Document: 20.12.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 20.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 03.04.2012   Fachinformation (deutsch)
• 20.01.2010   Fachinformation (deutsch)

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Clozapin Sandoz 25 mg

Eine Tablette enthält 25 mg Clozapin.

Clozapin Sandoz 50 mg

Eine Tablette enthält 50 mg Clozapin.

Clozapin Sandoz 100 mg

Eine Tablette enthält 100 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil:

Clozapin Sandoz 25 mg

35,2 mg Lactose/Tablette

Clozapin Sandoz 50 mg 70,4 mg Lactose/Tablette

Clozapin Sandoz 100 mg 140,8 mg Lactose/Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Clozapin Sandoz 25 mg

Runde, hellgelbe Tabletten mit Bruchrille auf einer Seite und der Prägung: C 25. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Clozapin Sandoz 50 mg

Runde, hellgelbe Tabletten mit Bruchrille auf einer Seite und der Prägung: C 50. Die Tabletten kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Clozapin Sandoz 100 mg

Runde, hellgelbe, kleeblattförmige Tabletten mit beidseitiger Kreuzbruchkerbe. Die Tablette kann in Viertel geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin Sandoz ist bei therapieresistenter Schizophrenie und zur Behandlung von schizophrenen Patienten angezeigt, bei denen es zu schwerwiegenden, unerwünschten und nicht beherrschbaren neurologischen Reaktionen auf andere Neuroleptika, einschließlich der atypischen Neuroleptika, gekommen ist.

Therapieresistenz ist definiert als das Ausbleiben einer zufrieden stellenden klinischen Besserung trotz der Anwendung von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, bei Verordnung angemessener Dosen und einer angemessenen Behandlungsdauer.

Psychotischen Störungen im Verlauf einer Parkinson-Erkrankung

Clozapin Sandoz ist darüber hinaus bei psychotischen Störungen im Verlauf einer

Parkinson-Erkrankung nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung_

Die Behandlung ist von einem in der Behandlung akuter und chronischer Formen schizophrener Psychosen erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Dosierungsinformation

Die Dosierung ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste mögliche wirksame Dosis zu verabreichen. Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer Hypotonie, von Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Einleitung einer Clozapin-Therapie muss auf Patienten beschränkt bleiben, bei denen die Leukozytenzahl > 3.500/mm³ (> 3,5*10⁹/l) und die Zahl der neutrophilen Granulozyten > 2.000/mm³ (> 2,0*10⁹/l) innerhalb standardisierter Normwerte ist.

Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn der Patient gleichzeitig Arzneimittel erhält, bei denen es zu pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Clozapin Sandoz kommt. Dazu gehören z. B. Benzodiazepine und selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Clozapin Sandoz wird oral verabreicht.

Wechsel von anderen Neuroleptika auf Clozapin Sandoz

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin Sandoz in Kombination mit anderen Neuroleptika anzuwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin Sandoz bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie

Initialtherapie

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag. Wird diese Menge gut vertragen, kann die tägliche Dosis langsam einschleichend in Schritten von 25-50 mg erhöht werden, so dass innerhalb von 2-3 Wochen eine tägliche Gesamtdosis von 300 mg erreicht wird. Danach kann die Tagesdosis, wenn nötig, in halbwöchentlichen, vorzugsweise jedoch in wöchentlichen Intervallen um 50-100 mg weiter erhöht werden.

Therapeutischer Dosierungsbereich

Bei den meisten Patienten kann die antipsychotische Wirksamkeit bei einer Dosierung von 200-450 mg/Tag, aufgeteilt auf mehrere Dosen, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann in unterschiedliche Dosen aufgeteilt werden, wobei die größere Dosis am Abend zu nehmen ist.

Maximaldosis

Bei einigen Patienten können zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung höhere Dosen erforderlich sein. In diesen Fällen ist eine umsichtige Steigerung (d. h. in Schritten von nicht mehr als 100 mg) auf bis zu 900 mg/Tag zulässig. Dabei ist die Möglichkeit vermehrter Nebenwirkungen (speziell von Krampfanfällen) bei Dosen über 450 mg/Tag zu bedenken.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichen der optimalen therapeutischen Wirkung können viele Patienten wirksam mit geringeren Dosen weiterbehandelt werden. Eine vorsichtige Titration der Dosis nach unten ist daher zu empfehlen. Die Behandlung sollte für mindestens 6 Monate aufrecht erhalten werden. Bei einer Tagesdosis von bis zu 200 mg genügt eventuell eine einmalige Verabreichung am Abend.

Beendigung der Therapie

Bei der geplanten Beendigung der Therapie mit Clozapin Sandoz wird empfohlen, die Behandlung innerhalb von 1-2 Wochen auszuschleichen. Ist ein abrupter Abbruch erforderlich, muss der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Absetzreaktionen hin beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Sind seit der letzten Dosis Clozapin Sandoz mehr als 2 Tage vergangen, sollte die Behandlung mit einer Dosierung von 12,5 mg ein- bis zweimal am ersten Tag neu aufgenommen werden. Wird diese Dosis gut vertragen, kann die Dosissteigerung bis zum therapeutischen Bereich möglicherweise schneller vorgenommen werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist höchste Vorsicht bei einer erneuten Dosissteigerung bei Patienten geboten, die während der ersten Dosiseinstellung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (siehe Abschnitt 4.4), bei denen danach jedoch eine wirksame therapeutische Dosierung erreicht werden konnte.

Psychotische Störungen im Verlauf einer Parkinson-Erkrankung nach Versagen der Standardtherapie

Initialtherapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg/Tag, die abends zu nehmen ist, nicht übersteigen. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden, wobei die Dosierung höchstens 2-mal/Woche gesteigert werden darf, so dass eine Maximaldosis von 50 mg nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden kann. Die Gesamttagesdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis liegt in der Regel zwischen 25 und 37,5 mg/Tag. Lässt sich nach einer Behandlungsdauer von mindestens einer Woche bei einer Dosierung von 50 mg/Tag keine zufrieden stellende therapeutische Wirkung erzielen, kann die Dosis in Schritten von 12,5 mg/Woche vorsichtig erhöht werden.

Maximaldosis

Eine Tagesdosis von 50 mg sollte nur in Ausnahmefällen erhöht und eine Maximaldosis von 100 mg/Tag darf nie überschritten werden.

Eine Dosissteigerung sollte begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Dysregulation, übermäßige Sedierung oder Verwirrtheitszustände auftreten. Während der ersten Behandlungswochen sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach vollständiger Remission der psychotischen Symptome für mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Parkinson-Medikation möglich, falls dies aufgrund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome wieder auftreten, kann die Clozapin-Dosis in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zu einer Höchstdosis von 100 mg/Tag angehoben werden, die in einer Einmalgabe oder auf zwei Einzeldosen verteilt einzunehmen ist (siehe oben).

Absetzen der Therapie

Es wird empfohlen, die Dosis allmählich in Schritten von 12,5 mg über einen Zeitraum von mindestens einer (vorzugsweise zwei) Woche(n) zu reduzieren.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten unabdingbar, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin mit Vorsicht und unter regelmäßiger Überprüfung der Leberfunktion durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten Patienten ab 60 Jahren

Hier wird empfohlen, die Behandlung bei besonders niedriger Dosierung einzuleiten (einmal 12,5 mg am ersten Tag) und sie in Schritten von höchstens 25 mg/Tag zu steigern.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile

•    Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

•    Anamnestisch bekannte toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/ Agranulozytose (mit Ausnahme einer Granulozytopenie/Agranulozytose in Folge einer früheren Chemotherapie)

•    Anamnestisch bekannte Clozapin-induzierte Agranulozytose

•    Gestörte Knochenmarkfunktion

•    Ungenügend kontrollierte Epilepsie

•    Alkoholische oder sonstige toxische Psychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände

•    Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeder Genese

•    Schwerwiegende Nieren- oder Herzerkrankungen (z. B. Myokarditis)

•    Aktive Lebererkrankung mit Übelkeit, Anorexie oder Ikterus, progrediente Lebererkrankungen, Leberinsuffizienz

•    Paralytischer Ileus

•    Eine Clozapin-Behandlung darf nicht bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit hohem Agranulozytose-Risiko durchgeführt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Clozapin Sandoz kann eine Agranulozytose verursachen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Zahl der Leukozyten und der neutrophilen Granulozyten deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und in Übereinstimmung mit den offiziellen Empfehlungen durchzuführen.

Aufgrund der Risiken, die mit der Behandlung mit Clozapin Sandoz einhergehen, ist seine Anwendung auf die in Abschnitt 4.1 beschriebenen Patientengruppen beschränkt, die folgende Kriterien erfüllen müssen:

•    normale Ausgangswerte von Leukozyten > 3.500/mm (> 3,5^10 /l) und von neutrophilen Granulozyten > 2.000/mm³ (> 2,0xl0⁹/l)

•    Bestimmungen der Zahl von Leukozyten und neutrophilen Granulozyten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen wöchentlich und danach mindestens im Abstand von 4 Wochen durchführbar sein. Diese Überwachung muss während des gesamten Behandlungszeitraums und für weitere 4 Wochen nach vollständigem Absetzen der Clozapin-Therapie aufrecht erhalten werden.

Vor Einleiten der Therapie mit Clozapin Sandoz muss der Patient einem Bluttest (siehe „Agranulozytose“), einer anamnestischen und einer körperlichen Untersuchung unterzogen werden. Bei Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder abnormem Herzbefund bei der körperlichen Untersuchung sollte der Patient zur weiteren Abklärung, durch z. B. ein EKG, an einen Spezialisten überwiesen und nur dann behandelt werden, wenn der zu erwartende Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

Der behandelnde Arzt sollte vor der Behandlung eine EKG-Untersuchung in Betracht ziehen.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Innerhalb von 10 Tagen vor Einleiten einer Clozapin-Behandlung muss ein weißes Blutbild und ein Differentialblutbild durchgeführt werden um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenwerten und einer normalen Anzahl an neutrophilen Granulozyten, Clozapin erhalten [Leukozytenzahl von > 3.500/mm³ (>3,5*10⁹/l) und Zahl an neutrophilen Granulozyten von > 2.000/mm³ (>2,0*10⁹/l)]. Nach Aufnahme der Clozapin-Behandlung müssen regelmäßig die Leukozytenzahl und die Zahl der neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Behandlungswochen wöchentlich und danach mindestens im Abstand von 4 Wochen kontrolliert werden.

Die Überwachung muss während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Wochen nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin Sandoz bzw. bis zur vollständigen hämatologischen Restitution fortgesetzt werden (siehe „Niedrige Leukozyten- und Granulozytenzahl“ unten). Bei jedem Arztbesuch muss der Patient daran erinnert werden, sich umgehend an den behandelnden Arzt zu wenden, falls es zu einer Infektion, zu Fieber, Halsschmerzen oder Grippe-ähnlichen Symptomen kommt. Bei jeder Art von Symptomen oder ersten Anzeichen einer Infektion muss umgehend ein weißes Blutbild und ein Differentialblutbild gemacht werden.

Niedrige Leukozyten- und Granulozytenzahl

Fällt im Verlauf der Therapie mit Clozapin Sandoz die Leukozytenzahl auf Werte zwischen 3.500/mm³ (3,5*10⁹/l) und 3.000/mm³ (3,0*10⁹/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten zwischen 2.000/mm³ (2,0*10⁹/l) bis 1.500/mm³ (1,5*10⁹/l), müssen mindestens zweimal wöchentlich hämatologische Kontrollen durchgeführt werden, bis sich die Leukozytenzahl im Bereich von 3.000-3.500/mm³ (3,0*10⁹-3,5*10⁹/l) und die Zahl der neutrophilen Granulozyten zwischen 1.500-2.000/mm³ (1,5*10⁹-2,0*10⁹/l) oder höher stabilisiert haben.

Die Therapie mit Clozapin Sandoz ist umgehend abzusetzen, wenn im Verlauf der Behandlung ein Leukozytenwert von unter 3.000/mm³ (3,0*10⁹/l) oder eine Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.500/mm³ (1,5*10⁹/l) ermittelt wird. In diesem Fall müssen täglich die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild bestimmt werden und der Patient muss sorgfältig auf Grippe-ähnliche Symptome und andere Zeichen hin überwacht werden, die auf eine Infektion deuten können. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte abzusichern, indem die beiden Blutbilder an zwei aufeinander folgenden Tagen angelegt werden, wobei Clozapin Sandoz jedoch bereits nach dem ersten Blutbefund abgesetzt werden soll.

Nach dem Absetzen von Clozapin Sandoz sind hämatologische Untersuchungen so lange durchzuführen, bis eine Erholung der Blutwerte eingetreten ist.

Tabelle 1

Leukozyten/mm3 (/l)	Neutrophile Granulozyten/mm3 (/l)
> 3500 (> 3,5x109)	> 2000 (> 2,0x109)	Behandlung mit Clozapin fortsetzen
zwischen > 3.000 und < 3500 (> 3,0x109 und < 3,5x109)	zwischen > 1.500 und < 2000 (> 1,5x109 und < 2,0x109)	Behandlung mit Clozapin fortsetzen, 2x wöchentlich Blutkontrolle, bis die Werte sich stabilisieren oder steigen
< 3000 (< 3,0x109)	< 1500 (< 1,5x109)	Behandlung mit Clozapin sofort absetzen, tägliche Blutkontrolle, bis sich die anomalen Werte zurückgebildet haben, auf Infektion überwachen. Keine Reexposition des Patienten!

Wenn nach dem Absetzen von Clozapin Sandoz die Leukozytenzahl weiter auf unter 2000/mm³ (2,0*10⁹/I) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1000/mm³ (1,0*l0⁹/l) sinkt, müssen Gegenmaßnahmen unter der Leitung eines erfahrenen Hämatologen eingeleitet werden.

Absetzen der Therapie aufgrund des hämatologischen Befundes

Bei Patienten, bei denen Clozapin aufgrund zu niedriger Leukozytenzahlen oder zu niedriger Zahl an neutrophilen Granulozyten abgesetzt wurde (siehe oben), darf Clozapin nicht wieder angewendet werden.

Jedem Arzt, der Clozapin verordnet, wird geraten, die Ergebnisse aller Blutuntersuchungen aufzuzeichnen und alle erforderlichen Maßnahmen zu ergreifen, damit diese Patienten in Zukunft nicht unbeabsichtigt reexponiert werden.

Absetzen der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin Sandoz behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen aber weniger als 4 Wochen unterbrochen wurde, sollte die Leukozytenzahl und die Zahl der neutrophilen Granulozyten während der folgenden 6 Wochen wöchentlich kontrolliert werden. Sind keine hämatologischen Abweichungen festzustellen, können die Kontrollen wieder in Abständen von bis zu 4 Wochen erfolgen. Wurde die Behandlung mit Clozapin Sandoz für 4 Wochen oder länger unterbrochen, ist eine wöchentliche Kontrolle für die Dauer von 18 Behandlungswochen erforderlich und die Dosis wieder einschleichend zu steigern (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

Clozapin Sandoz enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten Clozapin Sandoz nicht anwenden.

Eosinophilie

Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von Clozapin Sandoz empfohlen, wenn die Eosinophilenzahl über 3.000/mm³ (3,0x10⁹/l) steigt. Die Therapie sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Eosinophilenzahl auf unter 1.000/mm³ (1,0x10⁹/l) gesunken ist.

Thrombozytopenie

Bei Thrombozytopenie sollte die Therapie mit Clozapin Sandoz beendet werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50.000/ mm³ (50*10⁹/l) fällt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Während einer Behandlung mit Clozapin Sandoz kann es zur orthostatischen Hypotonie mit oder ohne Synkope kommen. In seltenen Fällen ist der Kollaps gravierend und kann mit Herz- und/oder Atemstillstand einhergehen. Die Wahrscheinlichkeit solcher Vorfälle ist höher bei gleichzeitiger Einnahme von Benzodiazepinen oder anderen psychotropen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.5) sowie bei anfänglich schneller Dosissteigerung. In sehr seltenen Fällen können sie bereits nach der ersten Dosis auftreten. Daher ist bei Patienten, die eine Therapie mit Clozapin Sandoz beginnen, eine engmaschige medizinische Überwachung erforderlich. Bei Parkinson-Patienten muss der Blutdruck während der ersten Behandlungswochen im Stehen und Liegen kontrolliert werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Therapie mit Clozapin mit einem erhöhten Myokarditis-Risiko behaftet ist. Dies betrifft besonders, aber nicht ausschließlich, die beiden ersten Behandlungsmonate. In einigen Fällen verlief die Myokarditis tödlich. Auch Perikarditis/Perikarderguss und Kardiomyopathie wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin beobachtet. Auch hier wurden Fälle mit letalem Ausgang beschrieben. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, bei denen es, besonders in den ersten beiden Behandlungsmonaten, zu persistierender Tachykardie in Ruhe und/oder Palpitationen, Rhythmusstörungen, Schmerzen in der Brust und anderen Zeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz (wie nicht erklärbarer Abgeschlagenheit, Dyspnoe, Tachypnoe) oder zu Symptomen und Anzeichen kommt, die einem Myokardinfarkt ähneln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss die Behandlung mit Clozapin Sandoz sofort abgesetzt und der Patient umgehend an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten, bei denen es zu einer Clozapin-induzierten Myokarditis oder Kardiomyopathie kommt, dürfen nicht erneut mit Clozapin Sandoz behandelt werden.

Myokardinfarkt

Zusätzlich gab es nach Markteinführung Berichte über Myokardinfarkte mit möglicherweise tödlichem Ausgang. Eine kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere

Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden. Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko

Clozapin Sandoz kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen. Deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin Sandoz identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin Sandoz-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin zeigt anticholinerge Wirkung, was unerwünschte Wirkungen auf den gesamten Körper hervorrufen kann. Sorgfältige Überwachung ist geboten bei Vorliegen einer Prostatavergrößerung und bei Engwinkelglaukom. Vermutlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften wird Clozapin mit einer unterschiedlich starken Abnahme der Darmperistaltik in Verbindung gebracht, deren Symptome von Obstipation bis zum Darmverschluss, zur Koprostase und zum paralytischen Ileus reichen (siehe Abschnitt 4.8). In seltenen Fällen verliefen diese Ereignisse letal. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die eine Begleitmedikation mit bekannter obstipierender Wirkung erhalten (vor allem Präparate mit anticholinergen Eigenschaften, wie z. B. einige Neuroleptika, Antidepressiva und Parkinson-Mittel), bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder die sich zu einem früheren Zeitpunkt einer Unterbauchoperation unterzogen haben, da dies die Situation verschlechtern kann. Von entscheidender Wichtigkeit ist, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber

Während der Therapie mit Clozapin Sandoz kann es zu vorübergehenden Temperaturanstiegen über 38 °C mit Häufigkeitsspitzen in den ersten drei Behandlungswochen kommen. Dieses Fieber ist im Allgemeinen gutartig. Gelegentlich kann es mit einer Erhöhung oder Senkung der Leukozytenzahl einhergehen. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um die Gefahr einer zugrunde liegenden Infektion oder einer entstehenden Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) in Betracht gezogen werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin Sandoz sofort abgesetzt werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Metabolische Veränderungen

Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen. Während einige atypische Neuroleptika metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie

In seltenen Fällen wurde eine verminderte Glukosetoleranz und/oder die Entstehung bzw. Exazerbation eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin beschrieben. Ein Mechanismus für diesen möglichen Zusammenhang konnte noch nicht ermittelt werden. Sehr selten kam es zu einer schwerwiegenden Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose oder zum hyperosmolaren Koma bei Patienten, in deren Vorgeschichte keine Hyperglykämie aufgetreten war. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Verfügbare Nachbeobachtungsdaten ließen erkennen, dass sich die Störung der Glukosetoleranz bei Absetzen von Clozapin meist zurückbildete, bei erneuter Exposition jedoch wieder auftrat. Patienten mit einer gesicherten Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben, sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Bei Versagen einer aktiven medizinischen Behandlung der Hyperglykämie sollte erwogen werden, die Therapie mit Clozapin Sandoz bei diesen Patienten abzusetzen.

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen wird bei Patienten, die Clozapin einnehmen, empfohlen.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika einschließlich Clozapin, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen.

Ist ein sofortiger Therapieabbruch erforderlich (z. B. bei einer Leukopenie) ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens psychotischer Symptome sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Sind diese klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie" in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren

Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Clozapin Sandoz kann es zur orthostatischen Dysregulation kommen und es wurden Tachykardien beobachtet, die persistieren können. Patienten ab 60 Jahren können, vor allem bei vorgeschädigter Herz-Kreislauffunktion, anfälliger für diese Wirkungen sein.

Auch gegenüber den anticholinergen Effekten von Clozapin Sandoz, wie Harnverhalten und Obstipation, können Patienten ab 60 Jahren besonders empfindlich sein.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Komedikationen

Substanzen mit bekannt hohem Potential zur Unterdrückung der Knochenmarkfunktion dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin Sandoz verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Depot-Neuroleptika mit Langzeiteffekt (die myelosuppressiv wirksam sind) dürfen nicht mit Clozapin Sandoz kombiniert werden, da sie nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn die Situation, z. B. bei Neutropenie, dies erfordert (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen einer möglichen Verstärkung des Sedierungseffektes darf unter Clozapin Sandoz kein Alkohol eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Wirkungen von ZNS-dämpfenden Substanzen wie Narkotika, Antihistaminika und Benzodiazepinen verstärken. Zur besonderen Vorsicht ist zu raten, wenn eine Therapie mit Clozapin Sandoz bei Patienten eingeleitet werden soll, die bereits ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Bei diesen Patienten kann eine erhöhte Gefährdung durch Kreislaufkollaps bestehen, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zum Herz- und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht bekannt, ob sich ein Herz- oder Atemstillstand durch eine Dosisanpassung verhindern lässt.

Aufgrund möglicher additiver Effekte ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Substanzen mit anticholinerger, blutdrucksenkender oder die Atmung dämpfender Wirkung höchste Vorsicht geboten.

Da Clozapin anti-a-adrenerge Eigenschaften besitzt, kann es den blutdrucksteigernden Effekt von Noradrenalin und anderen überwiegend a-adrenergen Wirkstoffen senken und den blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die die Aktivität einiger Cytochrom P450-Isoenzyme hemmen, können die Clozapin-Spiegel erhöht werden, so dass die Clozapin-Dosis eventuell gesenkt werden muss, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies ist besonders wichtig bei CYP1A2-Inhibitoren wie Koffein (siehe unten) und dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige andere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie etwa Fluoxetin, Paroxetin und in einem geringeren Umfang Sertralin, hemmen CYP2D6. Größere pharmakokinetische Interaktionen mit Clozapin sind daher weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Proteasehemmern unwahrscheinlich, auch wenn über einige Fälle berichtet wurde. Da die Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht werden und nach fünftägiger Kaffee-Abstinenz um fast 50 % sanken, können Dosisanpassungen erforderlich werden, wenn der Koffein-Konsum verändert wird. Bei plötzlicher Nikotinabstinenz können die Clozapin-Plasmawerte steigen, was zu einer Steigerung der Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko für Clozapin Sandoz bedingen können. Die Art dieser Interaktion ist noch nicht völlig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekannterweise Cytochrom-P450-Enzyme induzieren, kann die Clozapin-Plasmaspiegel senken und somit die Wirksamkeit vermindern. Zu den Substanzen, die bekanntlich Cytochrom-P450-Enzyme aktivieren und deren Wechselwirkung mit Clozapin bekannt ist, gehören z. B. Carbamazepin (das wegen seines myelosuppressiven Potentials nicht gleichzeitig mit Clozapin Sandoz verabreicht werden darf), Phenytoin und Rifampicin. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie Omeprazol können eine Senkung der Clozapin-Spiegel bewirken. Das Potential zur Verringerung der Clozapin-Wirksamkeit ist zu bedenken, wenn Clozapin Sandoz mit diesen Substanzen kombiniert werden soll.

Sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.

Es wurden seltene aber schwerwiegende Fälle von Krampfanfällen berichtet, zu denen auch erstmaliges Auftreten von Krampfanfällen bei nicht epileptischen Patienten gehörten, in Einzelfällen entwickelte sich bei kombinierter Behandlung von Clozapin mit Valproinsäure ein Delir. Diese Wirkungen sind möglicherweise auf eine pharmakodynamische Interaktion zurückzuführen, deren Mechanismus noch nicht ermittelt werden konnte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten zusammen mit Clozapin Sandoz Substanzen erhalten, die als Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450-Isoenzymen wirken. Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen wurden bisher bei trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika vom Typ I_c beobachtet, die bekanntlich Cytochrom P450 2D6 binden.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind.

Eine Übersicht der Arzneimittel-Wechselwirkungen, die als die wichtigsten bei der Behandlung mit Clozapin gelten, gibt die nachstehende Tabelle 2 (es handelt sich nicht um eine vollständige Liste).

Tabelle 2: Häufigste Arzneimitl	el-Wechselwirkungen mit Clozapin
Arzneimittel	Wechselwirkungen	Kommentar
Knochenmark-Suppressiva (z. B. Carbamazepin, Chloramphenicol, Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol), Pyrazolon-Analgetika (z. B. Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Substanzen und Neuroleptika als DepotInjektionen mit Langzeitwirkung)	Erhöhung des Risikos und/oder des Schweregrads der Knochenmarksuppression.	Clozapin Sandoz darf nicht mit Wirkstoffen kombiniert werden, deren Potential zur Knochenmarksuppression bekannt ist (siehe Abschnitt 4.3)
Benzodiazepine	Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko eines Kreislaufkollapses erhöhen, was zu Herz-und/oder Atemstillstand führen kann.	Auch wenn dies selten vorkommt, ist Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe geboten. Berichte lassen vermuten, dass Atmungsdämpfung und Kollaps eher zu Beginn einer solchen Kombinationsbehandlung auftreten oder wenn Clozapin Sandoz zu einer bestehenden Benzodiazepin-Therapie hinzugefügt wird.
Anticholinergika	Clozapin verstärkt die Wirkung dieser Substanzen durch additive anticholinerge Aktivität.	Der Patienten ist auf anticholinerge Nebenwirkungen wie z. B. Obstipation zu beobachten, speziell wenn die Komedikation zur Kontrolle einer Hypersalivation eingesetzt wird.
Antihypertonika	Clozapin kann die blutdrucksenkenden Effekte dieser Arzneimittel durch seine sympathomimetisch antagonistischen Wirkungen verstärken.	Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Gabe von Clozapin Sandoz und Antihypertonika geboten. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypotonie, besonders während des Zeitraums der initialen Dosistitration, hingewiesen werden.
Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende Mittel einschließlich Narkotika und Benzodiazepine	Verstärkte zentrale Wirkung. Additive ZNS-Dämpfung und kognitive sowie motorische	Vorsicht ist bei Kombination von Clozapin Sandoz mit anderen ZNS-aktiven Substanzen

	Funktionsstörungen bei Kombination mit diesen Substanzen.	geboten. Informieren Sie die Patienten über eine mögliche additive Sedierung, und warnen Sie sie davor, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.
Wirkstoffe mit hoher Protein-Bindung (z. B. Warfarin und Digoxin)	Durch ihre Verdrängung von Plasmaproteinen kann Clozapin zu einem Anstieg der PlasmaKonzentrationen dieser Substanzen führen.	Patienten sollten auf das Auftreten von Nebenwirkungen dieser Substanzen beobachtet werden. Wenn nötig ist die Dosierung dieser Proteingebundenen Wirkstoffe anzupassen.
Phenytoin	Wird Phenytoin in den Behandlungsplan mit Clozapin aufgenommen, kann es zu einer Senkung der ClozapinPlasmakonzentrationen kommen.	Wenn Phenytoin eingesetzt werden muss, muss der Patient engmaschig auf Verschlechterung bzw. Wiederauftreten der psychotischen Symptome überwacht werden.
Lithium	Die gleichzeitige Gabe kann das Risiko der Entstehung eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.	Patienten auf Anzeichen eines malignen neuroleptischen Syndroms beobachten.
CYP1A2-induzierende Substanzen (z. B. Omeprazol)	Die gleichzeitige Gabe kann einen Abfall des Clozapin-Spiegels bewirken.	Die Möglichkeit der reduzierten Wirkung von Clozapin ist in Betracht zu ziehen.
CYP1A2-inhibierende Substanzen (z. B. Fluvoxamin, Coffein, Ciprofloxacin)	Die gleichzeitige Gabe kann ein Ansteigen des Clozapin-Spiegels bewirken.	Möglichkeit für einen Anstieg von Nebenwirkungen. Vorsicht ist angezeigt beim Absetzen von gleichzeitig gegebenen CYP1A2-Inhibitoren, da es dabei zu einem Abfall der ClozapinSpiegel kommen kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Clozapin Sandoz während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studie geben keinen direkten oder indirekten Hinweis auf schädliche Effekte im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist geboten, wenn das Arzneimittel Schwangeren verordnet werden soll.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien lassen erkennen, dass Clozapin Sandoz in die Milch übertritt und Auswirkungen auf den Säugling hat. Daher sollten Mütter, die mit Clozapin Sandoz behandelt werden, nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin Sandoz kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Clozapin Sandoz eine Sedierung verursachen und die Krampfschwelle senken kann, sind Aktivitäten wie das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen besonders in den ersten Behandlungswochen zu vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin Sandoz lässt sich größtenteils anhand seiner pharmakologischen Eigenschaften abschätzen. Eine entscheidende Ausnahme ist die Neigung der Substanz, eine Agranulozytose auszulösen (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund dieses Risikos ist seine Anwendung auf Fälle einer therapieresistenten Schizophrenie und von Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Erkrankung bei Versagen der Standardbehandlung beschränkt. Auch wenn der Kontrolle der Blutwerte in der Betreuung von Clozapin-Patienten entscheidende Bedeutung zukommt, sollte sich der Arzt bewusst sein, dass weitere seltene aber schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, die frühzeitig nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung des Patienten diagnostiziert werden können, um so Morbidität und Mortalität zu verhindern.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-behandelten Patienten (von 7,1-15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die häufigsten Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel (ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung einer Granulozytopenie oder Agranulozytose ist ein intrinsisches Risiko der Clozapin-Therapie. Obwohl durch Abbruch der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann eine Agranulozytose jedoch zur Sepsis führen und tödlich verlaufen. Da das sofortige Absetzen von Clozapin notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). In der nachstehenden Tabelle ist die berechnete Agranulozytose-Inzidenz für jeden ClozapinBehandlungsabschnitt zusammengefasst.

4

Berechnete Agranulozytose-Inzidenz

Behandlungsabschnitt    Agranulozytose-Inzidenz pro

100.000 beobachteten Patienten-Wochen

Woche 0-18    32,0

Woche 19-52    2,3

Woche 53 und    darüber hinaus    1,8

1

Aus dem Lebenszeit-Register des UK Clozaril Patient Monitoring Service, Beobachtungszeitraum 1989 bis 2001.

² Patienten-Zeit entspricht der Summe der individuellen Zeiteinheiten während der die im Register erfassten Patienten mit Clozapin behandelt wurden, bevor es zu einer Agranulozytose kam. So könnten z. B. 100.000 Patienten-Wochen bei 1.000 Patienten des Registers während 100 Wochen (100^1.000 = 100.000) beobachtet werden oder auch 200 Patienten, die 500 Wochen (200x500 = 100.000) im Register erfasst waren, bevor es zu einer Agranulozytose kam.

Die kumulierte Inzidenz der Agranulozytose liegt, entsprechend dem Lebenszeit-Register des UK Clozaril Patient Monitoring Service (0-11,6 Jahre von 1989 bis 2001), bei 0,78 %. Die Mehrheit der Agranulozytose-Fälle (ca. 70 %) tritt innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

In seltenen Fällen wurde eine verminderte Glukosetoleranz und/oder die Entstehung bzw. Exazerbation eines Diabetes mellitus während der Clozapin-Behandlung beschrieben. Sehr selten kam es zu einer schwerwiegenden Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose oder zum hyperosmolaren Koma bei Patienten, in deren Vorgeschichte keine Hyperglykämie aufgetreten war. Bei den meisten Patienten normalisierten sich die Glukosewerte nach Absetzen von Clozapin Sandoz und in wenigen Fällen kam es nach Wiederaufnahme der Therapie erneut zur Hyperglykämie. Zwar lagen bei den meisten Patienten Risikofaktoren für einen nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus vor, jedoch wurden Hyperglykämien auch bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Zu den sehr häufigen unerwünschten Ereignissen gehören Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindelgefühl.

Clozapin Sandoz kann EEG-Veränderungen hervorrufen, wobei es auch zu „spike-and-wave"-Komplexen kommen kann. Es bewirkt dosisabhängig eine Senkung der Krampfschwelle und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit solcher Reaktionen ist größer bei schneller Dosissteigerung und bei Patienten mit bestehender Epilepsie. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und wenn nötig eine antikonvulsive Therapie einzuleiten. Carbamazepin muss vermieden werden, da es aufgrund seines myelosuppressiven Potenzials kontraindiziert ist, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen zu beachten. In seltenen Fällen kann es bei Clozapin-behandelten Patienten zu einem Delirium kommen.

Spätdyskinesien wurden sehr selten bei Clozapin-Patienten beobachtet, die mit anderen Neuroleptika behandelt worden waren. Bei Patienten, die unter anderen Neuroleptika eine Spätdyskinesie entwickelten, trat bei Behandlung mit Clozapin eine Besserung ein.

Herzerkrankungen

Vor allem in den ersten Behandlungswochen kann es zu Tachykardien und orthostatischer Hypotonie mit und ohne Synkope kommen. Prävalenz und Schweregrad der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosistitration beeinflusst. Ein Kreislaufkollaps als Folge einer schweren Hypotonie, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstandes, wurde unter Clozapin-Therapie vor allem in Verbindung mit aggressiver Dosistitrierung gemeldet.

Bei einer Minderheit der Clozapin-behandelten Patienten werden, ähnlich wie bei anderen Neuroleptika, EKG-Veränderungen beobachtet. Sie umfassen z. B. eine Unterdrückung des ST-Segmentes und Verflachung oder Inversion der T-Wellen und normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht geklärt. Jedoch wurden diese Abweichungen bei Patienten mit Myokarditis gefunden, was daher in Betracht gezogen werden sollte.

Es wurden vereinzelt Fälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis beschrieben, von denen einige letal verliefen. Zu einer Myokarditis kam es überwiegend innerhalb der ersten beiden Monate nach Beginn der Clozapin-Therapie, während Kardiomyopathien im Allgemeinen im späteren Behandlungsverlauf auftraten.

In einigen Fällen wurde gleichzeitig mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/Perikarderguss eine Eosinophilie diagnostiziert. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein zuverlässiger Indikator für eine Karditis ist.

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Myokarditis oder Kardiomyopathie gehören persistierende Tachykardie in Ruhe, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome einer Herzinsuffizienz (wie z. B. nicht erklärbare Abgeschlagenheit, Dyspnoe, Tachypnoe) oder Symptome, die einem Myokardinfarkt ähneln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Es ist bekannt, dass es bei psychiatrischen Patienten, die konventionelle Neuroleptika erhalten haben, aber auch bei unbehandelten Patienten zu plötzlichen, unerwarteten Todesfällen gekommen ist. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Atemdepression oder -stillstand mit oder ohne Kreislaufkollaps traten sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4 sowie 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Hypomotilität und damit verbundene Folgen (siehe Tabelle 4) können auftreten.

Obstipation und Hypersalivation wurden sehr häufig, Übelkeit und Erbrechen häufig beobachtet. Sehr selten kommt es zu einem Ileus (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen kommt es bei einer Clozapin-Behandlung zu Schluckstörungen. Bei Patienten mit

Schluckstörungen oder infolge einer akuten Überdosierung kann es zur Aspiration aufgenommener Nahrung kommen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können vorübergehende asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme und in seltenen Fällen Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten kam es zu einer fulminanten Lebernekrose. Bei Anzeichen eines Ikterus muss Clozapin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen wurde eine akute Pankreatitis beschrieben.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Im Zusammenhang mit einer Clozapin-Therapie wurden vereinzelt Fälle einer akuten interstitiellen Nephritis gemeldet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle eines malignen neuroleptischen Syndroms bei Patienten berichtet, die Clozapin alleine oder in Kombination mit Lithium bzw. anderen ZNS-aktiven Wirkstoffen erhielten.

Akute Absetzreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Ereignisse zusammengefasst, die durch Spontanberichte oder aus klinischen Studien gemeldet wurden.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit wie folgt aufgelistet:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen_

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Häufig	•    Leukopenie/reduzierte Leukozytenzahl/Neutropenie •    Eosinophilie •    Leukozytose
Gelegentlich	• Agranulozytose
Selten	• Anämie
Sehr selten	•    Thrombozytopenie •    Thrombozythämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	• Gewichtszunahme
Selten	•    Verminderte Glukosetoleranz •    Diabetes mellitus
Sehr selten	•    Ketoazidose •    hyperosmolares Koma •    schwerwiegende Hyperglykämie

	•	Hypertriglyzeridämie
	•	Hypercholesterinämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	•	Dysarthrie
Gelegentlich	•	Dysphemie
Selten	•	Unruhe
	•	Agitiertheit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	•	Schläfrigkeit/Sedierung
	•	Schwindelgefühl
Häufig	•	Kopfschmerzen
	•	Tremor
	•	Rigor
	•	Akathisie
	•	extrapyramidale Symptome
	•	Krämpfe/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen
Gelgentlich	•	malignes neuroleptisches Syndrom
Selten	•	Verwirrtheit
	•	Delirium
Sehr selten	•	Spätdyskinesie
	•	Symptome einer Zwangsstörung
Nicht	•	Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem Absetzen)*
bekannt	•	EEG-Veränderungen*
Augenerkrankungen
Häufig	•	Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Sehr häufig	•	Tachykardie
Häufig	•	EKG-Veränderungen
Selten	•	Kreislaufkollaps
	•	Rhythmusstörungen
	•	Perikarditis/Perikarderguss
	•	Myokarditis
Sehr selten	•	Kardiomyopathie
	•	Herzstillstand
Nicht	•	Myokardinfarkt mit möglicherweise tödlichem Ausgang*
bekannt	•	Brustschmerzen/Angina pectoris*
Gefäßerkrankungen
Häufig	•	Hypertonie
	•	orthostatische Dysregulation
	•	Synkope
Selten	•	Thromboembolie
Nicht	•	venöse Thromboembolien (einschließlich Fällen von
bekannt		Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten	•	Aspiration aufgenommener Nahrung
	•	Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit
		möglicherweise tödlichem Ausgang
Sehr selten	•	Atemdepression/-stillstand
Nicht	•	Verstopfte Nase*

bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	•	Obstipation
	•	Hypersalivation
Häufig	•	Übelkeit
	•	Erbrechen
	•	Anorexie
	•	Mundtrockenheit
Selten	•	Schluckstörungen
Sehr selten	•	Parotisvergrößerung
	•	Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase
Nicht	•	Diarrhö*
bekannt	• •	abdominale Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	•	Erhöhte Leberenzymwerte
Selten	•	Hepatitis
	•	cholestatischer Ikterus
	•	Pankreatitis
Sehr selten	•	Fulminante Lebernekrose
Nicht	•	Steatosis hepatis*
bekannt	•	Lebernekrose*
	•	Lebertoxizität*
	•	Leberfibrose*
	•	Leberzirrhose*
	•	Lebererkrankungen einschließlich solcher hepatischer Ereignisse mit lebensbedrohlichen Folgen wie Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und gemischt)
	•	Leberversagen mit möglicherweise tödlichem Ausgang und Lebertransplantation*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten	•	Hautreaktionen
Skelettmuskulaturerkrankungen
Nicht	•	Muskelschwäche*
bekannt	•	Muskelspasmen*
	•	Muskelschmerzen*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	•	Harninkontinenz
	•	Harnverhalten
Sehr selten	•	Interstitielle Nephritis
Nicht	•	Nierenversagen*
bekannt	•	nächtliche Enuresis*
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht	•	Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe
bekannt		Abschnitt 4.6.)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten	•	Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	•	Abgeschlagenheit
	•	Fieber
	•	benigne Hyperthermie

• Störungen der Schweiß-/Wärmeregulation

Sehr selten    • Unerklärlicher plötzlicher Tod_

Untersuchungen_

Selten    • Erhöhte CPK

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsade de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

4.9 Überdosierung

Bei akuter beabsichtigter oder versehentlicher Überdosierung von Clozapin liegt die Mortalität, soweit Angaben zum Ausgang der Überdosierung vorhanden sind, bisher bei etwa 12 %. Zu einem tödlichen Verlauf kam es meist durch Herzversagen oder Lungenentzündung nach Aspiration und bei Dosen über 2.000 mg. Es wurden Fälle beschrieben, in denen sich Patienten von einer Überdosis von mehr als 10.000 mg erholten. Bei einigen erwachsenen Patienten, speziell solchen, die zuvor nie mit Clozapin behandelt worden waren, führte jedoch die Einnahme von nur 400 mg zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung oder Koma, jedoch nicht zum Tod.

