Clonidin-Ratiopharm 300
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen
Angaben
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Clonidin-ratiopharm®150 (Weichkapseln)
Clonidin-ratiopharm®300 (Weichkapseln)
Clonidin retard-ratiopharm®250 (Hartkapseln, retardiert)
Wirkstoff: Clonidinhydrochlorid
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung der Arzneimittel
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antihypertonika
zentrale α-Rezeptoragonisten
3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil
Clonidin-ratiopharm®150
1 Weichkapsel enthält 0,15 mg Clonidinhydrochlorid.
Clonidin-ratiopharm®300
1 Weichkapsel enthält 0,3 mg Clonidinhydrochlorid.
Clonidin retard-ratiopharm®250
1 Hartkapsel, retardiert enthält 0,25 mg Clonidinhydrochlorid.
3.3 Sonstige Bestandteile
Clonidin-ratiopharm®150
Clonidin-ratiopharm®300
Macrogol 400, Sorbitol, Sorbitan, Mannitol, Polyole, Glycerol 85 %, Gelatine, Titandioxid, Eisen(III)-oxid.
Clonidin retard-ratiopharm®250
Maisstärke, Sucrose, Talkum, Schellack, Ethylcellulose, Gelatine, Titandioxid, Erythrosin, Eisenoxidhydrat.
4. Anwendungsgebiete
Alle Formen der arteriellen Hypertonie, die nicht durch ein Phäochromozytom bedingt sind.
5. Gegenanzeigen
Diese Arzneimittel dürfen nicht angewendet werden bei
- bekannter Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Clonidinhydrochlorid sowie gegen einen der sonstigen Bestandteile der Arzneimittel
- bestimmten Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsstörungen des Herzens, z. B. Sinusknotensyndrom oder AV-Block II. und III. Grades
- Bradykardie (Herzfrequenz unter 50 Schläge pro Minute)
- endogenen Depressionen
- in der Stillzeit
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei
- koronarer Herzkrankheit, insbesondere bei frischem Myokardinfarkt
- schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV)
- fortgeschrittener chronischer arterieller Verschlusskrankheit sowie bei Raynaud-Syndrom und Thrombendangiitis obliterans
- zerebrovaskulärer Insuffizienz
- fortgeschrittener Niereninsuffizienz (siehe 10. “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben”)
- Obstipation
- Polyneuropathie
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Clonidin, insbesondere im ersten Trimester der Schwangerschaft, vor. Die Arzneimittel dürfen in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung und falls keine alternative Therapie möglich ist unter sorgfältiger Überwachung von Mutter und Kind angewendet werden. Clonidin passiert die Plazentaschranke. Beim Feten kann eine Herzfrequenzsenkung auftreten. In Einzelfällen wurde ein vorübergehender Blutdruckanstieg beim Neugeborenen post partum beobachtet. In tierexperimentellen Studien zeigte Clonidin nach oraler Gabe keine teratogenen Effekte. Es waren jedoch Embryotoxizität und Effekte auf die Nachkommen zu beobachten (siehe Abschnitt 13.2 “Toxikologische Eigenschaften”).
In der Stillzeit ist Clonidin kontraindiziert, da Clonidin in die Muttermilch übergeht und nur unzureichende Daten über die Anwendung in der Stillperiode vorliegen. Ist eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
6. Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Clonidinhydrochlorid werden nachfolgend nach System-Organ-Klassen zusammengefasst und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle).
Psychische Störungen
Häufig: Schlafstörungen, depressive Verstimmungen
Gelegentlich: Albträume, Wahrnehmungsstörungen, Sinnestäuschungen
Selten: vorübergehende Verwirrtheitszustände
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Abgeschlagenheit und Müdigkeit
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Missempfindungen in Händen und Füßen (Parästhesien)
Funktionsstörungen der Augen
Selten: Verminderung des Tränenflusses, Akkommodationsstörungen
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Reduzierung der Herzfrequenz (Bradykardie)
Selten: Verstärkung bestimmter Formen von bereits bestehenden Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen, AV-Dissoziation), Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz
Funktionsstörungen der Gefäße
Sehr häufig: Orthostatische Dysregulation wie Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel und Kollapsneigung in aufrechter Körperhaltung sowie beim Lagewechsel vom Liegen zum Stehen
Gelegentlich: Durchblutungsstörungen der Hände und Füße (Raynaud-Syndrom)
Selten: anfänglicher (paradoxer) Blutdruckanstieg bei Therapiebeginn
Respiratorische Funktionsstörungen
Selten: Austrocknen der Nasenschleimhäute
Gastrointestinale Beschwerden
Sehr häufig: Mundtrockenheit
Häufig: Obstipation und Verstärkung einer Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen in den Ohrspeicheldrüsen
Selten: Pseudoobstruktion des Dickdarms
Störungen der Haut und Hautanhangsgebilde
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) in Form von Hautreaktionen mit Hautausschlag (Exanthem), Nesselsucht, (Urtikaria) und Juckreiz (Pruritus)
Selten: Haarausfall (Alopezie)
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Selten: Miktionsstörungen, Abnahme der Harnproduktion (Minderperfusion der Niere)
Störungen der Fortpflanzungsorgane und Brust
Häufig: Abnahme von Potenz und Libido
Selten: Gynäkomastie
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Unwohlsein
Selten: Gewichtsabnahme
Laboruntersuchungen
Selten: vorübergehender Anstieg der Blutzuckerwerte, vorübergehende Veränderung der Leberfunktionstests, positiver Coombs-Test
Hinweise:
Bei plötzlichem Absetzen von Clonidin, insbesondere nach langfristiger Therapie und/oder höheren Dosierungen, sind lebensbedrohliche Entzugserscheinungen (Rebound-Phänomene) in Form von krisenhaftem Blutdruckanstieg sowie Tachykardie, Unruhe, Nervosität, Zittern, Kopfschmerzen und/oder Übelkeit beschrieben worden. Die Dosis muss daher langsam stufenweise reduziert werden.
Ein Absinken der Herzfrequenz auf unter 56 Schläge pro Minute sollte während der Therapie mit Clonidin vermieden werden.
Träger von Kontaktlinsen sollten die gelegentlich zu beobachtende Verminderung des Tränenflusses beachten.
Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen
Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungs- oder Schlafmitteln.
7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonidin und nachfolgend genannten Wirkstoffen wurden folgende Wechselwirkungen beobachtet:
- andere Antihypertensiva, z. B. Diuretika, Vasodilatatoren (z. B. Hydralazin, Dihydralazin), Calciumantagonisten (z. B. Nifedipin), ACE-Hemmer (z. B. Captopril), β-Rezeptorenblocker (siehe auch 11. “Art und Dauer der Anwendung”):
gegenseitige Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
- blutdrucksteigernde oder natrium- und wasserretinierende Substanzen, wie nicht-steroidale Antirheumatika:
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidinhydrochlorid.
- α2-Rezeptorenblocker:
Abschwächung bis Aufhebung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidinhydrochlorid,
- Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika:
Abschwächung bis Aufhebung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidinhydrochlorid, Auftreten oder Verstärkung orthostatischer Regulationsstörungen.
- Hypnotika, Sedativa, Alkohol:
Verstärkung oder unvorhersehbare Veränderungen der Wirkungen der Hypnotika oder Sedativa bzw. des Alkohols.
- herzwirksame Glykoside, β-Rezeptorenblocker:
Verlangsamung der Herzschlagfolge (Bradykardie), Herzrhythmusstörungen der langsamen Form (AV-Blockierungen).
Bei gleichzeitiger Gabe eines β-Rezeptorenblockers kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine periphere Gefäßerkrankung ausgelöst oder verstärkt wird.
- Haloperidol:
Aufgrund von Beobachtungen bei Patienten im Alkoholdelir ist die Vermutung geäußert worden, dass hohe i.v.-Dosen von Clonidin die arrhythmogene Wirkung (QT-Verlängerung, Kammerflimmern) hoher intravenöser Haloperidol-Dosen verstärken können. Ein kausaler Zusammenhang und die Relevanz für die antihypertensive Therapie sind nicht gesichert.
- kochsalzarme Diät:
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidinhydrochlorid.
- pharmakologisch ähnlich wirkender Stoffe wie α-Methyldopa, Guanfacin, Guanabenz oder Reserpin:
Die gleichzeitige Anwendung mit Clonidinhydrochlorid ist nicht sinnvoll.
8. Warnhinweise
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Clonidin-ratiopharm®150/300 nicht einnehmen.
Clonidin retard-ratiopharm® 250
Dieses Arzneimittel enthält Sucrose (Zucker). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Clonidin retard-ratiopharm®250 nicht einnehmen.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Keine bekannt
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die Dosierung von Clonidinhydrochlorid wird individuell festgelegt, wobei die Behandlung einschleichend mit niedrigen Dosen begonnen wird.
Die erforderlichen Tagesdosen liegen meist zwischen 0,15 und 0,6 mg Clonidinhydrochlorid und richten sich nach dem blutdrucksenkenden Effekt.
Eine notwendige Dosissteigerung sollte in der Regel allmählich und erst nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.
Orale und parenterale Dosen von 0,9-1,2 mg Clonidinhydrochlorid pro Tag sollten nicht überschritten werden, weil im höheren Bereich die periphere Wirkung auf α2-Rezeptoren überwiegt und eine Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung resultieren kann.
Schwere Hochdruckformen sollten stationär eingestellt bzw. behandelt werden; hier können in Ausnahmefällen Maximaldosen von 1,2-1,8 mg Clonidinhydrochlorid erforderlich sein, die parenteral über den Tag verteilt verabreicht werden.
Die oralen Formen von Clonidin-ratiopharm®werden in der Regel 2-mal täglich eingenommen.
Für Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Clonidin-ratiopharm®150
Für die Behandlung der mittelschweren Hypertonie.
Bei der Ersteinstellung des Blutdrucks werden 2-mal täglich 0,075-0,15 mg Clonidinhydrochlorid gegeben, bis maximal 2-mal täglich 1 Weichkapsel Clonidin-ratiopharm®150 (entsprechend 0,3 mg Clonidinhydrochlorid/Tag).
In Abhängigkeit von der Blutdrucksenkung kann eine schrittweise Steigerung der Dosis auf maximal 3-mal täglich 2 Weichkapseln Clonidin-ratiopharm®150 (entsprechend der Maximaldosis von 0,9 mg Clonidinhydrochlorid pro Tag) vorgenommen werden.
Es empfiehlt sich, in diesen Fällen die Therapie mit Clonidin-ratiopharm®300 weiterzuführen.
Clonidin-ratiopharm®300
Zur Behandlung des schwer beeinflussbaren Bluthochdrucks.
Die blutdrucksenkende Behandlung sollte für eine 2-mal tägliche Einnahme mit den niedriger dosierten Darreichungsformen Clonidin-ratiopharm®75 und Clonidin-ratiopharm®150 begonnen werden. Die Dosierung sollte anfangs 2-mal täglich 0,15 mg Clonidinhydrochlorid (entsprechend 0,3 mg Clonidinhydrochlorid/Tag) betragen.
In Abhängigkeit von der Blutdrucksenkung kann eine schrittweise Steigerung der Dosis auf maximal 3-mal täglich 1 Weichkapsel Clonidin-ratiopharm®300 (entspricht 0,9 mg Clonidinhydrochlorid pro Tag) vorgenommen werden.
Clonidin retard-ratiopharm®250
Zur Therapie von mittelschwerem Bluthochdruck oder in Fällen, bei denen eine tägliche Einmaldosis erwünscht ist. Die Dosierung sollte anfangs 1-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert (entsprechend 0,25 mg Clonidinhydrochlorid/Tag) betragen.
In Abhängigkeit von der Blutdrucksenkung ist eine Dosiserhöhung auf 2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert (entsprechend 0,5 mg Clonidinhydrochlorid/Tag), verabreicht morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, möglich.
Beim Umstellen des Patienten von nicht-retardierten Formen auf die Retardform sollte die Verabreichung der 1. Hartkapsel, retardiert ca. 8 Stunden nach Einnahme der letzten nicht-retardierten Arzneiform erfolgen.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Einstellung und Therapie der Hypertonie bei Niereninsuffizienz mit Clonidinhydrochlorid bedarf generell besonderer Sorgfalt mit häufigen Blutdruckkontrollen. Patienten mit schwerster Einschränkung der Nierenfunktion (im prädialytischen Stadium) kommen in der Regel mit Dosen von 0,3 mg Clonidinhydrochlorid pro Tag aus.
Dosierung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre sollte generell eine vorsichtige, langsame Blutdrucksenkung durchgeführt werden, d. h., der Behandlungsbeginn sollte mit niedrigen Dosen erfolgen.
11. Art und Dauer der Anwendung
Weichkapseln
Die Weichkapseln sind ungeöffnet und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme ist nicht an die Mahlzeiten gebunden.
Hartkapseln, retardiert
Die Hartkapseln, retardiert sind ungeöffnet und unzerkaut einzunehmen, andernfalls kann das Retardprinzip zerstört werden. Die Einnahme erfolgt am besten morgens und/oder abends nach der Mahlzeit mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit.
Ampullen
Die subkutane und intramuskuläre Applikation kann unverdünnt vorgenommen werden.
Dabei ist mit inkompletter Resorption zu rechnen.
Die intravenöse Injektion ist nur in Verdünnung (z. B. 1 Ampulle Clonidinhydrochlorid mit isotonischer Kochsalzlösung auf 10 ml) sehr langsam über ca. 10 Minuten vorzunehmen, um unerwünschte, vorübergehende Blutdruckanstiege zu vermeiden.
Zu rasche intravenöse Injektion kann anfänglich für einige Minuten systolische Blutdruckerhöhungen bis maximal 30 mmHG bewirken.
Eine Injektion darf in jedem Fall nur am liegenden Patienten vorgenommen werden.
Es sollte möglichst bald auf eine orale Therapie umgestellt werden.
Hinweise zur Art, Dauer und Beendigung der Anwendung:
Die Arzneimittel sollten unter regelmäßiger Kontrolle des Blutdrucks in der vorgeschriebenen Dosierung angewendet werden.
Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung.
Der blutdrucksenkende Effekt von Clonidin lässt sich durch kochsalzarme Kost, die gleichzeitige Anwendung von anderen blutdrucksenkenden Mitteln (siehe 7. “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln”) sowie durch Gewichtsabnahme bei bestehendem Übergewicht wirkungsvoll unterstützen.
Falls die Therapie mit Clonidinhydrochlorid beendet werden soll, muss die Dosis langsam stufenweise reduziert werden (so genanntes Ausschleichen), gegebenenfalls muss auf eine niedrigere dosierte unverzögerte Form umgestellt werden, da es durch plötzliches Absetzen zu sog. Rebound-Phänomenen kommen kann (siehe 6. “Nebenwirkungen”).
Dieses Vorgehen ist deshalb wichtig, weil das plötzliche Absetzen von Clonidinhydrochlorid, insbesondere nach langfristiger Behandlung und hohen Dosierungen, akut zu einem überschießenden Blutdruckanstieg sowie Tachykardie, begleitet von Kopfschmerz, Übelkeit, Nervosität, Zittern und Unruhe (Rebound-Phänomen) hervorrufen kann.
Falls bei kombinierter Therapie mit einem β-Rezeptorenblocker eine Unterbrechung der blutdrucksenkenden Therapie notwendig ist, muss zur Vermeidung bedrohlicher unerwünschter Wirkungen (sympathische Überaktivität) in jedem Falle zuerst der β-Rezeptorenblocker langsam (ausschleichend) und danach (ebenfalls ausschleichend über mehrere Tage) Clonidinhydrochlorid abgesetzt werden.
Bei einem Bluthochdruck, der durch ein Phäochromozytom verursacht ist, kann kein therapeutischer Effekt von Clonidin-ratiopharm®erwartet werden.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
a) Symptome der Intoxikation
Kopfschmerzen, Unruhe, Nervosität, Zittern, Übelkeit und Erbrechen, Hautblässe, Miosis (Lichtreflexe vorhanden), Mundtrockenheit, orthostatische Beschwerden, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Hypotonie, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen), Sedation bis Somnolenz, abgeschwächte oder fehlende Reflexe, Hypothermie.
Selten und nach hohen Dosen auch Blutdruckanstieg. In schweren Fällen Atemdepression mit kurzen Apnoephasen, Koma.
b) Therapie von Intoxikationen
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Giftentfernung (z. B. Erbrechen auslösen, Magenspülung) und Flachlagerung müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden: gegebenenfalls künstliche Beatmung, externer Schrittmacher, i.v. Gabe von Sympathomimetika und/oder Plasmaexpander. Bei Bradykardie: s.c. oder i.v. Gabe von Atropin unter EKG-Kontrolle. Bei Bradykardie und Blutdruckabfall: z. B. i.v. Gabe von Dopamin unter EKG-Kontrolle.
Antidot
Es ist kein spezifisches Antidot mit einer belegten Wirksamkeit bei einer Überdosierung von Clonidinhydrochlorid bekannt. Die Therapie ist symptomorientiert durchzuführen.
Die Anregung der Diurese ist wegen der Gefahr einer Verstärkung des Blutdruckabfalls nicht zu empfehlen.
Hämodialyse ist möglich, in ihrer Effektivität jedoch begrenzt, da Clonidin nur in beschränktem Umfang dialysierbar ist.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Clonidin ist ein Imidazolderivat, welches im ZNS vorwiegend die postsynaptischen, α2-adrenergen Rezeptoren stimuliert. Die Affinität zu α2-Rezeptoren ist 10fach stärker ausgeprägt als zu α1-Rezeptoren und bestimmt somit den Wirkungscharakter. Dadurch kommt es zu einer Verminderung der Sympathikusaktivität bei gleichzeitiger Steigerung des Vagotonus. Beides führt zuerst durch Senkung der Herzfrequenz zu einer Reduzierung des Herzzeitvolumens, später zu einer Herabsetzung des peripheren Widerstandes. Die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin wird durch eine Verminderung der Reninfreisetzung unterstützt. Zusätzlich ist die Noradrenalinausschüttung durch präsynaptische α2-Wirkung herabgesetzt.
Die Stimulation von α-Rezeptoren in der Peripherie ist schwächer ausgeprägt, weshalb nur bei intravenöser Bolusinjektion gelegentlich ein passagerer Blutdruckanstieg infolge Vasokonstriktion auftritt.
Der renale Gefäßwiderstand sinkt, die glomeruläre Filtrationsrate bleibt trotz erniedrigter Druckwerte unverändert. Die zerebrale Durchblutung bleibt weit gehend unverändert.
Da die zentrale Wirkung von Clonidin sehr viel stärker ausgeprägt ist als seine periphere, überdeckt sie bei chronischer Therapie die peripheren exzitatorischen Wirkungen.
Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei oraler Gabe von Clonidin nach ca. 30-60 Minuten ein, bei parenteraler Gabe nach ca. 10-15 Minuten.
Eine chronische oder subchronische Verabreichung von Clonidin bewirkt eine Abschwächung der Gefäßreaktion auf extern zugeführte vasoaktive Substanzen.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
• Akute Toxizität
Die akute orale Toxizität (LD50) beträgt bei Nagern zwischen 71 und 300 mg/kg KG, beim Hund 30-100 mg/kg KG. Beim Rhesusaffen beträgt die minimale letale Dosis 150 mg/kg KG.
• Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratte und Affe nach oraler Verabreichung von bis zu 0,1 bzw. 1,5 mg/kg KG/Tag haben keine Hinweise auf toxische Effekte ergeben.
Beim Hund kam es zur Erhöhung der SGOT und SGPT-Aktivität (0,3 mg/kg KG oral) und der alkalischen Phosphatase (0,5 mg/kg KG i.v., 3 mg/kg KG oral), in Einzelfällen wurden bei diesen Untersuchungen Leberzellnekrosen oder -narben gefunden. Die höhere Empfindlichkeit des Hundes ist auf dessen Fähigkeit, Clonidin praktisch völlig abzubauen, zurückzuführen. Der Mensch metabolisiert Clonidin in geringerem Umfang (siehe auch 13.3 “Pharmakokinetik”).
• Mutagenität/Kanzerogenität
Clonidin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Ein In-vitro-Test (Ames-Test) und ein In-vivo-Test (Mikrokerntest) verliefen negativ. Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial.
• Reproduktionstoxizität
Auswirkungen auf die Fertilität von Elterntieren und Nachkommen wurden nicht festgestellt. Bei Untersuchungen an mehreren Tierspezies haben sich keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Clonidin ergeben. Embryotoxische Wirkungen sind bei Ratten und Kaninchen nach oraler Gabe von 0,15 bzw. 0,09 mg/kg KG/Tag beschrieben. Die postnatale Entwicklung der Nachkommen war bei Ratten bei einer Dosis von 0,15 mg/kg KG/Tag (oral) verzögert. Bei Gabe von Clonidin an neu geborene Ratten zeigten später die adulten Tiere dauerhafte Veränderungen an Neurotransmitter-Rezeptoren.
13.3 Pharmakokinetik
Clonidin wird oral gut resorbiert (orale Bioverfügbarkeit 75-100 %).
Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2-3 Stunden (Weichkapseln) bzw. 5-7 Stunden (Hartkapseln, retardiert) erreicht (siehe auch 13.4 “Bioverfügbarkeit”). Die Wirkdauer beträgt 6-10 Stunden.
Clonidin verteilt sich rasch im Gewebe und passiert aufgrund hoher Lipophilie die Blut-Hirn-Schranke. Das Verteilungsvolumen nach oraler Gabe von 0,3 mg Clonidin beträgt 3,2-5,6 l/kg KG.
Die Plasmaproteinbindung von Clonidin beträgt 30-40 %.
Die Eliminationshalbwertszeit unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen; sie beträgt 6-24 Stunden und kann in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung bis etwa 40 Stunden betragen.
Ca. 70 % von oral verabreichtem Clonidin werden beim Menschen innerhalb von 96 Stunden renal ausgeschieden, davon ca. 60 % der Dosis unmetabolisiert. Ein geringer Teil wird in der Leber metabolisiert, der Hauptmetabolit p-Hydroxy-Clonidin ist pharmakologisch inaktiv und macht 7-10 % der ausgeschiedenen Menge aus. Der fäkale Anteil der Ausscheidung beträgt ca. 20 % der Gesamtmenge.
13.4 Bioverfügbarkeit
• Clonidin retard-ratiopharm®250
Untersucher
LAB, Gesellschaft für pharmakologische Untersuchungen mbH & Co., Neu-Ulm.
Studiendurchführung
Klinik: 28. 04. 89 – 08. 05. 89
Analytik: 18. 10. 89 – 20. 11. 89
NICI-Gaschromatographie-Massenspektrometrie
Studiendesign
16 Probanden (alle männl.), mittleres Alter 28 Jahre (min. 18 Jahre, max. 48 Jahre), mittleres Körpergewicht 76 kg (min. 64 kg, max. 101 kg), mittlere Körpergröße 177 cm (min. 168 cm, max. 197 cm), randomisiert, single-dose, cross-over; Messzeitraum 48 Stunden (entspr. ca. 4 terminalen Halbwertszeiten), 17 Messzeitpunkte; Auswaschphase 7 Tage (entspr. ca. 14 terminalen Halbwertszeiten).
Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Clonidin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel, retardiert Clonidin retard-ratiopharm®250:
|
|
Cmax |
Tmax |
AUC |
|
MW |
422,6 |
5,88 |
9505 |
|
SA |
93,4 |
0,96 |
2877 |
|
E |
pg/ml |
h |
h x pg/ml |
AUC Fläche unter der Kurve (0-48 Stunden)
Pharmakokinetische Parameter von Clonidin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel, retardiert Referenzpräparat gleicher Dosierung:
|
|
Cmax |
Tmax |
AUC |
|
MW |
456,6 |
6,88 |
9102 |
|
SA |
98,2 |
1,96 |
2591 |
|
E |
pg/ml |
h |
h x pg/ml |
Abb. 1: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Clonidin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel, retardiert Clonidin retard-ratiopharm®250 bzw. Referenzpräparat.
Statistische Bewertung
AUC Quotient d. geom. Mittel: 1,04
90-%-Konfidenzintervall: 0,97-1,11
Cmax Quotient d. geom. Mittel: 0,92
90-%-Konfidenzintervall: 0,89-0,96
Tmax Mittelwert Testpräparat: 5,88 Stunden
Mittelwert Referenzpräparat: 6,88 Stunden
Empfohlenes Dosisintervall: 24 Stunden
Differenz d. arithm. Mittel in Stunden: –1
Differenz d. arithm. Mittel in % des Dosisintervalls: 4,2
Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Mittlere relative Bioverfügbarkeit von Clonidin retard-ratiopharm®250 im Vergleich
zum Referenzpräparat: 104,4 %.
Bioäquivalenz bewiesen (substituierbar gegen Referenzpräparat).
14. Sonstige Hinweise
Keine
15. Dauer der Haltbarkeit
Clonidin-ratiopharm®150/300
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Clonidin retard-ratiopharm®250
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Clonidin-ratiopharm®150/300
Nicht über 25 °C lagern.
Clonidin retard-ratiopharm®250
Keine
17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
Clonidin-ratiopharm®150/300
Packung mit 20 Weichkapseln N1
Packung mit 50 Weichkapseln N2
Packung mit 100 Weichkapseln N3
Clonidin retard-ratiopharm®250
Packung mit 20 Hartkapseln, retardiert N1
Packung mit 50 Hartkapseln, retardiert N2
Packung mit 100 Hartkapseln, retardiert N3
18. Stand der Information
Dezember 2004
19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
www.ratiopharm.de
/home/sh/public_html/mediportal/data/dimdi/download/960b75d73d5a8394beeb22fd348cf694.rtf, zuletzt gespeichert am 10.02.05 12:49 h 20