin wird ebenso an der 2-Position hydroxyliert und N-Desmethylclomipramin kann weiter zu Desmethylclomipramin demethyliert werden. Die 2- und 8-Hydroxy-Metabolite werden primär als Glukuronide mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination der aktiven Bestandteile, Clomipramin und N-Desmethylclomipramin wird von CYP2D6 durch Bildung von 2- und 8-Hydroxyclomipramin katalysiert.

Elimination

Clomipramin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 21 Stunden eliminiert (Spanne: 12 bis 36 Stunden). Die durchschnittliche Halbwertszeit von Desmethylclomipramin beträgt 36 Stunden.

Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit dem Urin und ca. ein Drittel mit den Fäzes ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Clomipramin und Desmethylclomipramin, der im Urin ausgeschieden wird, beträgt ca. 2 % bzw.

0,5 % der gegebenen Dosis.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Nahrungsmittel haben keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Clomipramin. Bei der Verabreichung von Clomipramin mit Nahrungsmitteln kann eine leichte Verzögerung des Resorptionsbeginns beobachtet werden.

Dosisproportionalität

Das Arzneimittel verfügt im Bereich von 25 bis 150 mg über eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Einfluss des Alters

Bei älteren Patienten weist Clomipramin im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine verhältnismäßig geringe Clearance auf. Es wurde festgestellt, dass ein therapeutischer Steady-State bei niedrigeren Dosen erreicht wird, als dies für Patienten mittleren Alters berichtet wurde. Clomipramin ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es gibt keine spezifischen Berichte, in denen die Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beschrieben wird. Auch wenn das Arzneimittel als inaktiver Metabolit mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden wird, kann die Akkumulierung von inaktiven Metaboliten die Akkumulierung der ursprünglichen Substanz und seines aktiven Metaboliten zur Folge haben. Bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, den Patienten während der Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Clomipramin wird durch CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2 größtenteils in der Leber metabolisiert. Daher kann eine eingeschränkte Leberfunktion Auswirkungen auf die Pharmakokinetik haben. Clomipramin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Empfindlichkeit aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit

Die Auswirkung der Empfindlichkeit aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit und der Rasse auf die Pharmakokinetik von Clomipramin wurde zwar nicht weitergehend untersucht, der Metabolismus von Clomipramin und seines aktiven Metaboliten wird jedoch von genetischen Faktoren gesteuert, was zu einer geringeren bzw. stärkeren Metabolisierung des Arzneimittels und seines Metaboliten führen kann. Der Metabolismus von Clomipramin in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe kann nicht auf Asiaten, insbesondere nicht auf Japaner und Chinesen extrapoliert werden, da sich der Clomipramin-Metabolismus zwischen diesen zwei ethnischen Gruppen stark unterscheidet.

Retard-Formulierung

Durch die länger andauernde Freisetzung von Clomipramin verfügt die Clomipramin-Retard-Formulierung über ein sanfteres pharmakokinetisches Profil, da die therapeutischen Plasmakonzentrationen über 24 Stunden aufrechterhalten werden. Die maximalen durchschnittlichen Plasmakonzentrationen werden nach der Dosisgabe innerhalb von etwa 9 Stunden erreicht. Nach Gabe von 75 mg Clomipramin als Retard-Formulierung betrug die beobachtete Cmax die Hälfte der maximalen Konzentrationsspiegel, die nach der dreimal täglichen Gabe von 25 mg Tabletten erreicht wurden. Dennoch bleibt die Gesamtexposition unverändert. Nach multipler Gabe der Retard-Formulierung erreichten die Cmin und Cmax-Spiegel einen Steady-State innerhalb des therapeutischen Bereichs.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Lactose-Monohydrat (E 270)

Magnesiumstearat (E 572)

Maisstärke

Zusätzlich im Kern von Clomipramin Sandoz 10 mg: Hypromellose (E 464)

Zusätzlich im Kern von Clomipramin Sandoz 25 mg: Glycerol 85 % (E 422)

Stearinsäure Talkum (E 553b)

Überzug:

Hypromellose (E 464)

Copovidon Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Eisenoxidhydrat (E 172)

Macrogol 8000 Povidon K 30 (E 1201)

Sucrose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und erhältlich in Packungsgrößen mit 50 und 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise

7.    Inhaber der Zulassungen

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen

8.    Zulassungsnummern

Clomipramin Sandoz 10 mg:

51894.00.00

Clomipramin Sandoz 25 mg:

51894.01.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

25.06.2002/28.02.2007

10.    Stand der Information

August 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig