Fachinformation

Clozapin kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

• schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1),

• Patienten mit normalem Blutbild [Leukozytenzahl 3500/mm³(3,5x10⁹/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten 2000/mm³(2,0x10⁹/l)],

• Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten nach folgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein können, gerichtet werden.

Clozapin darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen.

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit einem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle einer Kardiomyopathie berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung, eine persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapin sofort abzusetzen und der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen.

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Clozapin HEXAL^® 25 mg Tabletten

Clozapin HEXAL^® 50 mg Tabletten

Clozapin HEXAL^®100 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Clozapin

Jede Tablette enthält 25 mg, 50 mg oder 100 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Hellgelbe, runde Tabletten

Clozapin HEXAL 25/50 mg Tabletten: teilbar (snap-tab)

Clozapin HEXAL 100 mg Tabletten: viertelbar (snap-tab)

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

Clozapin ist auch bei Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Krankheit nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von 3500/mm³(3,5x10⁹/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von 2000/mm³(2,0x10⁹/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis sollte 12,5 mg (entsprechend ½ Tablette mit 25 mg Clozapin) ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von 25 mg oder 50 mg Clozapin am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25-50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2-3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50-100 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.

Kinder

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clozapin ist bei Kindern unter 16 Jahren nicht nachgewiesen. Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200-450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden (Angaben zur Erhaltungsdosis siehe unten).

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) muss bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich kommt eine einmalige Gabe am Abend in Frage.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Clozapin-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1-2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtem Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als zwei Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.

Wechsel von anderen Neuroleptika auf Clozapin

Es wird allgemein empfohlen, Clozapin nicht in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika erhalten, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Krankheit nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Behandlung

Die Initialdosis darf 12,5 mg (entsprechend ½ Tablette mit 25 mg Clozapin) täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25-37,5 mg täglich. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg täglich darf nie überschritten werden. Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrtheit auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über wenigstens eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

Beim Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden wie in Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Die Tabletten sollten mit Flüssigkeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und/oder gegen einen der Hilfsstoffe

- Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

- Toxische oder allergische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)

- Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte;

- Schädigung der Knochenmarkfunktion

- Ungenügend kontrollierte Epilepsie

• Alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen, komatöse Zustände

• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese

- Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

- Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen

- Paralytischer Ileus

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können. Von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen hat seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen des Risikos, das mit der Gabe von Clozapin verbunden ist, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die Einschränkungen, die in Abschnitt 4.1 aufgeführt sind, fallen und

- die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)] haben und

- bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden können. Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe „Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³(3,0x10⁹/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1500/mm³(1,5x10⁹/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten-oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Anwendung von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks in der Vorgeschichte dürfen nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können mit Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl 3500/mm³(3,5x10⁹/l) und normaler Zahl der neutrophilen Granulozyten 2000/mm³(2,0x10⁹/l)) das Arzneimittel erhalten. Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe unten „Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl“). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder Grippe-ähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen 3500/mm³(3,5x10⁹/l) und 3000/mm³(3,0x10⁹/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 2000/mm³(2,0x10⁹/l) und 1500/mm³(1,5x10⁹/l), müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3000-3500/mm³(3,0-3,5x10⁹/l) bzw. 1500-2000/mm³(1,5-2,0x10⁹/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³(3,0x10⁹/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1500/mm³(1,5x10⁹/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Grippe-ähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.

Anzahl der Blutkörperchen Notwendige Maßnahme

Leukozyten Granulozyten

____________________________________________________________________________

3500 (3,5x10⁹) 2000 (2,0x10⁹) Fortsetzung der Clozapin-Behandlung

3000-3500 1500-2000 Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit

(3,0-3,5x10⁹) (1,5-2,0x10⁹) zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der

Blutkörperchen

____________________________________________________________________________

< 3000 (< 3,0x10⁹) < 1500 (1,5x10⁹) Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behand­

lung, tägliche Blutbildkontrolle bis zur

Wiederherstellung des normalen Blutbildes,

Überwachung auf Infektionen. Keine

Reexposition des Patienten.

_______________________________________________________________

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2000/mm³(2,0x10⁹/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm³(1,0x10⁹/l) sinkt, muss zur Behandlung dieses Zustandes ein erfahrener Hämatologe zu Rate gezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet werden.

Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Anwendung von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei erneuter Einstellung auf Clozapin die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Schädigungen des Blutbildes auftreten, kann das Monitoring in 4-wöchigen Abständen wieder aufgenommen werden.

Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Andere Vorsichtsmaßnahmen

Im Falle einer Eosinophiliewird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³(3,0x10⁹/l) steigt. Die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³(1,0x10⁹/l) gesunken ist.

Im Falle einer Thrombozytopeniewird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50 000/mm³(50x10⁹/l) sinkt.

Während der Behandlung mit Clozapin kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über einen Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Ereignisse scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase und bei schneller Dosissteigerung aufzutreten. In Einzelfällen können diese sogar nach der ersten Dosis auftreten. Daher sollten Patienten zu Beginn einer Clozapin-Therapie engmaschig medizinisch überwacht werden.

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit einem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen.

Auch Fälle von Perikarditis/Perikardergussund Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, eine Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Krankheitszeichen ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, wenn erforderlich, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Wenn diese klinisch relevant erhöht sind (das Dreifache der Normalwerte) oder wenn ein Ikterus auftritt, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Clozapin hat anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im ganzen Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender Prostatavergrößerungund Engwinkelglaukomangezeigt. Wahrscheinlich wegen der anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, die von Obstipation, Darmverschlussund Koprostasebis hin zum paralytischen Ileusreicht, in seltenen Fällen mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist erforderlich bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine Obstipation verursachen können (insbesondere solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Antipsychotika, Antidepressiva und Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit), bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen schon chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und wirksam behandelt wird.

Am häufigsten innerhalb der ersten drei Wochen der Behandlung mit Clozapin, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperaturüber 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um die Möglichkeit auszuschleißen, dass eine Infektion vorliegt oder sich eine Agranulozytose entwickelt. Bei hohem Fieber muss an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndromsgedacht werden.

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranzund/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die wirksame medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Clozapin sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind.

Thromboembolie-Risiko

Da Clozapin das Risiko einer Thromboembolie erhöhen kann, sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowei der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen, und es liegen Berichte über länger anhaltende Tachykardien vor. Ältere Patienten, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauffunktion, können anfälliger für diese Nebenwirkungen sein. Ältere Patienten können auch besonders anfällig für die anticholinergen Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation sein.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz:

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit anti-psychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht zur Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

Sonstige Warnhinweise

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clozapin HEXAL^®nicht einnehmen.

Hinweis für Diabetiker: 1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Arzneimittel mit einem beträchtlichen Potenzial, die Funktion des Knochenmarks zu supprimieren, dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika mit myelosuppressiven Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Arzneimittel nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Wirkstoffe wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch dämpfenden Arzneimitteln.

Wegen seiner anti-a-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt von Norepinephrin und anderen vorwiegend a-adrenergen Substanzen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von Epinephrin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom P450-Isoenzyme hemmen, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen, und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren wie Coffein und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer wie Fluoxetin, Paroxetin, und in geringerem Ausmaß Sertralin sind CYP2D6-Inhibitoren. Infolgedessen sind bedeutende pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige Berichte dazu vorliegen.

Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Coffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei Änderung der Gewohnheiten des Coffeinkonsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin, berichtet. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie z. B. Omeprazol können zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen. Eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Clozapin sollte bei Kombination mit solchen Substanzen bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Wirkstoffen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich dem erstmaligen Auftreten von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Cytochrom P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1_C, die bekannterweise an das Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind.

Eine Auflistung von Wechselwirkungen, die als die wichtigsten angesehen werden, zwischen Clozapin und Arzneimitteln sind in folgender Tabelle enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Die häufigsten Wechselwirkungen von Clozapin mit Arzneimitteln

Arzneimittel Wechselwirkung Kommentar

____________________________________________________________________________

Wirkstoffe, die die Knochen- Erhöhung des Risikos und/ Clozapin darf nicht gleichzeitig

markfunktion supprimieren oder der Schwere einer Kno­ mit anderen Arzneimitteln

(z. B. Carbamazapin, chenmark-Suppression angewendet werden, die Chloramphenicol, Sulfona­ bekanntermaßen das

mide (z. B. Co-trimoxazol), Potenzial haben, die

Pyrazolone, Analgetika (z. B. Knochenmarkfunktion zu

Phenylbutazon), Penicillamin, supprimieren (siehe Abschnitt zytotoxische Stoffe und lang- 4.3).

wirkende Depot-Injektionen

von Neuroleptika)

____________________________________________________________________________

Benzodiazepine Die gleichzeitige Anwendung Obwohl das Ereignis selten auf kann das Risiko für auftritt, ist bei gleichzeitiger

einen Kreislaufkollaps Anwendung dieser Wirkstoffe

erhöhen, der zu Herz- und/ Vorsicht geboten. Berichte

oder Atemstillstand führen lassen vermuten, dass

kann. Atemdepression und Kollaps

vermehrt zu Beginn der Kombi-

nationsbehandlung auftreten

oder bei zusätzlicher Gabe von

Clozapin bei einer bestehenden

Benzodiazepin-Behandlung.

____________________________________________________________________________

Anticholinergika Clozapin verstärkt die Beobachtung der Patienten auf

Wirkungen dieser Stoffe auf anticholinerge Nebenwirkungen

Grund zusätzlicher anticholi­ wie z. B. Obstipation, insbeson-

nerger Aktivität. dere bei Verwendung zur

Unterstützung der Kontrolle von

übermäßigem Speichelfluss.

____________________________________________________________________________

Antihypertonika Clozapin kann auf Grund Vorsicht ist geboten bei gleich-

seiner sympathomimetisch zeitiger Anwendung von

antagonistischen Wirkung Clozapin und Antihypertonika.

die blutdrucksenkende Die Patienten sollten auf das

Wirkung dieser Arzneimittel Risiko einer Blutdrucksenkung,

verstärken. insbesondere während des

Zeitraums der initialen

Dosistitration, hingewiesen

werden.

____________________________________________________________________________

Alkohol, MAO-Hemmer, Verstärkung der zentralen Vorsicht ist geboten bei gleich-

ZNS-dämpfende Substan­ Effekte. Zusätzliche ZNS- zeitiger Anwendung von Cloza-

zen einschließlich Narkose­ Depression und Beeinträchti­ pin mit anderen ZNS-aktiven

mittel und Benzodiazepine gung der kognitiven und Stoffen. Die Patienten sollten

motorischen Leistungen bei auf die mögliche zusätzliche

gleichzeitiger Anwendung sedative Wirkung hingewiesen

dieser Substanzen. und vor der aktiven Teilnahme

am Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

____________________________________________________________________________

Wirkstoffe mit sehr hoher Clozapin kann die Plasma- Die Patienten sollten im

Proteinbindung (z. B. War­ konzentration dieser Stoffe Hinblick auf das Auftreten von

farin und Digoxin) erhöhen auf Grund ihrer Nebenwirkungen, die durch

Verdrängung von den Plasma- diese Arzneimittel hervor­

proteinen. gerufen werden können,

beobachtet und die Dosen

der proteingebundenen

Wirkstoffe angepasst werden,

wenn erforderlich.

____________________________________________________________________________

Phenytoin Die zusätzliche Gabe von Wenn Phenytoin gegeben

Phenytoin zur Clozapin- werden muss, soll der Patient

Behandlung kann einen engmaschig im Hinblick auf

Abfall der Plasmakonzen­ eine Verschlechterung oder das

tration von Clozapin Wiederauftreten von

verursachen. psychotischen Symptomen

überwacht werden.

____________________________________________________________________________

Lithium Die gleichzeitige Gabe kann Überwachung auf Anzeichen

das Risiko für das Auftreten und Symptome des malignen

eines malignen neurolepti- neuroleptischen Syndroms.

schen Syndroms erhöhen.

_______________________________________________________________

CYP1A2-induzierende Die gleichzeitige Gabe kann Die Möglichkeit der

Substanzen (z.B. einen Abfall des Clozapin- reduzierten Wirkung von

Omeprazol) Spiegels bewirken. Clozapin ist in Betracht zu

ziehen. __________________________________________

CYP1A2-inhibierende Die gleichzeitige Gabe kann Möglichkeit für einen Anstieg

Substanzen (z.B. ein Ansteigen des Clozapin- von Nebenwirkungen. Vorsicht

Fluvoxamin, Coffein, Spiegels bewirken. ist angezeigt beim Absetzen

Ciprofloxacin) von gleichzeitig gegebenen

CYP1A2-Inhibitoren, da es

dabei zu einem Abfall der

Clozapin-Spiegel kommen kann.

_______________________________________________________________

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur mit Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis der Umstellung von anderen Neuroleptika auf Clozapin kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clozapin kann vor allem während der ersten Wochen der Behandlung zu Sedation führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und auf Arbeiten an Maschinen verzichtet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Krankheit nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei der Clozapin-Behandlung. Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige Absetzen des Arzneimittels notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytose für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen¹

_______________________________________________________________

Behandlungsperiode Inzidenz der Agranulozytosen pro

100 000 beobachtete Patientenwochen²

_______________________________________________________________

Wochen 0-18 32,0

Wochen 19-52 2,3

ab Woche 53 1,8

_______________________________________________________________

¹Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ im Vereinigten Königreich (UK), Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

²Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Z. B. können 100 000 Patientenwochen bei 1 000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100x1000 = 100 000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200x500 = 100 000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im UK „Clozaril Patient Monitoring Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0-11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG führen, einschließlich dem Auftreten von Spike/Wave-Komplexen. Clozapin senkt dosisabhängig die Schwelle für Krampfanfälle und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle hervorrufen. Bei schneller Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie können diese Symptome mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, wenn erforderlich, eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum begonnen werden. Die Gabe von Carbamazepin ist wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften kontraindiziert. Bei anderen Antikonvulsiva sollte die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen beachtet werden.

Selten kann bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden tardive Dyskinesien bei mit Clozapin behandelten Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Neuroleptika behandelt worden waren. Bei Patienten mit Spätdyskinesien durch andere Neuroleptika besserten sich diese während einer Behandlung mit Clozapin.

Funktionsstörungen des Herzens

Insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Dysregulation mit oder ohne Synkopen kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen aufweisen, die denen anderer Neuroleptika ähnlich sind, einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe) oder andere Myokardinfarkt-ähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Bei psychiatrischen Patienten, die mit herkömmlichen antipsychotischen Mitteln behandelt werden, wie auch bei solchen, die nicht unter medikamentöser Therapie stehen, können unerklärliche, plötzliche Todesfälle (sudden deaths) auftreten. Sehr selten wurde über derartige Fälle auch im zeitlichen Zusammenhang mit einer Clozapin-Therapie berichtet.

Gefäßerkankungen

Selten wurde über Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fälle von Lungeembolien und Fälle von tiefer Venenthrombose) berichtet.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin-Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). Selten wurde über eine akute Pankreatitis berichtet.

Störungen der Nierenfunktion

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin-Therapie berichtet.

Geschlechtsorgane

Sehr selten wurde Priapismus beobachtet.

Allgemeine Störungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhielten.

Akute Absetzreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgende Tabelle fasst die unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Studien zusammen.

Die Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit eingeteilt, üblicherweise mit folgenden Angaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie,

Eosinophilie, Leukozytose

Gelegentlich: Agranulozytose

Selten: Anämie

Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig Gewichtszunahme

Selten Verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus

Sehr selten Ketoazidose, hyperosmolares Koma, schwere

Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterolämie

Psychische Störungen

Häufig Dysarthrie

Gelegentlich Dysphemie

Selten Unruhe, Agitation

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Häufig Verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen, Tremor,

Rigor, Akathisie, extrapyramidale Symptome,

Krampfanfälle/Konvulsionen, myoklonische

Zuckungen

Selten Verwirrtheit, Delir

Sehr selten Tardive Dyskinesie, Symptome einer Zwangsstörung

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig Tachykardie

Häufig EKG-Veränderungen

Selten Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/

Perikarderguss

Sehr selten Kardiomyopathie, Herzstillstand

Funktionsstörungen der Gefäße

Häufig Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Synkope

Selten Fälle von Thromboembolien (einschliesslich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Venenthrombose)

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Selten Aspiration von aufgenommener Nahrung, Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise

Tödlichem Ausgang.

Sehr selten Atemdepression/Atemstillstand

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig Obstipation, übermäßiger Hypersalivation

Häufig Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund

Selten Dysphagie

Sehr selten Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse,

Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Häufig Erhöhte Leberenzymwerte

Selten Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Pankreatitis

Sehr selten Fulminante Lebernekrose

Funktionsstörungen der Haut

Sehr selten Hautreaktionen

Störungen der Nierenfunktion

Häufig Harninkontinenz, Harnverhalten

Sehr selten Interstitielle Nephritis

Geschlechtsorgane

Sehr selten Priapismus

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)“

Allgemeine Störungen

Häufig Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie, Störungen der

Schweiß- und Temperaturregulation

Gelegentlich Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten Unerklärlicher plötzlicher Tod

Laboruntersuchungen

Selten Erhöhte CPK-Werte

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

4.9 Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2 000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10 000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Hypersalivation, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien, Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- oder Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Epinephrin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen der Möglichkeit eines „umgekehrten Epinephrin-Effektes“ zu vermeiden.

Wegen der Möglichkeit von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige medizinische Überwachung erforderlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC Code: N05A H02

Clozapin ist ein antipsychotischer Wirkstoff, der sich von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst der Wirkstoff keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur geringe Dopaminrezeptor-blockierende Aktivität auf D₁-, D₂-, D₃-, und D₅-Rezeptoren, zeigt aber hohen Einfluss auf den D₄-Rezeptor. Zusätzlich besitzt es starke anti-a-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität, hemmt den Arousal-Effekt. Es hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische Effekte aus bei Patienten, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind. Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Ver-besserung wurde definiert als ca. 20 %ige Reduktion des Ausgangswertes im ,,Brief Psychiatric Rating Scale‘‘-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Be- handlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken ,,first-pass‘‘-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit beträgt 50-60 %. Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-state-Bedingungen wird C_maxnach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4-4, 2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6-26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-state auf 14,2 Stunden verlängerte.

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im Steady-state zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin, sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer. Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Maisstärke

Natriumdodecylsulfat

Povidon K 25

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Polyvinylchlorid/Aluminiumblister verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben werden.

Originalpackungen mit

20, 50 und 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Clozapin HEXAL^® 25 mg Tabletten

49090.00.00

Clozapin HEXAL^® 50 mg Tabletten

49090.01.00

Clozapin HEXAL^® 100 mg Tabletten

49090.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

24. Mai 2002

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig