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• 18.03.2015   Fachinformation (deutsch)
• 12.06.2013   Fachinformation (deutsch)

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Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Die Tabletten sind hellgelb, oblong und haben drei Bruchkerben. Sie sind viertelbar.

4.1    Anwendungsgebiete

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Antipsychotika, einschließlich atypischer Antipsychotika, reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden klinischen Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Antipsychotika, einschließlich eines atypischen Antipsychotikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von > 3.500/mm³ (3,5*10⁹/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von > 2.000/mm³ (2,0*10⁹/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Beginn der Therapie

12,5 mg 1- oder 2-mal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg 1- oder 2-mal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25-50 mg erhöht werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2-3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen um 50100 mg erhöht werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg/Tag betragen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren auf Grund von fehlenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen bis weitere Daten vorliegen.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200450 mg/Tag, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit der höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden. Angaben zur Erhaltungsdosis siehe unten.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (d. h. nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) bei Dosen über 450 mg/Tag muss bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich kommt eine einmalige Gabe am Abend in Frage.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Therapie mit Clozapin geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1-2 Wochen empfohlen. Ist ein abrupter Abbruch erforderlich, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Absetzerscheinungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als zwei Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg 1- oder 2-mal am ersten Tag neu aufgenommen werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.

Umstellung von einer vorherigen antipsychotischen Therapie auf Clozapin Allgemein wird empfohlen, Clozapin nicht in Kombination mit anderen Antipsychotika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei einem Patienten begonnen werden soll, der bereits mit anderen oralen Antipsychotika behandelt wird, wird empfohlen, das andere Antipsychotikum vorher durch schrittweise Dosisreduktion abzusetzen.

Zusätzliche Information

Clozapin HEXAL Tabletten sind nicht für Dosierungen unter 50 mg geeignet. Zur Verabreichung von 12,5 mg und 25 mg Clozapin müssen daher andere zur Verfügung stehende Arzneimittel mit passender Wirkstärke verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile

•    Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

•    anamnestisch bekannte toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)

•    anamnestisch bekannte Clozapin-induzierte Agranulozytose

•    Schädigung der Knochenmarkfunktion

•    ungenügend kontrollierte Epilepsie

•    alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände

•    Kreislaufkollaps und/oder ZNS(zentrales Nervensystem)-Depression jeglicher Genese

•    schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

•    aktive Lebererkrankung, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergeht; progressive Lebererkrankung, Leberversagen

•    paralytischer Ileus

•    Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Antipsychotika wird abgeraten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalitätsrate bei denen, die eine Agranulozytose entwickeln, hat seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die Einschränkungen, die im Abschnitt 4.1 aufgeführt sind, fallen und:

•    die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl > 3.500/mm³ (3,5*10⁹/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten > 2.000/mm³ (2,0*10⁹/l)] haben und

•    bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden können. Diese Überwachung muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe „Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Innerhalb von 10 Tagen vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl [Leukozytenzahl > 3.500/mm³ (3,5*10⁹/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten > 2.000/mm³ (2,0*10⁹/l)] Clozapin erhalten. Nach Beginn der Clozapin-Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Überwachung muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl“ im nächsten Abschnitt). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder Grippe-ähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten jeglicher Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen 3.500/mm³ (3,5*10⁹/l) und 3.000/mm³ (3,0*10⁹/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 2.000/mm³ (2,0*10⁹/l) und 1.500/mm³ (1,5*10⁹/l), müssen die Blutbildkontrollen mindestens 2-mal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3.000-3.500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l) bzw. 1.500-2.000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl < 3.000/mm³ (3,0x10⁹/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten < 1.500/mm³ (1,5x10⁹/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Grippe-ähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Blutbildbestimmung abgesetzt werden.

Nach Absetzen von Clozapin sind hämatologische Untersuchungen so lange durchzuführen, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.

Tabelle 1

Anzahl der Blutkörperchen		Notwendige Maßnahme
Leukozyten/ mm3 (/l)	Granulozyten/ mm3 (/l)
> 3.500 (3,5x109)	> 2.000 (2,0x109)	Fortsetzung der Clozapin-Behandlung
3.000-3.500 (3,0-3,5x109)	1.500-2.000 (1,5-2,0x109)	Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der Blutkörperchen
< 3.000 (3,0x109)	< 1.500 (1,5x109)	Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung des normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine Reexposition des Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und entweder ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2.000/mm³ (2,0x10⁹/I) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.000/mm³ (1,0x10⁹/I) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl (siehe vorheriger Abschnitt) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet werden.

Jeder verschreibende Arzt ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin bei diesen Patienten in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Veränderungen des Blutbildes auftreten, kann das Monitoring wieder in 4-wöchigen Abständen erfolgen. Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Behandlungswochen vorzunehmen und die Dosis ist wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.000/mm³ (3,0*10⁹/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1.000/mm3 (1,0*10⁹/l) gesunken ist.

Im Falle einer Thrombozytopenie wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50.000/mm3 (50*10⁹/l) sinkt.

Während der Behandlung mit Clozapin kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten ist der Kollaps gravierend und begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen psychotropen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.5) sowie während der Einstellphase und bei schneller Dosissteigerung aufzutreten. In sehr seltenen Fällen können die erwähnten Komplikationen bereits nach der ersten Dosis auftreten. Daher sollten Patienten, die eine Therapie mit Clozapin beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch Fälle von Perikarditis/Perikarderguss und Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, eine persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden, da Dosis-abhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Leberfunktionstests müssen bei Patienten durchgeführt werden, bei denen unter der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten. Sind diese klinisch relevant erhöht (mehr als das 3-fache des oberen Normalwerts) oder treten Symptome einer Gelbsucht auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie" in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender Prostatavergrößerung und Engwinkelglaukom angezeigt. Clozapin wird, wahrscheinlich auf Grund seiner anticholinergen Eigenschaften, mit einer unterschiedlichen Abnahme der Darmperistaltik in Zusammenhang gebracht, die von

Obstipation bis zum Darmverschluss, zur Koprostase bis hin zum paralytischen Ileus reicht (siehe Abschnitt 4.8). In seltenen Fällen mit letalem Ausgang. Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit bekannter obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie z. B. einige Antipsychotika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Während der Therapie mit Clozapin, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde liegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms in Betracht gezogen werden.

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein Mechanismus für diesen möglichen Zusammenhang ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma bei Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Clozapin kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen. Deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Ist ein sofortiger Therapieabbruch erforderlich (z. B. bei einer Leukopenie) ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens psychotischer Symptome sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das 3-fache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Clozapin sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen. Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Ältere Patienten, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauffunktion, können anfälliger für diese Komplikationen sein.

Ältere Patienten können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen Effekte von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

Überempfindlichkeit gegenüber Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Arzneimittel mit Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Antipsychotika (mit myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da sie nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist wie z. B. bei Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen Clozapin kann die zentralen Effekte von ZNS-dämpfenden Wirkstoffen wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Arzneimitteln ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung höchste Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-a-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt von Noradrenalin oder anderen vorwiegend a-adrenergen Wirkstoffen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom-P-450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren wie Koffein (siehe unten) und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin, Paroxetin und in einem geringeren Umfang Sertralin sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Auch sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und ProteaseInhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige berichtet wurden.

Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht und nach 5 Tagen ohne KoffeinAufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein, wenn der Koffein-Konsum verändert wird. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko für Clozapin bedingen können. Die Art dieser Interaktion ist noch nicht völlig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom-P-450-Enzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Zu den Arzneimitteln, die bekanntlich Cytochrom-P-450-Enzyme aktivieren und deren Wechselwirkung mit Clozapin bekannt ist, gehören z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin und Rifampicin. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie z. B. Omeprazol können zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen. Das Potenzial zur Verringerung der Clozapin-Wirksamkeit ist zu bedenken, wenn Clozapin mit diesen Arzneimitteln kombiniert wird.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich dem erstmaligen Auftreten von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Diese Effekte beruhen möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Cytochrom-P-450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das Cytochrom-P-450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin, die als die wichtigsten angesehen werden, gibt die nachstehende Tabelle 2. Dies ist keine vollständige Liste.

Tabelle 2:    Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel	Wechselwirkung	Kommentar
Knochenmarksuppressiva (z. B. Carbamazepin, Chloramphenicol), Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol), Pyrazolon-Analgetika (z. B. Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen von Antipsychotika	Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere einer Knochenmarksuppression.	Clozapin darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen das Potenzial haben, die Knochenmarkfunktion zu supprimieren (siehe Abschnitt 4.3).
Benzodiazepine	Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko eines Kreislaufkollaps erhöhen, was zu Herz-und/oder Atemstillstand führen kann.	Auch wenn dies selten vorkommt, ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe Vorsicht geboten. Berichte lassen vermuten, dass Atemdepression und Kollaps vermehrt zu Beginn der Kombinationsbehandlung auftreten oder bei zusätzlicher Gabe von Clozapin zu einer bestehenden BenzodiazepinBehandlung.
Anticholinergika	Clozapin verstärkt die Wirkung dieser Arzneimittel durch additive anticholinerge Aktivität.	Beobachtung der Patienten auf anticholinerge Nebenwirkungen wie z. B. Obstipation, insbesondere bei Verwendung zur Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss.
Antihypertonika	Clozapin kann auf Grund seiner sympathomimetisch antagonistischen Wirkung die blutdrucksenkende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken.	Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Clozapin und Antihypertonika. Die Patienten sollten auf das Risiko einer Blutdrucksenkung, insbesondere während der initialen Dosistitration, hingewiesen werden.
Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende	Verstärkung der zentralen Effekte. Zusätzliche ZNS-	Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung

Substanzen einschließlich Narkosemittel und Benzodiazepine	Depression und Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistungen bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen.	von Clozapin mit anderen ZNS-aktiven Stoffen. Die Patienten sollten auf die mögliche zusätzliche sedative Wirkung hingewiesen und vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden.
Wirkstoffe mit sehr hoher Proteinbindung (z. B. Warfarin und Digoxin)	Clozapin kann die Plasmakonzentration dieser Wirkstoffe erhöhen auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen.	Die Patienten sollten im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch diese Arzneimittel hervorgerufen werden können, beobachtet und die Dosen der proteingebundenen Wirkstoffe sollten angepasst werden, wenn erforderlich.
Phenytoin	Die zusätzliche Gabe von Phenytoin zur ClozapinBehandlung kann einen Abfall der Plasmakonzentration von Clozapin verursachen.	Wenn Phenytoin gegeben werden muss, muss der Patient engmaschig im Hinblick auf eine Verschlechterung oder das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen überwacht werden.
Lithium	Die gleichzeitige Gabe kann das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.	Überwachung auf Anzeichen und Symptome des malignen neuroleptischen Syndroms.
CYP1A2-induzierende Substanzen (z. B. Omeprazol)	Die gleichzeitige Gabe kann einen Abfall des ClozapinSpiegels bewirken.	Die Möglichkeit der reduzierten Wirkung von Clozapin ist in Betracht zu ziehen.
CYP1A2-inhibierende Substanzen (z. B. Fluvoxamin, Koffein, Ciprofloxacin)	Die gleichzeitige Gabe kann ein Ansteigen des ClozapinSpiegels bewirken.	Möglichkeit für einen Anstieg von Nebenwirkungen. Vorsicht ist angezeigt beim Absetzen von gleichzeitig gegebenen CYP1A2-Inhibitoren, da es dabei zu einem Abfall der ClozapinSpiegel kommen kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist geboten, wenn das Arzneimittel Schwangeren verordnet wird.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Antipsychotika zu Clozapin kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Clozapin zu Sedation führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken kann, sollte die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermieden werden, besonders in den ersten Behandlungswochen.

4.8    Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus sollte der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei der Clozapin-Behandlung. Obwohl bei Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann eine Agranulozytose zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige Absetzen des Arzneimittels notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Nachfolgende Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen¹

Behandlungsperiode	Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000 beobachtete Patientenwochen2
Wochen 0-18	32,0
Wochen 19-52	2,3
ab Woche 53	1,8

¹    Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service" in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

²    Patientenzeiten sind die Summe der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Z. B. können 100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100x1.000=100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200x500=100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring Service" im gesamten Beobachtungszeitraum (0-11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) traten in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen/hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Zu den sehr häufigen unerwünschten Ereignissen gehören Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel.

Clozapin kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG, einschließlich dem Auftreten von Spike-/Wave-Komplexen, führen. Es bewirkt dosisabhängig eine Senkung der epileptischen Krampfschwelle und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle induzieren. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie erhöht. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften vermieden werden. Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei mit Clozapin behandelten Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Antipsychotika behandelt wurden. Bei Patienten, bei denen unter anderen Antipsychotika Spätdyskinesien auftraten, besserten sich diese unter Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln, einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der MyokarditisFälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere Myokardinfarkt-ähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps

auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Hypomotilität und damit verbundene Folgen (siehe Auflistung) können auftreten. Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin-Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). Selten wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer ClozapinTherapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom bei Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben, berichtet.

Akute Absetzerscheinungen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgende Auflistung fasst die unerwünschten Ereignisse zusammen, die spontan und aus klinischen Studien berichtet wurden.

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Studienberichten

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

•    Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie

•    Eosinophilie

•    Leukozytose Gelegentlich:

•    Agranulozytose Selten:

•    Anämie Sehr selten:

•    Thrombozytopenie

•    Thrombozythämie

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

• Pseudophäochromozytom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

•    Gewichtszunahme Selten:

•    verminderte Glukosetoleranz

•    Diabetes mellitus Sehr selten:

•    Ketoazidose

•    hyperosmolares Koma

•    schwere Hyperglykämie

•    Hypertriglyzeridämie

•    Hypercholesterolämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

•    Dysarthrie Gelegentlich:

•    Dysphemie Selten:

•    Unruhe

•    Agitiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

•    Schläfrigkeit/Sedierung

•    Schwindel Häufig:

•    verschwommenes Sehen

•    Kopfschmerzen

•    Tremor

•    Rigor

•    Akathisie

•    extrapyramidale Symptome

•    Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen Selten:

•    Konfusion

•    Delirium Sehr selten:

•    Spätdyskinesie

•    Symptome einer Zwangsstörung

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

•    Tachykardie Häufig:

•    EKG-Veränderungen Selten:

•    Kreislaufkollaps

•    Rhythmusstörungen

•    Myokarditis

•    Perikarditis/Perikarderguss Sehr selten:

•    Kardiomyopathie

•    Herzstillstand

Gefäßerkrankungen

Häufig:

•    Hypertonie

•    orthostatische Hypotonie

•    Synkope Selten:

•    Thromboembolie Nicht bekannt:

•    venöse Thromboembolie (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

•    Aspiration von aufgenommener Nahrung

•    Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise tödlichem Ausgang

Sehr selten:

•    Atemdepression/Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

•    Obstipation

•    übermäßiger Speichelfluss Häufig:

•    Übelkeit

•    Erbrechen

•    Appetitlosigkeit

•    trockener Mund Selten:

•    Dysphagie Sehr selten:

•    Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse

•    Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase Nicht bekannt:

•    Diarrhö

•    ischämische Kolitis

•    (toxisches) Megacolon

•    Darminfarkt

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

•    erhöhte Leberenzymwerte Selten:

•    Hepatitis

•    cholestatischer Ikterus

•    Pankreatitis Sehr selten:

•    fulminante Lebernekrose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

•    Hautreaktionen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

•    Harninkontinenz

•    Harnverhalten Sehr selten:

•    interstitielle Nephritis Nicht bekannt:

•    nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

•    Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:

Allgemeine Erkrankungen

Häufig:

•    Müdigkeit

•    Fieber

•    benigne Hyperthermie

•    Störungen der Schweiß-/Temperaturregulation Gelegentlich:

•    Malignes neuroleptisches Syndrom Sehr selten:

•    unerklärlicher plötzlicher T od

Untersuchungen

Selten:

•    erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsade de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

4.9 Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, beträgt die Letalität bisher ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Überdosis mit mehr als 10.000 mg wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung oder Koma, jedoch nicht zum Tod.

Anzeichen und Symptome

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie,

Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Behandlung

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme von Clozapin. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen „Adrenalin-Umkehreffekts“ zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige medizinische Überwachung notwendig.

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05A H02

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen Antipsychotika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die aktive Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptorblockierende Affinität zu D₁-, D₂-, D₃- und D₅-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D₄-Rezeptor. Zusätzlich besitzt es starke anti-a-adrenerge, anticholinerge, antihistaminerge und die Arousal-Reaktion-hemmende Effekte. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische Effekte bei schizophrenen Patienten aus, die gegen andere Antipsychotika resistent sind. Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Antipsychotika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche unerwünschte Wirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Antipsychotika führt Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden unerwünschte Wirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten (siehe Abschnitt 4.1) und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95 % resorbiert; weder die Geschwindigkeit noch das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „first-pass“-Metabolismus, wodurch die absolute Bioverfügbarkeit 50-60 % beträgt. Bei 2-mal täglicher Verabreichung unter Steady-State-Bedingungen werden die Spitzenkonzentrationen im Blut durchschnittlich nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4-4,2 Stunden) erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6-26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 7,9

Stunden; sie verlängerte sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-State auf 14,2 Stunden. Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, 2-mal täglich verabreicht, führen im Steady-State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der PlasmakonzentrationsZeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur der Desmethyl-Metabolit aktiv. Seine pharmakologische Wirkung gleicht der von Clozapin, ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer. Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren von unverändertem Clozapin. Ca. 50 % der verabreichten Dosis werden als Metaboliten in den Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionstoxizität siehe Abschnitt 4.6).

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

•    Hochdisperses Siliciumdioxid

•    Lactose-Monohydrat

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich)

•    Maisstärke

•    Mikrokristalline Cellulose

•    Natriumdodecylsulfat

•    Povidon K 25

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/Aluminium)

Packungsgrößen:

20, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

62156.00.00

13.03.2006/07.05.2012

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig