ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS/

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Codeintropfen-CT 1 mg/Tropfen Tropfen zum Einnehmen, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 g Lösung (= 16 Tropfen) enthält 21,72 mg Codeinphosphat-Hemihydrat entsprechend 16 mg Codein*.

1 g Lösung (= 16 Tropfen) entsprechen ca. 0,85 ml Lösung.

*Hinweis: Unter dem Begriff Codein wird die wasserfreie Base verstanden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.), Natriummetabisulfit (Ph.Eur.)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tropfen zum Einnehmen, Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Symptomatische Therapie von Reizhusten (unproduktiver Husten).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Bei Reizhusten ist die Dosierung je nach Ausprägung von Hustenfrequenz und -stärke dem Krankheitsbild innerhalb der vorgegebenen Dosierungsgrenzen entsprechend der nachfolgenden Tabelle anzupassen.

Alter	Einzeldosis Codein	Anzahl der Topfen pro Einzeldosis	Maximale Tagesdosis Codein
2-6 Jahre	2,5-5 mg kann alle 6-8 Std. wiederholt werden	3-5 Tropfen	30 mg (entspr. 30 Tropfen)
6-12 Jahre	5-15 mg kann alle 6-8 Std. wiederholt werden	5-15 Tropfen	60 mg (entspr. 60 Tropfen)
ab 12 Jahren	15-44 mg kann alle 6-8 Std. wiederholt werden; in Einzelfällen bis 100 mg	15-44 Tropfen	200 mg (entspr. 200 Tropfen)

Für Kinder zwischen 2 und 6 Jahren ist auch eine Dosierung von 1 mg Codein (entspr. 1 Tropfen) pro kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in 4 Einzeldosen, jedoch maximal 30 mg Codein (entspr. 30 Tropfen) pro Tag, möglich.

Codeintropfen-CTsind kontraindiziert bei Kindern bis zum vollendeten 2. Lebensjahr (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Codeintropfen-CT sind gebrauchsfertig und können, falls erforderlich, auch verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die letzte Einnahme sollte bevorzugt abends kurz vor dem Schlafengehen erfolgen, um Störungen des Schlafes durch Husten bzw. Hustenreiz zu unterdrücken.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig vom Verlauf der Erkrankung. Bei Persistieren des Hustens über einen Zeitraum von 2 Wochen hinaus muss eine weitere diagnostische Abklärung erfolgen.

4.3    Gegenanzeigen

• Codeintropfen-CT dürfen nicht angewendet werden bei:

•    -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    -Ateminsuffizienz

•    -akuter Atemdepression

•    -akutem Asthmaanfall

•    -Koma

•    -Kindern unter 2 Jahren

•    -nahender Geburt

•    -drohender Fehlgeburt

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Codein besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Bei längerem und hochdosiertem Gebrauch entwickeln sich Toleranz sowie physische und psychische Abhängigkeit. Es besteht eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden.

Codeintropfen-CT sollten nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden bei:

•    -Abhängigkeit von Opioiden

•    -Bewusstseinsstörungen

•    -Störungen des Atemzentrums (z. B. bei Zuständen mit erhöhtem Hirndruck) und der Atemfunktion (verringerte respiratorische Reserve)

-    Asthma

•    -chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen

•    -produktivem Husten mit erheblicher Schleimproduktion, da es zu einem gefährlichen Sekretstau kommen kann

-    Gallenblasenspasmen

-    Krampferkrankungen

-    eingeschränkter Nierenfunktion

-    älteren Patienten

Chronischer Husten kann ein Frühsymptom eines Asthma bronchiale sein, daher sind Codeintropfen-CT zur Dämpfung dieses Hustens - insbesondere bei Kindern - nicht indiziert.

Bei Hypotension und gleichzeitig bestehender Hypovolämie sollten Codeintropfen-CT nicht in höheren Dosen eingesetzt werden.

Bei vorbestehender Opioid-Abhängigkeit (auch solche in Remission) ist mit schnellen Rückfällen zu rechnen. Codein wird von Heroinabhängigen als Ersatzstoff betrachtet. Auch Abhängige von Alkohol und Sedativa neigen zu Missbrauch und Abhängigkeit von Codein.

Codeinhaltige Arzneimittel dürfen nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger ärztlicher Kontrolle eingenommen werden. Eine Weitergabe der für den persönlichen Gebrauch verschriebenen Arzneimittel an Dritte ist nicht zu verantworten.

Die Behandlung von Patienten mit Z. n. Cholezystektomie sollte mit Vorsicht erfolgen. Infolge der Kontraktion des Sphincter Oddi können herzinfarktähnliche Symptome sowie eine Symptomverstärkung bei bestehender Pankreatitis auftreten.

Wegen der genetischen Variabilität des CYP2D6 können selbst therapeutische Dosen von Codein zu einer verstärkten Bildung des aktiven Metaboliten Morphin mit den klinischen Zeichen einer MorphinVergiftung führen (siehe Abschnitt 4.9). Wenn der Patient ein sehr schneller CYP2D6-Metabolisierer ist, besteht auch bei geringen Codein-Dosen ein erhöhtes Risiko, Nebenwirkungen einer Opioidvergiftung zu entwickeln (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte zu Beginn der Behandlung die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrolliert werden, um eventuelle relative Überdosierungen schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Atemfunktionsstörungen (Gefahr des Lungenödems).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Codeintropfen-CT nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Codeintropfen-CT mit Alkohol oder anderen zentral dämpfend wirksamen Arzneimitteln wie Sedativa, Hypnotika oder Psychopharmaka (Phenothiazine, wie z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Perphenazin), sowie Antihistaminika (wie z. B. Promethazin, Meclozin) und Antihypertonika, kann die sedierende und atemdepressive Wirkung verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern, wie z. B. Tranylcypromin kann es zu einer Verstärkung der zentral nervösen Wirkungen und zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorhersehbarem Ausmaß kommen. Codeintropfen-CT sollten daher erst zwei Wochen nach dem Ende einer Therapie mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Alkohol ist bei Behandlung mit Codeintropfen-CT zu meiden, da sich die psychomotorische Leistungsfähigkeit wesentlich vermindert (überadditive Wirkung der Einzelkomponenten).

Unter trizyklischen Antidepressiva (Imipramin, Amitriptylin) sowie Opipramol kann eine codeinbedingte Atemdepression verstärkt werden.

Die Wirkung von Schmerzmitteln wird verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit partiellen Opioidagonisten/-antagonisten wie z. B. Buprenorphin, Pentacozin ist eine Wirkungsabschwächung von Codeintropfen-CT möglich.

Cimetidin und andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, können die Wirkung von Codeintropfen-CT verstärken. Unter Morphinbehandlung wurde eine Hemmung des Morphinabbaus mit konsekutiv erhöhten Plasmakonzentrationen beobachtet. Für Codein ist eine solche Wechselwirkung nicht auszuschließen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen wurde eine Assoziation zwischen Missbildungen des Respirationstraktes und der Anwendung von Codein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Hinweise auf andere Missbildungen liegen auch aus epidemiologischen Studien mit Narkoanalgetika, einschließlich Codein vor. Codeintropfen-CT dürfen daher während der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei nahender Geburt oder drohender Frühgeburt ist eine Anwendung von Codeintropfen-CT kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da Codein die Plazentaschranke passiert und beim Neugeborenen zu einer Atemdepression führen kann.

Bei längerfristiger Einnahme von Codein kann sich eine Opiat-Abhängigkeit des Feten entwickeln. Berichte über Entzugssymptome beim Neugeborenen nach wiederholter Anwendung von Codein im letzten Trimenon der Schwangerschaft liegen vor.

Stillzeit

Bei normalen therapeutischen Dosen können Codein sowie dessen Metabolit Morphin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Im Allgemeinen ist eine einmalige Anwendung von Codeintropfen-CT in der empfohlenen Dosierung mit dem Stillen zu vereinbaren. Jedoch können unerwünschte Wirkungen auf den Säugling bei einer wiederholten Behandlung während der Stillzeit nicht ausgeschlossen werden. Ist eine derartige Therapie erforderlich, ist das Stillen während der Behandlung zu unterbrechen. Es muss auf Nebenwirkungen geachtet werden wie Trinkschwäche, Somnolenz oder Lethargie, die auf eine Morphin-Intoxikation hindeuten.

Bei Patientinnen, die aufgrund einer genetischen Variante des Leberisoenzyms CYP2D6 (Polymorphismus) zur Gruppe der sehr schnellen Metabolisierer von Codein gehören ist zu beachten, dass im Blut und in der Muttermilch rasch sehr hohe Konzentrationen von Morphin auftreten können mit der Gefahr von lebensbedrohlichen Morphin-Vergiftungen beim gestillten Säugling.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Codein kann durch seine sedierende Wirkung das Reaktionsvermögen auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, das Bedienen von Maschinen, sowie das Ausüben gefahrvoller Tätigkeiten beeinträchtigt werden.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    leichte Kopfschmerzen, leichte Schläfrigkeit

Gelegentlich: Schlafstörungen

Gefäßerkrankungen Nicht bekannt: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Kurzatmigkeit Nicht bekannt: Atemdepression

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, u. U. bis zum Erbrechen (insbesondere zu Therapiebeginn), Obstipation Gelegentlich: Mundtrockenheit Nicht bekannt: Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Pruritus, urtikarielles Exanthem

Selten:    schwere allergische Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: Ausschlag

Bei höheren Dosen oder bei besonders empfindlichen Patienten können dosisabhängig die visuomotorische Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein. Ebenfalls kann Euphorie auftreten.

Codein kann, insbesondere bei Einzeldosen über 60 mg, den Muskeltonus der glatten Muskulatur erhöhen.

Bei hohen therapeutischen Dosen und bei Intoxikationen können Synkopen und Blutdruckabfall auftreten; bei Patienten mit vorbestehenden Lungenfunktionsstörungen muss mit dem Auftreten von Lungenödemen gerechnet werden.

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) kann selten Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es ist immer an eine Mehrfachintoxikation (z. B. in suizidaler Absicht) zu denken. Insbesondere verstärken Alkohol und zentral dämpfende Medikamente die Symptome einer Überdosierung von Codein.

Symptome einer Überdosierung

Das Charakteristische einer Überdosierung mit Codein sind eine Depression des Zentralnervensystems sowie eine extreme Atemdepression. Die Symptome gleichen weitgehend denen der akuten Morphinvergiftung. Extreme Somnolenz bis zu Stupor und Koma können auftreten. Gleichzeitig treten in der Regel Miosis, Erbrechen, Kopfschmerzen sowie Harn- und Stuhlverhalten auf. Zyanose, Hypoxie, kalte Haut, Skelettmuskel-Tonus-Verlust und Areflexie kommen vor, mitunter auch Bradykardie und Blutdruckabfall; gelegentlich treten, vor allem bei Kindern, nur Krämpfe auf.

Die wichtigsten Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

• -allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen wie das Freihalten der Atemwege und Sauerstoffbeatmung,

-    Monitoring der Vitalparameter und gegebenenfalls entsprechende intensivmedizinische Maßnahmen

-    Gabe eines Opiatantagonisten (z. B. Naloxon, wobei die Gabe bei ernsthaft vergifteten Patienten in hoher Dosierung und wiederholt erfolgen muss, da die Wirkungsdauer von Codein länger ist als die von Naloxon).

Eine Beobachtung über 24 h wird empfohlen.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opium-Alkaloide und Derivate ATC-Code: R05DA04

Wirkmechanismus

Codein ist ein Phenanthren-Alkaloid mit opiatagonistischen Eigenschaften, das früher aus Schlafmohn gewonnen wurde. Es wirkt dosisabhängig zentral analgetisch und antitussiv. Die Wirkungen werden zum Teil über die Bindung an supraspinale Opiatrezeptoren (p-Rezeptoren) vermittelt, wobei Codein eine außergewöhnlich niedrige Affinität zu den Opiatrezeptoren besitzt. Ein Teil der Wirkungen wird über den Metaboliten Morphin vermittelt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Codein wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration nach etwa einer Stunde erreicht wird.

Biotransformation

Codein wird vorrangig in der Leber bei großen interindividuellen Unterschieden metabolisiert. Codein wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert und in geringerem Ausmaß durch O-Demethylierung zu Morphin abgebaut. Die O-Demethylierung wird durch das CYP2D6-Enzym katalysiert. Hauptmetaboliten im Plasma sind Morphin, Norcodein sowie die Morphin- und Codeinkonjugate, wobei die Konjugatkonzentrationen wesentlich höher als die der Ausgangssubstanzen liegen.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen renal in Form der Morphin- und Codeinkonjugate; etwa 10 % Codein werden unverändert renal ausgeschieden. Die Codein-Eliminationshalbwertszeit liegt bei gesunden Erwachsenen bei 3-5 Stunden, bei bestehender Niereninsuffizienz verlängert sie sich auf 9-18 Stunden; auch im Alter ist die Elimination von Codein verlangsamt.

Codein durchdringt die Plazentaschranke und geht in den fetalen Kreislauf über. In der Muttermilch werden nach hohen Codeindosen pharmakologisch relevante Konzentrationen erreicht.

Spezielle Patientengruppen: CYP2D6-Polymorphismus

Infolge ihrer genetischen Variation besitzen etwa 7 % der kaukasischen Bevölkerung kein funktionierendes CYP2D6-Enzym und werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen kann aufgrund der fehlenden Bildung von Morphin die Wirkung von Codein geringer ausgeprägt sein.

Im Gegensatz hierzu haben ultraschnelle Metabolisierer eine oder mehrere Duplikationen ihrer CYP2D6-kodierenden Gene und daher eine deutlich erhöhte CYP2D6-Aktivität. Bei diesen Personen können die Plasmakonzentrationen von Morphin und damit auch das Risiko morphinbedingter Nebenwirkungen erhöht sein (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.6). Dies ist insbesondere dann zu berücksichtigen, wenn der Patient gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion hat, die zu einer erhöhten Konzentration des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucuronid führen kann. Es wurde geschätzt, dass etwa 1-5,5 % der kaukasischen Bevölkerung ultraschnelle Metabolisierer sind. Die Prävalenz des Polymorphismus, der für die ultraschnelle metabolische Kapazität kodiert, kann in der afrikanischen und mediterranen Bevölkerung höher sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit Codein ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Codein.

Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.), Natriummetabisulfit (Ph.Eur.), Salzsäure 25%, Macrogol 400, Propylenglycol, Gereinigtes Wasser

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

12 Monate

Haltbarkeit nach Anbruch: 6 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 ^oC lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche Packung mit 15 ml Lösung Packung mit 30 ml Lösung Packung mit 50 ml Lösung

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER 6298815.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. August 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Dezember 2007

10. STAND DER INFORMATION

November 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

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