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Clozapin-Biomo 100 Mg Tabletten

Document: 04.10.2012   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


clozapin-biomo 25 mg Tabletten

clozapin-biomo 50 mg Tabletten

clozapin-biomo 100 mg Tabletten


clozapin-biomo kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:


Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der clozapin-biomo erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte gerichtet werden auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein können.


clozapin-biomo darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen.


Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle einer Kardiomyopathie berichtet.


Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung, eine persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln.


Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist clozapin-biomo sofort abzusetzen und der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen.

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


clozapin-biomo 25 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 25 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 30,72 mg Lactose.

clozapin-biomo 50 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 50 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 61,44 mg Lactose.

clozapin-biomo 100 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 100 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 122,88 mg Lactose.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


25 mg: Tabletten, rund, gelb, flach mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchrille und der Prägung „25“.

50 mg: Tabletten, rund, gelb, flach mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchrille und der Prägung „50“.

100 mg: Tabletten, rund, gelb, flach mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchrille und der Prägung „100“.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


clozapin-biomo ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.


Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden klinischen Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.


clozapin-biomo ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Behandlung ist von einem in der Behandlung akuter und chronischer Formen schizophrener Psychosen erfahrenen Facharzt zu überwachen.


Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen.


Die Behandlung mit clozapin-biomo darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von 3.500/mm3(3,5 x 109/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von 2.000/mm3(2,0 x 109/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit clozapin-biomo pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).


Folgende Dosierungen werden empfohlen:


Therapieresistente Schizophrenie


Beginn der Therapie

Die Initialdosis sollte 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg) ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von einer oder zwei Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25 bis 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 - 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50 –100 mg gesteigert werden.


Ältere Patienten

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.


Kinder

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von clozapin-biomo ist bei Kindern unter 16 Jahren nicht nachgewiesen. Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.


Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 – 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden. Angaben zur Erhaltungsdosis siehe unten.


Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) muss bedacht werden.


Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.


Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Therapie mit clozapin-biomo geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 – 2 Wochen empfohlen. Wenn clozapin-biomo abrupt abgesetzt werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Absetzerscheinungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).


Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg) ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.


Wechsel von anderen Neuroleptika auf clozapin-biomo

Es wird grundsätzlich empfohlen, clozapin-biomo nicht in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit clozapin-biomo bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.


Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie


Die Initialdosis darf 12,5 mg (eine halbe Tablette mit 25 mg) täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.


Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25 – 37,5 mg täglich. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.


Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg täglich darf nie überschritten werden.


Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.


Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von clozapin-biomo in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über mindestens eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.


Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden wie in Abschnitt 4.4 beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.


4.3 Gegenanzeigen


- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;

- Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können;

- toxische oder allergische Granulozytopenie/ Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/ Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie);

- Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte;

- Schädigung der Knochenmarkfunktion;

- ungenügend kontrollierte Epilepsie;

- alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxi-kationen und Bewusstseinstrübungen, Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese;

- schwere Erkrankungen der Niere

- schwere Erkrankungen des Herzens (z.B. Myokarditis);

- aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einher-gehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen;

- paralytischer Ileus.

- Eine Behandlung mit clozapin-biomo darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. clozapin-biomo sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.


Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen

Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit clozapin-biomo identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.


clozapin-biomo kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen hat seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.


Wegen des Risikos, das mit der Gabe von clozapin-biomo verbunden ist, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die Einschränkungen, die im Abschnitt 4.1 aufgeführt sind, fallen und


- die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm3(3,5 x 109/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm3(2,0 x 109/l)] haben und

- bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden können. Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit clozapin-biomo erfolgen.


Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe „Agranulozytose"), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.


Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den ver-schreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt werden.


Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.


clozapin-biomo muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 109/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1500/mm³ (1,5 x 109/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.


Bei jeder Konsultation muss der Patient, der clozapin-biomo erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der clozapin-biomo verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von clozapin-biomo in der Zukunft zu verhindern.


Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit clozapin-biomo behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.


Patienten, die auf Grund einer benignen ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können mit Einverständnis eines Hämatologen mit clozapin-biomo behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm3(3,5 x 109/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm3(2,0 x 109/l)) das Arzneimittel erhalten. Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden.


Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit clozapin-biomo erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe unten „Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl"). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.


Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit clozapin-biomo die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen 3.500/mm3(3,5 x 109/l) und 3.000/mm3(3,0 x 109/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 2.000/mm3(2,0 x 109/l) und 1.500/mm3(1,5 x 109/l), müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3.000 – 3.500/mm3(3,0 – 3,5 x 109/l) bzw. 1.500 – 2.000/mm3(1,5 - 2,0 x 109/l) oder darüber stabilisieren.


clozapin-biomo muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3.000/mm³ (3,0 x 109/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1.500/mm³ (1,5 x 109/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; clozapin-biomo sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von clozapin-biomo sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.


Anzahl der Blutkörperchen

Notwendige Maßnahme

Leukozyten

Granulozyten

≥ 3.500 (3,5 x 109)

≥ 2.000 (2,0 x 109)

Fortsetzung der clozapin-biomo-Behandlung

3.000 – 3.500

(3,0 – 3,5 x 109)

1.500 – 2.000

(1,5 - 2,0 x 109)

Fortsetzung der clozapin-biomo-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der Blutkörperchen

< 3.000 (< 3,0 x 109)

< 1.500 (1,5 x 109)

Sofortiger Abbruch der clozapin-biomo-Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung des normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine Reexposition des Patienten.

Wenn clozapin-biomo abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2000/mm3(2,0 x 109/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm3(1,0 x 109/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.


Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit clozapin-biomo wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf clozapin-biomo nicht wieder angewendet werden.


Jeder Arzt, der clozapin-biomo verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von clozapin-biomo in der Zukunft zu verhindern.


Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit clozapin-biomo behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei erneuter Einstellung auf clozapin-biomo die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Schädigungen des Blutbildes auftreten, kann das Monitoring in 4-wöchigen Abständen wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit clozapin-biomo für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).


Weitere Vorsichtsmaßnahmen


clozapin-biomo sollte bei Patienten mit hereditärer Galcactose-Intoleranz, Lapp

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.


Im Falle einer Eosinophiliewird das Absetzen von clozapin-biomo empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 109/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 109/l) gesunken ist.


Im Falle einer Thrombozytopeniewird das Absetzen von clozapin-biomo empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50 000/mm³ (50 x 109/l) sinkt.


Während der Behandlung mit clozapin-biomo kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über einen Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen") oderwährend der Einstellphase und bei schneller Dosissteigerung aufzutreten. In Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von clozapin-biomo beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Therapie mit clozapin-biomo beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden.

Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.


Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von clozapin-biomo mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditisverbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen.Auch Fälle von Perikarditis/ Perikarderguss und Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von clozapin-biomo berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, eine persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss clozapin-biomo sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.


Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit clozapin-biomo behandelt werden.


Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Therapie mit clozapin-biomo engmaschig überwacht werden, da Dosis-abhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung") und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.


Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können clozapin-biomo erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit clozapin-biomo Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Sind diese klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der Normalwerte) oder tritt ein Ikterus auf, ist clozapin-biomo abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie" in Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie engmaschig überwacht werden.


clozapin-biomo besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender Prostatavergrößerungund Engwinkelglaukom angezeigt.clozapin-biomo kann - wahrscheinlich auf Grund seiner anticholinergen Eigenschaften - in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation, Darmverschlussund Koprostasebis hin zum paralytischen Ileus, in seltenen Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen"). Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.


Während der Therapie mit clozapin-biomo, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde liegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms gedacht werden.


Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranzund/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.


clozapin-biomo kann das Risiko einer Thromboembolieerhöhen. Deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.


Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn clozapin-biomo abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer Leukopenie) ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).


Bei der Behandlung mit clozapin-biomo kann es zu orthostatischer Hypotension kommen. Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Ältere Patienten, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauffunktion, können anfälliger für diese Komplikationen sein.


Ältere Patienten können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen Eigenschaften von clozapin-biomo wie Harnretention und Obstipation.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten clozapin-biomo nicht einnnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Kontraindizierte Begleitmedikation

Arzneimittel mit Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit clozapin-biomo angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit clozapin-biomo angewendet werden, da diese Arzneimittel nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist wie z. B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).


Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit clozapin-biomo eingenommen werden.


Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

clozapin-biomo kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Wirkstoffe wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit clozapin-biomo bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.


Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.