Symptome

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen, Hypersalivation, Mydriasis, Verschwommensehen, Thermolabilität, Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Behandlung

Es gibt keine spezifischen Antidots für Clozapin.

Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle während der ersten 6 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels. Peritonealdialyse und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung bei laufender HerzKreislaufkontrolle, Überwachung der Atmung und Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Adrenalin sollte aufgrund des möglichen „Adrenalin-Umkehreffekts“ nicht zur Behandlung einer Hypotonie eingesetzt werden.

Eine engmaschige medizinische Überwachung ist wegen möglicher Spätreaktionen während mindestens 5 Tagen erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum (Diazepine, Oxazepine, Thiazepine)

ATC-Code: N05AH02

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den klassischen antipsychotischen Wirkstoffen unterscheidet.

In pharmakologischen Versuchen löst Clozapin keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Die Substanz besitzt nur eine schwache Dopaminrezeptoren blockierende Aktivität an den D₁-, D₂-, D₃- und D₅-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D₄-Rezeptor. Zusätzlich besitzt es starke anti-a-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und inhibiert die Arousal-Reaktion. Zudem besitzt Clozapin antiserotonerge Eigenschaften.

In der klinischen Anwendung bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und erzielt antipsychotische Effekte bei schizophrenen Patienten, die auf Neuroleptika nicht ansprechen. In diesen Fällen besserte Clozapin, überwiegend in Kurzzeitprüfungen, wirksam sowohl positive wie negative Symptome der Schizophrenie. In einer offenen klinischen Prüfung, in der 319 therapierefraktäre Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten untersucht wurden, ließ sich innerhalb der ersten Behandlungswoche bei 37 % der Patienten und bis zu Ende der 12 Monate bei weiteren 44 % eine klinisch relevante Besserung beobachten. Diese Besserung wurde als eine 20%ige Senkung des Ausgangswerts der Psychiatrischen Kurzbewertungsskala (Brief Psychiatric Rating Scale Score) definiert. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich mit klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger schwerwiegende extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika bewirkt Clozapin keine oder eine nur geringe Prolaktinerhöhung, so dass unerwünschte Wirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden werden.

Potenziell schwerwiegende unerwünschte Reaktionen sind Granulozytopenie und Agranulozytose, zu denen es in einer geschätzten Häufigkeit von 3 % bzw. 0,7 % kommt. Im Hinblick auf dieses Risiko darf Clozapin Sandoz nur an Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie oder an Parkinson-Patienten verabreicht werden, bei denen es im Krankheitsverlauf zu einer Psychose kommt, die auf andere Therapien nicht anspricht (siehe Abschnitt 4.1), und bei denen regelmäßige hämatologische Kontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95 % resorbiert, wobei weder die Resorptionsrate noch der - umfang durch Nahrungsaufnahme beeinflusst werden.

Clozapin unterliegt einem mäßigen First-Pass-Metabolismus, wodurch die absolute Bioverfügbarkeit 50-60% beträgt.

Verteilung

Im Steady-State werden die Spitzenkonzentrationen im Blut bei zweimaliger Gabe/Tag durchschnittlich nach 2,1 Stunden erreicht (Bereich: 0,4-4,2 Stunden) und das Verteilungsvolumen liegt bei 1,6 l/kg. Clozapin wird zu ca. 95% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Vor der Ausscheidung wird Clozapin Sandoz nahezu vollständig metabolisiert. Von seinen Hauptmetaboliten ist nur Desmethyl-Clozapin aktiv. Seine pharmakologische Wirkung ähnelt der von Clozapin, ist jedoch wesentlich schwächer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Es wird in zwei Phasen eliminiert, wobei die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 12 Stunden beträgt (Bereich: 6-26 Stunden). Nach Einzeldosen von 75 mg wurde eine durchschnittliche terminale Halbwertzeit von 7,9 Stunden ermittelt, die sich auf 14,2 Stunden erhöhte, wenn Steady-State durch die tägliche Verabreichung von 75 mg über mindestens 7 Tage erreicht wurde.

Im Urin und in den Fäzes wurden lediglich Spuren der unveränderten Substanz nachgewiesen. Ca. 50 % der verabreichten Dosis werden in metabolisierter Form im Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg zweimal täglich führten im Steady-State zur linearen Dosis-proportionalen Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der Maximal- und Minimalkonzentrationen im Plasma.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den prä-klinischen Daten ergibt sich auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial keine spezielle Gefährdung für den Menschen (Reproduktionstoxizität siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

•    Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

•    Mikrokristalline Cellulose

•    Lactose-Monohydrat

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

•    Maisstärke

•    Natriumdodecylsulfat

•    Povidon (K 25)

•    Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Durchdrückstreifen (PVC/Aluminium):

3    Jahre

Durchdrückstreifen (PP/Aluminium):

4    Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückstreifen (PVC/Aluminium oder PP/Aluminium)

Packungsgröße: 20, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMERN

59640.00.00

59640.01.00

59640.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Clozapin Sandoz 25/- 50 mg Tabletten 12.11.2004/12.05.2006/25.08.2011

Clozapin Sandoz 100 mg Tabletten 15.11.2004/12.05.2006/25.08.2011

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig