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Clopidogrel Amneal 75 Mg Filmtabletten

PFIZER ((LOGO) Clopidogrel Pfizer®75 mg Filmtabletten


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Clopidogrel Pfizer®75 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Clopidogrelbisulfat).

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 2,8 mg Lactose-Monohydrat und 10 mg hydriertes Rizinusöl.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette.


Rosafarbene, runde, bikonvexe, abgeschrägte Filmtablette mit der Prägung „E” auf der einen und „34“ auf der anderen Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei:


• Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.


• Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS).

- akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, die für eine thrombolytische Therapie in Frage kommen.


Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung

• Erwachsene und ältere Patienten

Clopidogrel Pfizer sollte in einer täglichen Einzeldosis von 75 mg gegeben werden.


Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

− Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Initialdosis von 300 mg begonnen und dann langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (gemeinsam mit 75 bis 325 mg ASS täglich). Da höhere ASS-Dosen mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind, sollte die ASS-Dosis nicht mehr als 100 mg betragen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal bestimmt worden. Daten aus klinischen Studien belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

− Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Initialdosis von 300 mg in Kombination mit ASS und mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Bei Patienten über 75 Jahren sollte die Therapie ohne Initialdosis begonnen werden. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome eingeleitet und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).


Wenn eine Dosis vergessen wurde:

- Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

- Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.


Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher noch nicht nachgewiesen.


Nierenfunktionseinschränkung

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).


Leberfunktionseinschränkung

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).


Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Clopidogrel Pfizer kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder eine andere geeignete Untersuchung in Erwägung gezogen werden, wenn während der Behandlung klinische Symptome auftreten, die eine Blutung vermuten lassen (siehe Abschnitt 4.8). Wie andere Thrombozytenaggregrationshemmer sollte auch Clopidogrel bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, bei denen aufgrund eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, sowie bei Patienten, die eine Behandlung mit ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2-Hemmer erhalten. Diese Patienten sollten sorgfältig auf alle Zeichen einer Blutung einschließlich okkulter Blutungen überwacht werden, vor allem während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasivem kardialen Eingriff oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine geplante Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenhemmender Effekt daher vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel sieben Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder bevor ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als normal dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Stelle oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde in sehr seltenen Fällen eine thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP) berichtet, in manchen Fällen bereits nach kurzer Einnahmedauer. TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Sie ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Angesichts des Mangels an Daten kann Clopidogrel in den ersten 7 Tagen nach einem akuten ischämischen Schlaganfall nicht empfohlen werden.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind

Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.



Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem verminderten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 für eine Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Die therapeutischen Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind beschränkt. Deshalb sollte Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsbeeinträchtigung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit mäßiger Lebererkrankung und möglicher hämorrhagischer Diathese vor. Clopidogrel sollte bei diesen Patienten deshalb mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Clopidogrel Pfizer enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, das Magenverstimmungen und Diarrhoe auslösen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch die „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeit-Therapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.


Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer:Clopidogrel sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die durch Clopidogrel vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, aber Clopidogrel führte hingegen zu einer Verstärkung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von 500 mg ASS zweimal täglich für einen Tag führte allerdings zu keiner signifikanten durch die Anwendung von Clopidogrel bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine gemeinsame Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings wurden Clopidogrel und ASS gemeinsam für eine Dauer von bis zu einem Jahr lang gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: In einer klinischen Studie an gesunden Probanden machte Clopidogrel keine Veränderung der Heparindosis notwendig und veränderte auch nicht die Wirkung von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die durch Clopidogrel induzierte Thrombozytenaggregationshemmung. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin ist möglich und führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Deshalb ist bei gleichzeitiger Verabreichung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Sicherheit von Clopidogrel bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fibrin oder nicht fibrinspezifischen thrombolytischen Arzneimitteln und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch signifikanten Blutungen entsprach der, die bei gleichzeitiger Verabreichung von thrombolytischen Mitteln und Heparinen mit ASS beobachtet wird (siehe Abschnitt 4.8).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR):In einer klinischen Studie an gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen den okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Wechselwirkungsstudien mit anderen NSAR ist derzeit aber noch unklar, ob mit allen NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demzufolge ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von NSAR, einschließlich COX-2-Hemmern, und Clopidogrel Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere gleichzeitige Therapien:Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem verringerten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von einer gleichzeitigen Anwendung starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):

Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 % (Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Aufsättigungsdosis) und 21 % (Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.


In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmkokinetischen/pharmakodynamischen Wechselwirkung im Sinne von schweren kardiovaskulären Ereignissen berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).


Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet. Die Plasma-Konzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdosis) und 14 % (Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen daraufhin, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.


Es gibt keine Hinweise dafür, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker (außer Cimetidin, das ein CYP2C19-Inhibitor ist) oder Antazida, die thrombozytenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.


Andere Arzneimittel: Mit Clopidogrel und anderen Begleitmedikationen wurden mehrere andere klinische Studien durchgeführt, um so die Möglichkeit von pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel gleichzeitig mit Atenolol, Nifedipin oder Atenolol und Nifedipin gemeinsam verabreicht wurde. Ferner wurde die pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrel bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital oder Östrogen nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin wurde durch gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel nicht verändert. Antazida veränderten den Umfang der Resorption von Clopidogrel nicht.

Die Daten aus der CAPRIE-Studie weisen darauf hin, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, in sicherer Form gleichzeitig mit Clopidogrel gegeben werden können.

Neben den oben beschriebenen spezifischen Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Clopidogrel und einigen Arzneimitteln, die bei Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen üblicherweise verabreicht werden, durchgeführt. Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel aufgenommen wurden, erhielten aber eine Vielzahl von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, einschließlich Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronarvasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten, ohne dass Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen beobachtet wurden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten zur Anwendung von Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel in der Schwangerschaft nicht anzuwenden.


Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf direkt oder indirekt schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Experimentelle Tierstudien haben gezeigt, dass Clopidogrel in die Muttermilch übergeht. Als Vorsichtsmaßnahme sollte während der Therapie mit Clopidogrel abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clopidogrel Pfizer hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen


Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 42.000 Patienten untersucht, darunter mehr als 9.000 Patienten mit einer Behandlungsdauer von einem Jahr oder länger. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY und COMMIT beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend besprochen. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen spontan gemeldet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die am häufigsten berichteten Reaktionen und werden zumeist im ersten Behandlungsmonat beschrieben.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

In der CURE-Studie gab keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert nach Baseline-Charakteristika und Art der fibrinolytischen oder Heparintherapie konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen niedrig und in beiden Gruppen ähnlich.

Die Nebenwirkungen, die entweder in klinischen Studien auftraten oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Ihre Häufigkeit wird nach folgenden Kriterien klassifiziert: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Systemorgan-klasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

Eosinophilie

Neutropenie, einschließlich schwerer Neutropenie

Thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura (TTP, siehe Abschnitt 4.4), aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, schwere

Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Anämie

Erkrankungen des Immunsystems


Serumkrankheit, anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen


Halluzinationen, Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems

Intrakranielle Blutungen (einige Fälle mit tödlichem Ausgang), Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel

Geschmacksstörungen

Augen-erkrankungen

Augenblutungen (Konjunktiva, okulär, Retina)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Gefäß-erkrankungen

Hämatome

Schwere Blutungen, Blutung operativer Wunden, Vaskulitis, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Epistaxis

Atemwegsblutungen

(Hämoptyse, Lungenblutungen), Bronchospasmen, interstitielle Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Gastrointestinale Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Magengeschwür und Zwölffinger-darmgeschwür, Gastritis, Erbrechen,

Übelkeit, Obstipation,

Flatulenz

Retroperitoneale Blutungen

Gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen mit

tödlichem Ausgang,

Pankreatitis, Colitis

(einschließlich

ulzerativer und

lymphozytärer

Colitis), Stomatitis

Leber- und Gallen-erkrankungen


Akutes Leber-versagen, Hepatitis, abnormale Leber-funktionstests

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

Bluterguss

Ausschlag, Pruritus, Hautblutung (Purpura)

Bullöse Dermatitis

(toxische epidermale

Nekrolyse, Stevens-

Johnson-Syndrom,

Erythema

multiforme),

Angioödem,

erythematöses

Exanthem, Urtikaria,

Ekzem, Lichen planus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen


Blutungen im Muskel- bzw. Skelettbereich (Hämarthrose), Arthritis, Arthralgie,

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämaturie

Glomerulonephritis, erhöhte Kreatinin-werte im Blut

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Blutung an Punktionsstellen

Fieber

Untersuchungen

Blutungszeit verlängert, Neutrophilenzahl vermindert, Thrombozytenzahl vermindert



4.9 Überdosierung


Eine Überdosierung nach Einnahme von Clopidogrel kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zur pharmakologischen Aktivität von Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Thrombozytentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer exkl. HeparinATC-Code: BO1AC-04.

Clopidogrel ist ein Prodrug und einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Komplexes, sodass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Agonisten als ADP ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Amplifikation der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.


Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird, von denen einige einem genetischen Polymorphismus unterliegen oder durch andere Arzneimittel gehemmt werden können, werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Wiederholte Dosen von 75 mg/Tag führten vom ersten Tag an zu einer markanten Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation; diese nahm progressiv zu und erreichte zwischen Tag 3 und Tag 7 ein Steady State. Im Steady State lag die durchschnittliche Hemmung bei einer Dosis von 75 mg/Tag zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit kehrten allmählich wieder zu den Ausgangswerten zurück und zwar im Allgemeinen innerhalb von 5 Tagen nach Absetzen der Behandlung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel wurden in 4 Doppelblindstudien an über 80.000 Patienten untersucht: In der CAPRIE-Studie - einem Vergleich zwischen Clopidogrel und ASS - und in den CURE-, CLARITY- und COMMIT-Studien, in denen Clopidogrel mit Plazebo verglichen wurde, jeweils in Kombination mit ASS und einer anderen Standardtherapie.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere Arterienkrankheit


Die CAPRIE-Studie umfasste 19.185 Patienten mit Atherothrombose, die durch einen kürzlich erfolgten Myokardinfarkt (<35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen 7 Tage und 6 Monate) oder durch nachgewiesene periphere Arterienkrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Clopidogrel 75 mg/Tag oder ASS 325 mg/Tag und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Untergruppe mit Myokardinfarkt erhielten die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten Myokardinfarkt ASS.

Clopidogrel verringerte die Inzidenz neuer ischämischer Ereignisse (der kombinierte Endpunkt mit Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Tod aufgrund einer vaskulären Ursache) im Vergleich zu ASS signifikant. In der Intent-to-treat-Analyse wurden 939 Ereignisse in der Clopidogrel-Gruppe und 1.020 Ereignisse in der ASS-Gruppe beobachtet (relative Risikoreduktion (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045), was für jeweils 1.000 über 2 Jahre behandelte Patienten 10 zusätzlichen Patienten [CI: 0 bis 20] entspricht, bei denen ein neues ischämisches Ereignis verhindert werden kann. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärem Endpunkt ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierenden Erkrankungen (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und pAVK) schien der Vorteil bei Patienten, die wegen pAVK aufgenommen wurden (insbesondere Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese) am größten zu sein (statistische Signifikanz bei p = 0,003) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (nicht signifikant unterschiedlich gegenüber ASS) bei Schlaganfall-Patienten (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 bis 18,7 (p = 0,258). Bei Patienten, die einzig und allein aufgrund eines kürzlich erfolgten Myokardinfarkts in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel numerisch unterlegen, aber unterschied sich statistisch nicht von ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Zusätzlich ließ eine Subgruppenanalyse nach Alter vermuten, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als bei Patienten ≤75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht mit der nötigen statistischen Aussagekraft ausgelegt war, um die Wirksamkeit in einzelnen Subgruppen zu untersuchen, ist nicht klar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über qualifizierende Erkrankungen hinweg real oder zufallsbedingt sind.

Akutes Koronarsyndrom


Die CURE-Studie umfasste 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), die innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der letzten Episode von Brustschmerzen oder Symptomen einer Ischämie aufgenommen wurden. Die Patienten mussten entweder EKG-Veränderungen aufweisen, die einer neu aufgetretenen Ischämie entsprachen, oder eine Erhöhung von Herzenzymen oder Troponin-I oder Troponin-T auf mindestens das Doppelte der Obergrenze des Normalbereichs. Die Patienten wurden für Clopidogrel (Initialdosis 300 mg gefolgt von 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303) jeweils in Kombination mit ASS (75 bis 325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien randomisiert. Die Patienten wurden bis zu ein Jahr behandelt. In CURE erhielten 823 (6,6 %) der Patienten eine Begleittherapie mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten. Heparine wurden bei mehr als 90 % der Patienten verabreicht, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die Begleittherapie mit Heparin nicht signifikant beeinflusst.

Die Anzahl der Patienten, bei denen der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall) eintrat, betrug 582 (9,3 %) in der mit Clopidogrel behandelten Gruppe und 719 (11,4 %) in der mit Plazebo behandelten Gruppe, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 20 % (95 % CI von 10 % bis 28 %; p = 0,00009) für die mit Clopidogrel behandelte Gruppe (17 % relative Risikoreduktion bei konservativer Behandlung der Patienten, 29 % bei perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent und 10 % bei Bypassoperation an den Koronararterien (CABG)). Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden verhindert, wobei die relativen Risikoreduktionen 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) und 14 % (CI: -31,6, 44,2) in den 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 und 9-12 Monatsintervallen der Studie betrugen. Nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten nahm der in der Gruppe unter Clopidogrel + ASS beobachtete Nutzen nicht mehr weiter zu, während das Blutungsrisiko weiter bestand (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in CURE war mit einer geringeren Notwendigkeit einer thrombolytischen Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) und von GP IIb/IIIa Hemmer verbunden (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28.3 %).

Die Anzahl der Patienten mit einem primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) betrug 1.035 (16,5 %) in der mit Clopidogrel behandelten Gruppe und 1.187 (18,8 %) in der Placebogruppe, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 14 % (95 % CI von 6 % bis 21 %, p=0,005) für die mit Clopidogrel behandelte Gruppe. Dieser Nutzen entstand hauptsächlich durch die statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von MI (287 (4,6 %) in der mit Clopidogrel behandelten Gruppe und 363 (5,8 %) in der Plazebogruppe). Es wurde keine Wirkung auf die Rehospitalisierungsrate wegen instabiler Angina beobachtet.

Die bei Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Merkmalen (z. B. instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriges bis hohes Risiko, Diabetes, notwendige Revaskularisierung, Alter, Geschlecht, usw.) erzielten Ergebnisse entsprachen den Ergebnissen der Primäranalyse. Insbesondere zeigten die Daten in einer Post-hoc-Analyse an 2.172 Patienten (17 % des gesamten CURE-Kollektivs), denen ein Stent implantiert wurde (Stent-CURE), dass Clopidogrel im Vergleich zu Plazebo eine signifikante RRR von 26,2 % zugunsten von Clopidogrel für den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall) und eine signifikante RRR von 23,9 % für den zweiten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) aufwies. Zudem gab das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe von Patienten keinen besonderen Anlass zu Besorgnis. Die Ergebnisse dieser Untergruppe entsprechen somit den Studienergebnissen insgesamt.

Die mit Clopidogrel beobachteten Nutzen waren unabhängig von anderen akuten und langfristigen kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/LMWH, GP-IIb/IIIa-Antagonisten, lipidsenkende Arzneimittel, Betablocker und ACE-Hemmer). Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde unabhängig von der ASS-Dosis (75 bis 325 mg einmal täglich) beobachtet.

Bei Patienten mit akutem MI mit ST-Strecken-Hebung wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Clopidogrel in 2 randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

Die CLARITY-Studie umfasste 3.491 Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Einsetzen eines MI mit ST-Strecken-Hebung eingeschlossen wurden und bei denen eine thrombolytische Therapie geplant war. Die Patienten erhielten Clopidogrel (Initialdosis 300 mg gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Plazebo (n = 1.739) jeweils in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Initialdosis, gefolgt von 75 bis 162 mg/Tag), einem fibrinolytischen Arzneimittel und bei Bedarf Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts mit Verschluss einer am Infarkt beteiligten Arterie im Angiogramm vor der Entlassung bzw. Tod oder rezidivierender MI vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, war der primäre Endpunkt Tod oder rezidivierender Myokardinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus. Die Patientenpopulation umfasste 19,7 % Frauen und 29,2 % Patienten >65 Jahre. Insgesamt 99,7 % der Patienten erhielten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Plazebogruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 % und einer Reduktion der Odds Ratio von 36 % zugunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24,47 %; p <0,001), primär beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Nutzen war einheitlich in allen im Voraus spezifizierten Subgruppen feststellbar, einschließlich jener nach Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des verwendeten Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie mit 2x2-faktoriellem Design wurden 45.852 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock) eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Plazebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus. Die beiden primären Endpunkte waren Tod aus jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Tod. Die untersuchte Patientenpopulation umfasste 27,8 % Frauen, 58,4 % Patienten ≥60 Jahre (26 % ≥70 Jahre) und 54,5 % Patienten, die Fibrinolytika erhielten.

Clopidogrel senkte das relative Risiko für Tod aus jeglicher Ursache signifikant um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko für die Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Nutzen war einheitlich über Alter und Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika feststellbar und wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Absorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe von täglich 75 mg rasch resorbiert. Mittlere Maximalplasmaspiegel von unverändertem Clopidogrel (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 Minuten nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.



Verteilung

Clopidogrel und der primäre zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitroreversibel an menschliche Plasmaproteine (zu 98 % bzw. 94 %). In vitrobleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Metabolisierung

Clopidogrel wird von der Leber umfassend metabolisiert. In vitround in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege metabolisiert: eine Metabolisierungsroute wird durch Esterasen vermittelt und führt zur Hydrolyse zum inaktiven Carboxylsäure-derivat (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und die zweite Route wird durch mehrere P450 Cytochrome vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetabolit metabolisiert. Die nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetabolits führt zur Bildung des aktiven Metaboliten, einem Thiolderivat von Clopidogrel. In vitrowird diese Metabolisierungsroute durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die Thrombozytenaggregation.

Cmaxdes aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmaxwird etwa 30 bis 60 Minuten nach Einnahme erreicht.


Elimination

Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel beim Menschen wurden ca. 50 % mit dem Urin und ca. 46 % mit den Fäzes im Zeitraum von 120 Stunden nach der Dosierung ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug 8 Stunden nach Einzeldosis und wiederholter Verabreichung.


Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten als auch an jener des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetaboliten beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit einem Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassay) unterscheiden sich je nach CYP2C19-Genotyp.


Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85 %) und bei asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierernaus. Weitere Allele, die mit einer fehlenden oder verringerten Metabolisierung verbunden sind, sind weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für Kaukasier, 4 %

für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der Patienten bestimmt werden kann.


Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe (ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71 % vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μMADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel größer als mit der

300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.


In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um 72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.


Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38 und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.


In der CHARISMA und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.


In der CURE, CLARITY, ACTIVE-A und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.


Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.


Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel in diesen speziellen Populationen ist nicht bekannt.

Nierenfunktionseinschränkung

Nach wiederholten Dosen von 75 mg Clopidogrel täglich war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation bei Personen mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance 5 bis 15 ml/Min.) geringer (25 %) als bei gesunden Probanden; allerdings war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich jener, wie sie bei gesunden Probanden mit 75 mg Clopidogrel pro Tag beobachtet wurde. Zudem war auch die klinische Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionseinschränkung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vergleichbar mit jener, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war ebenfalls in beiden Gruppen ähnlich.

Ethnische Herkunft

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schlechte CYP2C19-Metabolisierung bedingen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/ethnischer Herkunft (siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten für asiatische Populationen zur Bewertung der klinischen Auswirkungen der CYP- Genotypen auf die klinischen Ergebnisse verfügbar.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In nicht klinischen Studien an Ratten und Pavianen waren die am häufigsten beobachteten Wirkungen Leberveränderungen. Diese traten bei einer Exposition auf, die mindestens um das 25-Fache höher war als jene bei Menschen, die eine klinische Dosis von 75 mg/Tag erhielten, und sie waren die Folge einer Wirkung auf die Leberstoffwechselenzyme. Bei Menschen, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosierung erhielten, wurde keine Wirkung auf die Leberstoffwechselenzyme beobachtet.

Bei sehr hohen Dosen wurden bei Ratten und Pavianen auch schlechte Magenverträglichkeit (Gastritis, Magenerosionen und/oder Erbrechen) berichtet.

Es fand sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung, wenn Clopidogrel 78 Wochen lang an Mäuse und 104 Wochen lang an Ratten in Dosen von bis zu 77 mg/kg pro Tag verabreicht wurde (entsprechend zumindest dem 25-Fachen der Exposition beim Menschen mit einer klinischen Dosis von 75 mg/Tag).

Clopidogrel wurde in einer Reihe von Genotoxizitätsstudien in vitround in vivountersucht und zeigte keine genotoxische Wirkung.

Clopidogrel hatte keine Wirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten und war weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogen. Bei Verabreichung an laktierende Ratten verursachte Clopidogrel eine leichte Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen. Spezielle pharmakokinetische Studien, die mit radioaktiv markiertem Clopidogrel durchgeführt wurden, zeigten, dass die Stammsubstanz oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen. Demzufolge kann weder eine direkte Wirkung (leichte Toxizität) noch eine indirekte Wirkung (schlechter Geschmack) ausgeschlossen werden.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose

Crospovidon

Macrogol 6000

Hydriertes Rizinusöl


Überzug: (Opadry II Rosa 32K14834)
Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen-(II,III)-oxid (E172)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Blister: 18 Monate

HDPE-Flasche: 24 Monate


Haltbarkeit für HDPE-Flaschen mit 1000 Stück nach Anbruch: 12 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Clopidogrel Pfizer 75 mg Filmtabletten sind in PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 30, 50, 84, 90 oder 100 Filmtabletten und HDPE-Flaschen mit weißem opaken Polypropylenverschluss mit Silikagel-Sachet und 30 oder 1000 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen


7. INHABER DER ZULASSUNG


PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


[ist national auszufüllen]


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

[ist national auszufüllen]


10. STAND DER INFORMATION

[ist national auszufüllen]


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



spcde-1v2cgpz-ft-75

spcde-1v2cgpz-ft-75 1 20.04.2011