iMedikament.de

Clomipramin Sandoz 75 Mg Retardtabletten

Document: 14.06.2010   Fachinformation (deutsch) change


..Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Wirkstoff: Clomipraminhydrochlorid

Eine Retardtablette enthält 75 mg Clomipraminhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil: 0,24 mg Macrogolglycerolhydroxystearat/Retardtablette


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Retardtablette

Rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Retardtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und dem Aufdruck „GD“ auf einer Seite.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Episoden einer Major Depression

Zwangsstörungen

Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie


Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden.


Episoden einer Major Depression, Zwangsstörungen

Die Dosierung und die Art der Anwendung sollten individuell der Erkrankung des Patienten angepasst werden. Das Ziel ist, eine optimale Wirksamkeit bei niedrigstmöglicher Dosierung, die vorsichtig gesteigert werden kann, zu erreichen, vor allem bei älteren Patienten oder (vegetativ labilen, depressiven) Jugendlichen, die im Allgemeinen stärker auf Clomipramin ansprechen als Erwachsene der mittleren Altersgruppen.


Die Tabletten können an der Bruchkerbein zwei Hälften geteilt werden, dürfen aber an keiner anderen Stelle gebrochen werden. Die ganzen oder halben Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.


Die Behandlung wird mit 1 Retardtablette zu 75 mg täglich (bevorzugt am Abend) begonnen und die Dosierung daraufhin schrittweise während der ersten Woche auf täglich 2 Retardtabletten zu 75 mg gesteigert. In schweren Fällen kann die Dosierung auf bis zu maximal 250 mg täglich erhöht werden. Bei einer üblicherweise ausreichenden Dosis (1 Retardtablette zu 75 mg täglich) stellt sich eine therapeutische Verbesserung nach 2-4 Wochen ein. Bleibt eine solche Besserung aus, kann die Dosierung bis zur Höchstdosis gesteigert werden. Läßt sich dadurch noch keine Besserung erzielen, ist eine weitere Behandlung nicht sinnvoll.


Bei zufrieden stellender Besserung sollte die Behandlung mit der gleichen Dosierung für mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden. Danach kann die Dosierung im Allgemeinen schrittweise, z. B. durch Halbierung der Dosis, verringert werden, soweit es nicht zum Wiederauftreten der Symptome kommt.


Die Therapie sollte möglichst so lange weitergeführt werden, bis der Patient 4-6 Monate völlig symptomfrei ist. Danach soll die Behandlung bei ausschleichender Dosierung beendet werden.


Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie

Zu Behandlungsbeginn ist die tägliche Dosis 10-25 mg, die innerhalb von ein oder zwei Wochen auf 75-100 mg pro Tag erhöht werden kann.


In einigen Fällen kann es während der ersten beiden Behandlungswochen zu einer Verschlechterung der Symptome kommen. In diesem Fall kann eine Dosisreduktion auf 10 mg erwogen werden, anschließend wird die Dosis wieder langsam gesteigert. Die erforderliche Erhaltungsdosis ist individuell verschieden und liegt zwischen 25 und 200 mg täglich.


Nicht alle der oben genannten Dosierungen lassen sich mit den Tabletten zu 75 mg realisieren. Die bei dieser Darreichungsform geringste mögliche Dosis beträgt 37,5 mg (eine halbe Tablette). Für niedrigere Dosierungen ist auf überzogene Tabletten mit 10 bzw. 25 mg Clomipraminhydrochlorid zurückzugreifen.


Es empfiehlt sich, die Behandlung nicht vor Ablauf von 6 Monaten abzubrechen und die Therapie nach dieser Zeit ausschleichend zu beenden.


Falls bei diesem Krankheitsbild zunächst eine Benzodiazepin-Therapie aufgenommen wurde, sollte diese schrittweise reduziert und die Clomipraminhydrochlorid-Dosierung im Gegenzug schrittweise erhöht werden, bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird.


Ältere Patienten

Die generell bei älteren Patienten zur Anwendung kommenden niedrigen Dosierungen lassen sich mit Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten nicht realisieren. Hierfür stehen überzogene Tabletten mit 10 bzw. 25 mg Clomipraminhydrochlorid zur Verfügung.

Kinder
Die generell bei Kindern zur Anwendung kommenden niedrigen Dosierungen lassen sich mit Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten nicht realisieren. Hierfür stehen überzogene Tabletten mit 10 bzw. 25 mg Clomipraminhydrochlorid zur Verfügung.

Leber- und Nierenfunktionseinschränkung
Hier sind niedrigere Dosierungen erforderlich(siehe 5.2)

Art der Anwendung
Entsprechend dem pharmakokinetischen Profil kann dieses Präparat einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.


Vor dem Beginn einer Behandlung mit Clomipramin ist eine eventuell bestehende Hypokaliämie zu behandeln, und bei Risikopatientenwird ein EKG empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).



4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe oder Kreuzallergie gegenüber trizyklischen Antidepressiva der Dibenzoazepin-Gruppe.


Frischer Myokardinfarkt


Clomipraminhydrochlorid darf nicht gemeinsam mit MAO-Hemmern oder weniger als 14 Tage nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie angewendet werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Auch die gleichzeitige Anwendung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers wie Moclobemid ist kontraindiziert (siehe 4.4 „ Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


In folgenden Fällen ist Vorsicht bei der Dosierung und regelmäßige, gründliche Überwachung geboten:


Herabgesetzte Krampfschwelle
Es ist bekannt, dass trizyklische Antidepressiva die Krampfschwelle herabsetzen. Daher sollte Clomipraminhydrochlorid bei Patienten mit Epilepsie bzw. bei Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren, wie Hirnschädigung unterschiedlicher Genese, gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika, Alkoholentzug oder Absetzen eines Arzneimittels mit antikonvulsiver Wirkung (z. B. Benzodiazepin) mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden. Krampfanfälle scheinen dosisabhängig aufzutreten. Daher sollte die empfohlene Gesamttagesdosis von Clomipraminhydrochlorid nicht überschritten werden.


Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Lebererkrankung empfiehlt sich die regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme.


Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie)

Harnverhaltung infolge der anticholinergen Eigenschaften von Clomipramin.


Herz-Kreislauferkrankungen wie Herzinsuffizienz, AV-Block (Grad I bis III) oder Arrhythmien, Überleitungsstörungen, verlängerte Reizleitungszeit usw. Vorsicht ist besonders bei älteren Patienten geboten.

Kontrollen der kardiovaskulären Funktionen und des EKGs sind angezeigt bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls besteht, wie z.B. bei:


Niedriger Blutdruck
Vor Beginn der Therapie mit Clomipraminhydrochlorid sollte der Blutdruck überprüft werden, da es bei Patienten mit orthostatischer Dysregulation oder labilem Kreislauf zu einem Blutdruckabfall kommen kann.


Schilddrüsenüberfunktion
Im Allgemeinen kann die Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion oder gleichzeitiger Medikation mit Schilddrüsenpräparaten aufgrund der anticholinergen Wirkung zu einer Verstärkung kardiovaskulärer Nebenwirkungen führen.


Akutes Engwinkelglaukom, erhöhter intraokularer Druck

Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten.


Kontaktlinsen
Verminderte Tränenproduktion und verstärkte Schleimsekretion aufgrund der anticholinergen Effekte trizyklischer Antidepressiva können bei Kontaktlinsenträgern zur Schädigung des Hornhautepithels führen.


Tumoren des Nebennierenmarks (z. B. Phäochromozytom, Neuroblastom)
In diesen Fällen kann Clomipraminhydrochlorid eine hypertensive Krise auslösen.


Elektrokrampftherapie
Die gleichzeitige Anwendung trizyklischer Antidepressiva bei Elektrokrampftherapie sollte nur unter strenger Überwachung durchgeführt werden.


Panikstörungen
Bei vielen Patienten mit Panikstörungen kommt es zu Beginn einer Therapie mit Clomipraminhydrochlorid zu verstärkten Angstgefühlen. Dieser paradoxe initiale Anstieg der Angstgefühle ist in den ersten Behandlungstagen besonders deutlich und bildet sich üblicherweise innerhalb der ersten zwei Wochen zurück.


Karies
Unter Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva wurde vermehrt Zahnkaries beschrieben. Deshalb sollten regelmäßige Kontrollen durchgeführt werden.


Psychosen
Werden Antidepressiva an Patienten mit Schizophrenie oder anderen Zeichen einer Psychose gegeben, muss mit einer Verstärkung der psychotischen Symptome gerechnet werden. Die Aktivierung einer Psychose ist gelegentlich bei schizophrenen Patienten beobachtet worden, die mit trizyklischen Antidepressiva therapiert wurden. Paranoide Vorstellungen können sich verstärken. Bei entsprechend prädisponierten oder älteren Patienten können trizyklische Antidepressiva vor allem nachts pharmakogene (deliröse) Psychosen auslösen, die sich innerhalb weniger Tage nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.


Werden depressive Phasen bei Patienten mit bipolaren Affektstörungen behandelt, können diese in eine manische Phase umschlagen. Es kann dann nötig werden, die Behandlung abzubrechen und ein Präparat zur Behandlung der Manie zu geben. Ist eine solche Episode abgeklungen, kann die Therapie mit Clomipraminhydrochlorid falls erforderlich wieder aufgenommen werden.


Kinder und Jugendliche

Clomipramin sollte nicht zur Behandlung der Depression bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Studien zur Depression in dieser Altersgruppe haben für die Wirkstoffklasse der trizyklischen Antidepressiva keine günstigen Wirkungen gezeigt. Untersuchungen mit anderen Antidepressiva haben ein mit diesen Substanzen einhergehendes Risiko für suizidale Verhaltensweisen, Selbstverstümmelung und Feindseligkeit ergeben. Dieses Risiko kann auch bei Clomipramin nicht ausgeschlossen werden. Ferner geht Clomipramin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen einher. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung (siehe auch 4.8 „Nebenwirkungen“ und 4.9 „Überdosierung“).



Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.



Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Clomipramin Sandoz verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.



Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.



Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Aufgrund der Suizidgefahr, vor allem zu Beginn der Behandlung, sollte das Antidepressivum lediglich in begrenzter Menge an Patienten abgegeben werden. Die Suizidgefährdung gehört zum Krankheitsbild der schweren Depression. Eine Behandlung in einer psychiatrischen Einrichtung sollte gründlich erwogen werden. Zu Beginn der Behandlung kann eine gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen oder Neuroleptika erforderlich sein.


Chirurgische Eingriffe
Vor einer Narkose oder Lokalanästhesie sollte der Anästhesist über die Therapie mit Clomipraminhydrochlorid informiert werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Blutbild
Auch wenn nur in Einzelfällen Veränderungen der Leukozytenzahlen während einer Therapie mit Clomipraminhydrochlorid gemeldet wurden, sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert und der Patient speziell während der ersten Behandlungsmonate und bei Langzeittherapie auf Symptome wie Fieber und Halsschmerzen untersucht werden.


Beenden der Therapie
Obwohl Antidepressiva keine Abhängigkeit erzeugen, kann ein abruptes Absetzen der Behandlung nach Langzeitgabe Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen und Unwohlsein auslösen (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“). Daher sollte ein abruptes Absetzen vermieden werden.


Ältere Patienten
Ältere Patienten reagieren oft empfindlicher auf Antidepressiva; so kann es vor allem zur orthostatischen Dysregulation und zu anticholinergen Nebenwirkungen kommen.


Obstipation
Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation geboten. Eine Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva kann speziell bei älteren oder bettlägerigen Patienten einen paralytischen Ileus verursachen.


MAO-Hemmer
Bei Umstellung der Behandlung von einem reversiblen MAO-Hemmer auf Clomipraminhydrochlorid sind die Anweisungen der Fachinformation für den reversiblen MAO-Hemmer zu beachten. Bei Umstellung von Clomipraminhydrochlorid auf einen reversiblen MAO-Hemmer, sollte eine Auswaschphase eingehalten werden. Die Länge dieser Phase hängt von der Halbwertszeit des betreffenden MAO-Hemmers bei der jeweiligen Patientenpopulation ab (für Clomipraminhydrochlorid wird eine Auswaschphase von 2 Wochen empfohlen) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).