Wegen seiner anti-α-adrenergen Wirkung kann clozapin-biomo den blutdruck-steigernden Effekt von Noradrenalin oder anderen vorwiegend α-adrenergen Substanzen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.


Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren wie Koffein und die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin und (eher umstritten) Paroxetin. Einige der übrigen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin und Sertralin sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechsel-wirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Koffein-Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des Koffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.


Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom P450-Enzymen wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin berichtet. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie z.B. Omeprazol können zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen.


Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.


Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich dem erstmaligen Auftreten von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.


Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Cytochrom P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C , die bekannterweise an das Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.


Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit clozapin-biomo, die als die wichtigsten angesehen werden, sind in Tabelle 1 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).


Tabelle 1: Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin


Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die Knochenmarkfunktion supprimieren (z. B. Carbamazepin, Chloramphenicol, Sulfonamide (z. B. Co-Trimoxazol), Pyrazolone, Analgetika ( z.B. Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen von Neuroleptika)

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer Knochenmark-suppression

clozapin-biomo darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen das Potenzial haben, die Knochenmarkfunktion zu supprimieren (siehe Abschnitt 4.3 „Gegen-anzeigen").

Benzodiazepine

Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko im Hinblick auf einen Kreislaufkollaps erhöhen, der zu Herz- und/oder Atemstillstand führen kann.

Obwohl das Ereignis selten auftritt, ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe Vorsicht geboten. Berichte lassen vermuten, dass Atemdepression und Kollaps vermehrt zu Beginn der Kombinations-behandlung auftreten oder bei zusätzlicher Gabe von clozapin-biomo zu einer bestehenden Benzodiazepin-Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die Wirkungen dieser Arzneimittel auf Grund zusätzlicher anticholinerger Aktivität.

Beobachtung der Patienten auf anticholinerge Nebenwirkungen wie

z.B. Obstipation, insbesondere bei Verwendung zur Unterstützung der Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss

Antihypertonika

Clozapin kann auf Grund seiner sympathomimetisch antagonistischen Wirkung die blutdrucksenkende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von clozapin-biomo und Antihypertonika. Die Patienten sollten auf das Risiko einer Blutdrucksenkung, insbesondere während des Zeitraums der initialen Dosistitration, hingewiesen werden.

Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende Substanzen einschließlich Narkosemittel und Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen Effekte. Zusätzliche ZNS-Depression und Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistungen bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von clozapin-biomo mit anderen ZNS-aktiven Stoffen. Die Patienten sollten auf die mögliche zusätzliche sedative Wirkung hingewiesen und vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z. B. Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die Plasmakonzentration dieser Stoffe erhöhen auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch diese Arzneimittel hervorgerufen werden können, beobachtet und die Dosen der Protein-gebundenen Stoffe angepasst werden, sofern erforderlich.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von Phenytoin zur Clozapin-Behandlung kann einen Abfall der Plasma-konzentration von Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben werden muss, muss der Patient engmaschig im Hinblick auf eine Verschlechterung oder das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.

Überwachung auf Anzeichen und Symptome des malignen neuroleptischen Syndroms.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.


Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit"). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.


Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die clozapin-biomo erhalten, nicht stillen.


Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu clozapin-biomo kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


clozapin-biomo kann vor allem während der ersten Wochen der Behandlung zu Sedation führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.


4.8. Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien/ und Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie/ beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.


Blutbildendes und lymphatisches System

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei der Clozapin-Behandlung.Obwohl die durch clozapin-biomo verursachte Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige Absetzen des Arzneimittels notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit clozapin-biomo.


Tabelle 2: Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1


Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro

100.000 beobachtete Patientenwochen2

Wochen 0 – 18

32,0

Wochen 19 – 52

2,3

ab Woche 53

1,8

1 Aus dem "Clozaril Patient Monitoring Service" in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

2 Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Z. B. können 100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).


Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen "Clozaril Patient Monitoring Service" im gesamten Beobachtungszeitraum (0 - 11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Seltenwurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit clozapin-biomo behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von clozapin-biomo. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.


clozapin-biomo kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG, einschließlich dem Auftreten von Spike/Wave-Komplexen, und Dosis-abhängig zu einer Erhöhung der epileptischen Krampfbereitschaft führen. Myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften vermieden werden. Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Seltenkann bei Patienten, die mit clozapin-biomo behandelt werden, ein Delirium auftreten.


Sehr seltenwurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten, besserten sich mit Clozapin.


Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands wurde unter clozapin-biomo berichtet.


Ein kleiner Teil der mit clozapin-biomo behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen entwickeln, die mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von clozapin-biomo. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.


Einzelfällevon Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/ Perikarderguss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.


Eosinophilie wurde in einigen Fällenin Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/ Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere Myokardinfarkt-ähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.


Plötzliche unerklärliche Todesfälletreten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.


Gefäßerkrankungen

Seltene Fälleeiner Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose) wurden berichtet.


Respiratorisches System

Sehr seltentraten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr seltenkann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin-Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.


Erkrankungen der Leber und Galle

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist clozapin-biomo abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). Selten wurde eine akute Pankreatitis berichtet.


Nierenerkrankungen

Einzelfällevon akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin-Therapie berichtet.


Geschlechtsorgane

Sehr selten wurde Priapismus berichtet.


Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fällevon malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.


Akute Absetzerscheinungen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).


Die folgende Tabelle (Tabelle 3) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.


Tabelle 3: Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen


Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems

Häufig

Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose

Gelegentlich

Agranulozytose

Sehr selten

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Stoffwechselstörungen und ernährungsbedingte Erkrankungen

Häufig

Gewichtszunahme

Selten

Verminderte Glukosetoleranz und Diabetes mellitus

Sehr selten

Ketoazidose, hyperosmolares Koma, schwere Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterolämie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten

Unruhe, Agitation

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Häufig

Verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen, Tremor, Rigor, Akathisie, extrapyramidale Symptome, Krampfanfälle/ Konvulsionen, myoklonische Zuckungen

Selten

Konfusion, Delir

Sehr selten

Spätdyskinesie

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Tachykardie

Häufig

EKG-Veränderungen

Selten

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/ Perikarderguss

Sehr selten

Kardiomyopathie, Herzstillstand

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope

Selten

Thromboembolien (einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose)

Respiratorisches System

Selten

Aspiration von aufgenommener Nahrung

Sehr selten

Atemdepression/Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Häufig

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund

Selten

Dysphagie

Sehr selten

Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse, Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase

Erkrankungen der Leber und Galle

Häufig

Erhöhte Leberenzymwerte

Selten

Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Pankreatitis

Sehr selten

Fulminante Lebernekrose

Haut und Unterhautgewebe

Sehr selten

Hautreaktionen

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Häufig

Harninkontinenz, Harnverhalten

Sehr selten

Interstitielle Nephritis

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt

Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

Sehr selten

Priapismus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig

Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation

Gelegentlich

Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Untersuchungen

Selten

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

4.9 Überdosierung


In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.


Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen, übermäßiger Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität, Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien, Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.


Therapie von Intoxikationen

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- oder Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschigemedizinische Überwachung notwendig.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum

ATC Code: N05A H02


Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.


In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-, und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor. Zusätzlich besitzt es starke anti-α-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.


Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische Effekte bei schizophrenen Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind. Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20 %ige Reduktion des Ausgangswertes im "Brief Psychiatric Rating Scale"-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.


Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.


Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren(siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90 – 95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.


Clozapin unterliegt einem mäßig starken "first-pass"-Metabolismus.

Die Bioverfügbarkeit beträgt 50 – 60 %.

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-state-Bedingungen wird Cmaxnach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4 - 4,2 Stunden) erreicht.

Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.

Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.


Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6 – 26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-state auf 14,2 Stunden verlängerte.


Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im Steady-state zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.


Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin, sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer. Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit").


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz (Typ A) (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.)


Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


Dauer der Haltbarkeit


4 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PVDC/Aluminium-Blister


Packungen mit:

20, 50, 100 Tabletten

Unverkäufliches Muster mit 10 Tabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

D-53773 Hennef

Telefon: 02242-87400

Fax: 02242-8740499


8. ZULASSUNGSNUMMERN(N)


clozapin-biomo 25 mg Tabletten: 69231.00.00

clozapin-biomo 50 mg Tabletten: 69232.00.00

clozapin-biomo 100 mg Tabletten: 69233.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


14.10.2008


10. STAND DER INFORMATION


09/2012


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig

4cd6ab3012d05306eb8e116d90bfd5a8.rtf Seite 27 von 27 September 2012