Von der Anwendung von Clomipraminhydrochlorid in Kombination mit Alkohol, zentral wirkenden blutdrucksenkenden Mitteln und Sympathomimetika wird abgeraten (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten enthalten Macrogolglycerolhydroxystearat und können daher Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


MAO-Hemmer
Die Behandlung mit Clomipraminhydrochlorid sollte frühestens 2 Wochen nach Absetzen eines MAO-Hemmers aufgenommen werden (ansonsten besteht die Gefahr schwerwiegender Reaktionen wie hypertensive Krise, Hyperpyrexie, Myoklonie, Erregung, Krämpfe, Delirium und Koma). Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer nach vorheriger Therapie mit Clomipraminhydrochlorid angewendet wird. In beiden Fällen soll eine Behandlung mit Clomipraminhydrochlorid bzw. einem MAO-Hemmer mit niedriger Anfangsdosierung begonnen, schrittweise gesteigert und auf ihre Auswirkungen überwacht werden.

Es gibt Gründe zur Annahme, dass Clomipraminhydrochlorid bereits 24 Stunden nach einem reversiblen, selektiven MAO-A-Hemmer wie Moclobemid angewendet werden kann, die zweiwöchige Auswaschphase muss jedoch beachtet werden, wenn ein selektiver MAO-A-Hemmer nach einer Clomipraminhydrochlorid-Therapie eingesetzt werden soll (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Zentralwirksame Antihypertensiva
Clomipraminhydrochlorid kann den blutdrucksenkenden Effekt zentralwirksamer Substanzen wie Clonidin, Guanethidin, Reserpin und Alpha-Methyldopa verringern oder aufheben. Patienten, die gleichzeitig wegen Hypertonie behandelt werden müssen, sollten daher ein Antihypertensivum eines anderen Typs erhalten (z. B. Diuretika oder Beta-Rezeptorenblocker).


Sympathikomimetika
Clomipraminhydrochlorid kann die kardiovaskulären Effekte von Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z. B. in Lokalanästhetika) steigern.


Substanzen mit sedierender Wirkung
Die sedierende Wirkung von Antipsychotika, Hypnotika, Sedativa, Anxiolytika, Antihistaminika, Narkotika und Alkohol wird potenziert genauso wie die Wirkung von Parasympatholytika. Die Einnahme von Alkohol sollte vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung dieser Arzneimittel anzupassen.


Anticholinergika
Trizyklische Stoffe können die Wirkung anticholinerger Substanzen (wie Phenothiazin, Antiparkinson-Mittel, Antihistaminika, Atropin, Biperiden) auf Auge, Zentralnervensystem, Darm und Blase verstärken.


Antiarrhythmika der Klasse I, Betablocker, Calciumantagonisten
Die trizyklischen Antidepressiva besitzen Eigenschaften der Antiarrhythmika der Klasse I. Aufgrund der verstärkten Wirkung auf die AV-Überleitungszeit und die negative Inotropie ist bei der kombinierten Anwendung mit Antiarrhythmika dieser Klasse, Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron und Sotalol),Beta-Rezeptoren-blockierende Sympatholytika oder Calciumantagonisten (den Calciumeinstrom blockierende Substanzen, insbesondere Verapamil) Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse I und Kalium-ausschwemmenden Diuretika ist mit einer Verzögerungswirkung auf die QT-Zeit zu rechnen. In diesem Fall ist die Serum-Kaliumkonzentrationinnerhalb der üblichen Grenzen zu halten.


Selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
Die gleichzeitige Gabe kann zu einem additiven Effekt auf das serotonerge System führen. Fluoxetin und Fluvoxamin können auch die Plasmakonzentration von Clomipramin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clomipraminhydrochlorid mit anderen serotonergen Substanzen kann es zum „Serotonin-Syndrom“ kommen.


Leberenzyminduktoren
Substanzen, die das hepatische Monooxygenase-Enzymsystem aktivieren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin und orale Kontrazeptiva) können die Metabolisierung steigern und die Plasmakonzentration und damit die Wirksamkeit von Clomipramin senken. Eine Erhöhung der Plasmaspiegel von Phenytoin und Carbamazepin mit entsprechenden Nebenwirkungen ist möglich. Eine Dosisanpassung dieser Substanzen kann erforderlich werden.


Neuroleptika
Eine gleichzeitige Anwendung kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen trizyklischer Antidepressiva, verringerter Krampfschwelle und zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen auslösen.


Antikoagulanzien
Aufgrund ihrer Hemmung des Leberstoffwechsels können trizyklische Antidepressiva die gerinnungshemmende Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken. Die sorgfältige Überwachung der Plasma-Prothrombinwerte wird daher empfohlen.


Cimetidin, Methylphenidat, Östrogene
Diese Stoffe erhöhen die Plasmakonzentrationen trizyklischer Antidepressiva, deren Dosierung daher reduziert werden sollte.


Arzneimittel mit Wirkung auf die Schilddrüse

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Schilddrüse können Antidepressiva Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion auslösen. Ebenso können Arzneimittel mit Wirkung auf die Schilddrüse die antidepressive Wirkung verstärken.


Levodopa
Der Metabolismus von Levodopa im Darm wird gesteigert, was möglicherweise auf eine Verlangsamung der Peristaltik zurückzuführen ist.


Diuretika

Diuretika könnenzu einer Hypokaliämie führen; diese ist bereits vor Beginn der Therapie mit Clomipramin zu behandeln.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Vereinzelte klinische Berichte weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Clomipraminhydrochlorid und unerwünschten Wirkungen (Entwicklungsstörungen) beim Föten hin. Tierstudien ergaben bisher keine Hinweise auf schädliche Wirkungen. Die Anwendung von Clomipraminhydrochlorid während der Schwangerschaft sollte daher vermieden werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen rechtfertigt das potentielle Risiko für den Föten.


Bei Neugeborenen, deren Mütter bis zur Geburt trizyklische Antidepressiva einnahmen, kam es während der ersten Stunden bzw. Tage zu Entzugssymptomen wie Dyspnoe, Lethargie, Koliken, Reizbarkeit, Hypotonie oder Hypertonie sowie Tremor und Spasmen. Zur Vermeidung solcher Symptome sollte Clomipraminhydrochlorid wenn möglich mehrere Wochen (mindestens 7 Wochen) vor dem errechneten Geburtstermin ausschleichend abgesetzt werden.


Clomipramin und seine Metaboliten treten beim Menschen in die Muttermilch über (Verhältnis Milch/Plasma: 0,8 - 1,2). Die begrenzt vorliegenden Daten über Einnahme während der Stillzeit zeigten keine unerwünschten Wirkungen bei den gestillten Kindern. Dennoch sollte Clomipramin, wegen möglicher unerwünschter Wirkungen beim Kind, während der Stillzeit nur mit besonderer Vorsicht (möglichst niedrige maternale Dosis) angewendet werden.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Clomipramin Sandoz 75 mg hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.


Bei Anwendung von Clomipraminhydrochlorid kann es zu Benommenheit, Verschwommensehen oder psychischen Wirkungen kommen. Daher sind Patienten, die aufgrund ihrer Tätigkeit auf ihre Reaktionsfähigkeit und Körperkontrolle angewiesen sind, darauf hinzuweisen, dass ihre Fähigkeiten vermindert sein können.

Patienten sollten ebenso informiert werden, dass diese Folgewirkungen durch Alkohol und andere Arzneimittel verstärkt werden können (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).



4.8 Nebenwirkungen


Die Nebenwirkungen korrelieren nicht notwendigerweise mit den jeweiligen Plasmaspiegeln bzw. der Dosierung. Es ist oft schwierig, bestimmte Nebenwirkungen von den Symptomen einer Depression wie Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, Erregtheit, Angstgefühlen, Obstipation und Mundtrockenheit zu unterscheiden.


Bei Auftreten schwerwiegender neurologischer oder psychiatrischer Reaktionen sollte Clomipraminhydrochlorid abgesetzt werden.


Ältere Patienten reagieren besonders empfindlich auf anticholinerge, neurologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Wirkungen. Ihre Fähigkeit, Arzneimittel zu metabolisieren und zu eliminieren, kann reduziert sein, was zu einem Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen bei therapeutischer Dosierung führt.


Die Nebenwirkungen werden in diesem Abschnitt unter den Überschriften nach Häufigkeit wie folgendermaßen definiert angegeben:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten: (< 1/10 000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Purpura.


Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: systemische anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Blutdruckabfall.


Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion).


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit.


Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: (innere) Unruhe

Häufig: Verwirrtheit mit Desorientiertheit und Halluzinationen (insbesondere bei älteren Patienten und Parkinsonkranken), Angstzustände, Erregung (Agitation), Schlafstörungen, Manie, Hypomanie, Aggressivität, Gedächtnisstörungen, Entpersonalisierung, Albträume, verstärkte Depression, Konzentrationsstörungen

Gelegentlich: Aktivierung psychotischer Symptome

Häufigkeit nicht bekannt: suizidale Gedanken, suizidales Verhalten

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Clomipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).



Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit, vorübergehende Müdigkeit, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonien

Häufig: Delirium, Sprachstörungen, Parästhesien, Muskelhypertonie, Geschmacksstörungen

Gelegentlich: Krampfanfälle (bei hohen Dosen), Ataxie

Sehr selten: EEG-Veränderungen.


Augenerkrankungen

Sehr häufig: Akkommodationsstörungen

Häufig: Mydriasis

Selten: Glaukom.


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.


Herzerkrankungen

Häufig: orthostatische Dysregulation und Hypotonie, Sinustachykardie und klinisch irrelevante EKG-Veränderungen beim herzgesunden Patienten (z.B. ST- und T-Veränderungen), Palpitationen

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Blutdrucksteigerung

Sehr selten: Reizleitungsstörungen (z.B. QRS-Verbreiterung, verlängertes QT-Intervall, PQ-Veränderungen, Schenkelblock, Torsade de pointes bei bestehender Hypokaliämie), verminderte Kontraktilität, Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz.


Gefäßerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Gähnen

Sehr selten: allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit und ohne Eosinophilie.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit

Häufig: Erbrechen, Bauchbeschwerden, Diarrhö, Anorexie.


Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Schweißausbrüche

Häufig: allergische Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria), Photosensibilität, Pruritus.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Tricyclischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Miktionsstörungen.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Libido- und Potenzstörungen

Häufig: Galaktorrhö, Vergrößerung der Brustdrüsen.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Hyperpyrexie, Ödeme (lokal oder generalisiert), Haarausfall.


Untersuchungen

Selten: erhöhte Transaminasenwerte.


Sonstige

Die folgenden Symptome zeigen sich gelegentlich nach plötzlichem Absetzen oder nach Reduzierung der Dosis: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität und Angstgefühl.



4.9 Überdosierung


Die Symptome einer Überdosierung von Clomipraminhydrochlorid ähneln denen, die für andere trizyklische Antidepressiva beschrieben werden. Kardiale und neurologische Störungen sind die Hauptkomplikationen. Bei Kindern sollte jede versehentliche Einnahme unabhängig von der Menge als schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich betrachtet werden. Es ist sicherzustellen, dass Clomipraminhydrochlorid in allen Produktformen außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt wird.

Symptome
Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme auf und erreichen den maximalen Schweregrad nach 24 Stunden. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt), der langen Halbwertszeit und der enterohepatischen Rückresorption des Wirkstoffs kann eine Gefährdung des Patienten über einen Zeitraum von 4-6 Tagen bestehen bleiben.


Folgende Symptome werden beobachtet:


Zentrales Nervensystem:Erregtheit, Unruhe, Halluzinationen, Ataxie, Dysarthrie, tonisch-klonische Krämpfe (Konvulsionen) gefolgt von schnell einsetzendem Koma, Reflexminderung oder -steigerung, Benommenheit, Stupor, Muskelstarre und choreoathetotische Bewegungen.


Herz-Kreislaufsystem:Hypotonie, Tachykardie, Herzinsuffizienz; in sehr seltenen Fällen Herzstillstand. Darüber hinaus können sich schwerwiegende kardiale Symptome entwickeln wie supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, QTc-Verlängerung mit dem Risiko für Torsade de pointes-Arrhythmien, Überleitungsstörungen sowie zu einer verminderten Kontraktilität mit der möglichen Gefahr eines kardiogenen Schocks kommen.

Anticholinerge Wirkungen (Mydriasis, trockene warme Haut, trockene Schleimhäute, verminderte Darmperistaltik, Oligurie oder Anurie), Atemdepression, Zyanose, Hypo- oder Hyperthermie, Erbrechen, Fieber und Schweißausbrüche könnenebenfalls auftreten.
Die Beschwerden bilden sich im Allgemeinen nach 24 Stunden zurück, können aber auch über 4 – 6 Tage persistieren, und zwar insbesondere dann, wenn die Resorption durch eine verminderte Darmperistaltik verzögert wurde.


Therapeutische Maßnahmen
Aufgrund der Schwere der Intoxikation ist eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich, insbesondere bei Kindern. Bei Bewusstlosigkeit ist die Luftröhre vor einer Magenspülung mit einem Endotrachealtubus mit Manschette zu sichern; Erbrechen darf nicht herbeigeführt werden. Wenn möglich (wenn der Patient bei Bewusstsein ist), sollte Erbrechen ausgelöst und daraufhin Aktivkohle und ein osmotisches Laxans (z. B. Natriumsulfat) gegeben werden. Diese Maßnahmen werden bis zu 12 Stunden oder länger nach Einnahme der Überdosis empfohlen, da die Magenleerung durch den anticholinergen Effekt der Substanz verzögert werden kann. Da der Wirkstoff dem enterohepatischen Kreislauf unterliegt, sollte die Gabe von Aktivkohle regelmäßig wiederholt werden.


Die Behandlung ist außerdem symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung der Symptome basiert auf Maßnahmen der modernen Intensivversorgung wie Dauerüberwachung der Herzfunktion, der Blutgase und Elektrolyte, und, falls erforderlich, Notfallmaßnahmen wie antikonvulsiver Therapie, künstlicher Beatmung und Wiederbelebung. Bei Bedarf kann Dopamin oder Isoprenalin gegeben werden.


Die Gabe von Lidocain oder Propranolol zur Beherrschung ektopischer Arrhythmien kann gefährlich sein, da es bei fortschreitender Intoxikation zu einem AV-Block 3. Grades kommen kann. Der Patient kann infolge der Unterdrückung ektopischer Herde sterben. Der Einsatz von Antiarrhythmika ist nur bei schwerwiegenden Arrhythmien zulässig. Da Physostigmin das Anfallsrisiko erhöht und eine schwere Bradykardie und Asystolie hervorrufen kann, wird die Anwendung dieses Wirkstoffes nicht empfohlen. Zur Behandlung von Konvulsionen kann Diazepam gegeben werden. Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentrationen von Clomipraminhydrochlorid (sehr großes Verteilungsvolumen) haben Hämodialyse und Peritonealdialyse sich als unwirksam erwiesen.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Trizyklisches Antidepressivum

ATC-Code: N06AA04


Bei Clomipraminhydrochlorid handelt es sich um ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen sowie Phobien, Besessenheit, Zwangs- und Panikstörungen. Das Präparat kann zur Therapie der Major Depression eingesetzt werden. Die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ansprechens erhöht sich, wenn wesentliche Krankheitsmerkmale vorliegen wie Anhedonie, psychomotorische Retardierung, Durchschlafstörungen (frühes Erwachen) und Gewichtsverlust. Weitere wesentliche Merkmale sind: Teilnahmslosigkeit, Suizidgedanken und Stimmungsschwankungen im Tagesverlauf (Stimmung am Abend gegenüber morgens gehoben).


Wirkmechanismus
Clomipramin hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und vor allem Serotonin. Darüber hinaus verfügt Clomipramin über ein breites pharmakologisches Wirkspektrum, das alpha1-antagonistische, adrenolytische, anticholinerge, antihistaminische und antiserotonerge (5-HT-Rezeptor-Antagonismus) Eigenschaften umfasst.

Die Stimmungsverbesserung stellt sich im Vergleich zur Verbesserung der übrigen Symptome, wie z.B. psychomotorische Verlangsamung, Schlaflosigkeit und Angst, häufig verzögert ein.

Dieser Umstand ist zu berücksichtigen, wenn ein Abbruch der Behandlung wegen Unwirksamkeit oder eine Dosisanpassung geplant ist.




5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption
Clomipramin wird vollständig im Magen-Darmtrakt resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit an unverändertem Clomipramin ist sehr variabel und wird durch den hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Desmethylclomipramin, dem aktiven Metaboliten, auf 50 % (35%-65%) reduziert. Durch Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit von Clomipramin nicht nennenswert beeinträchtigt. Jedoch kann die Resorption leicht verzögert einsetzen, so dass die maximale Serumkonzentration später erreicht wird (tmax).


Plasmakonzentrationen

Bei täglicher Gabe konstanter oraler Clomipraminhydrochlorid-Dosen werden individuell bei den Patienten sehr unterschiedliche Plasmakonzentrationen im Steady-State erreicht. Bei einer Tagesdosierung von 75 mg - gegeben als dreimal täglich Clomipramin Sandoz 25 mg überzogene Tabletten - werden im Steady-State Plasmakonzentrationen zwischen 20 und 175 ng/ml erreicht. Diese Variationsbreite spiegelt interindividuelle Unterschiede im Verteilungsvolumen und in der Plasma-Clearance wieder. Die intraindividuellen Unterschiede sind hingegen wesentlich geringer als die interindividuellen Unterschiede. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin zeigen ein ähnliches Profil. Bei einer Dosierung von 75 mg Clomipraminhydrochlorid pro Tag liegen sie jedoch um 40-85% höher als die von Clomipramin.


Clomipramin unterliegt dem First-Pass-Metabolismus. Auf der Basis der AUCs des unveränderten Clomipramins beträgt die absolute biologische Verfügbarkeit einer oralen Dosis 50 % gegenüber der nach intravenöser Gabe.


Verteilung
Clomipramin wird zu 97,6 % an Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12 bis 17 l/kg Körpergewicht. Die Kreatinin-Clearance von Clomipramin beträgt nach intravenöser Verabreichung0,73 ml/min. Clomipramin passiert die Blut-Hirn-Schranke, die Liquorkonzentrationen erreichen ca. 2 % der Plasmakonzentrationen.


Clomipramin geht in die Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie ins Plasma über.


Biotransformation
Der wesentliche Biotransformationsweg ist die Demethylierung von Clomipramin zu dem aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin. Clomipramin und Desmethylclomipramin werden überdies zu 8-Hydroxy-Clomipramin und 8-Hydroxy-Desmethylclomipramin hydroxyliert, über deren In-vivo-Aktivität jedoch wenig bekannt ist. Die Hydroxylierung von Clomipramin und Desmethylclomipramin ist unter genetischer Kontrolle ähnlich der von Debrisoquin. Bei schlechten Metabolisierern von Debrisoquin kann es zu hohen Desmethylclomipramin-Spiegeln kommen, während die Clomipramin-Konzentrationen weniger beeinflusst werden.


Elimination
Clomipramin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 21 Stunden eliminiert (Spanne: 12-26 Stunden). Die mittlere Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin liegt bei 36 Stunden.


Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit dem Urin, ca. ein Drittel mit den Fäzes ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Clomipramin und Desmethylclomipramin, der im Urin ausgeschieden wird, beträgt ca. 2 % bzw. 0,5 % der gegebenen Dosis.


Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten werden aufgrund der reduzierten Stoffwechsel-Clearance bei jeder Dosierung höhere Clomipramin-Plasmakonzentrationen erreicht als bei jüngeren Personen. Daher sollten geringere Dosierungen, mindestens zum Beginn der Behandlung angewendet werden. Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosierung am besten zu reduzieren.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen.



6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat (E 341)

Calciumstearat

Polyacrylat-Dispersion 40 %


Filmüberzug:

Hypromellose (E 464)

Macrogolglycerolhydroxystearat

Eisen(III)-oxid (E 172)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)



6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend



6.3 Dauer der Haltbarkeit


5 Jahre



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten sind in PVC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und erhältlich in Packungsgrößen mit 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine speziellen Hinweise



7. Inhaber der Zulassung


Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de



8. Zulassungsnummer


51894.00.01



9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


25.06.2002/28.02.2007



Stand der Information


Juni 2010



Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

103505cd91e66625cfe49c1ab20acf02.rtf 21/21 Juni 2010