1. Bezeichnung des Arzneimittels

Corvo 5 mg

Corvo 10 mg

Corvo 20 mg

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Enalaprilmaleat

Corvo 5 mg:

1 Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Corvo 10 mg:

1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Corvo 20 mg:

1 Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Corvo 5 mg:

Tablette

Runde, bikonvexe, weiße Tablette mit einer einseitigen Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Corvo 10 mg:

Tablette

Runde, bikonvexe, rotbraune Tablette mit einzelnen weißen Punkten auf der Oberfläche und in der Tablette und einer einseitigen Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Corvo 20 mg:

Tablette

Runde, bikonvexe, hellorangene Tablette mit einzelnen weißen Punkten auf der Oberfläche und in der Tablette und einer einseitigen Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der symptomatischen Herz­insuffizienz

- Prävention der symptomatischen Herz­insuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dys­funktion (linksventrikuläre Ejektionsfrak­tion [LVEF]≤ 35%)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Die Resorption von Enalaprilmaleat wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blut­druck angepasst werden.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalaprilmaleat, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Pati­enten. Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird ein­mal täglich verabreicht. Bei leichter Hyper­tonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 - 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei renaler Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Therapie­beginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, sodass die Gefahr einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalaprilmaleat besteht. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis einzu­leiten. Wenn möglich sollten die Diuretika 2-3 Tage lang abgesetzt werden, bevor die Therapie mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg eingeleitet wird. Die Nierenfunktion und Serum-Kalium-Werte sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalaprilmaleat täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Enalapril­maleat pro Tag.

Herzinsuffizienz/Asymptomatische links­ventrikuläre Dysfunktion

Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuf­fizienz üblicherweise zusätzlich zu Diuretika und – wenn angezeigt – Digitalis oder Beta­blockern angewendet. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dys­funktion beträgt die Anfangsdosis von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg 2,5 mg. Die Therapie ist unter engmaschiger ärztlicher Über­wachung einzuleiten, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermitteln. Kommt es nach Einleitung einer Therapie mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg bei Herz­insuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhal­tungsdosis von 20 mg gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Diese Dosistitration sollte über einen Zeit­raum von 2-4 Wochen erfolgen. Die Maxi­maldosis von 40 mg pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt.

Empfohlene Dosistitration von Corvo 5 mg/ ‑10 mg/-20 mg bei Patienten mit Herzinsuffi­zienz/asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion:

Woche	Dosis mg/Tag
Woche 1	Tag 1-3:	2,5 mg/Tag* als Einzeldosis
	Tag 4-7:	5 mg/Tag auf 2 Gaben verteilt
Woche 2		10 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt
Wochen 3 und 4		20 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt

*Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Pati­enten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg sollten Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig überwacht wer­den (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendes Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte – falls möglich – deren Dosis vor Beginn der Behand­lung mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg verringert werden. Eine hypotone Reaktion bei Therapie­beginn mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg bedeutet nicht, dass auch während der Dauer­behandlung mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg solche Reaktionen auftreten werden und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel nicht aus. Serum-Kalium und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunk­tion

Grundsätzlich sollten die Abstände zwischen den Anwendungen von Enalaprilmaleat verlängert und/oder die Dosis reduziert werden.

Kreatinin-Clearance (Kr-Cl) ml/min	Anfangsdosis mg/Tag
30 <Kr-Cl< 80 ml/min	5 -10 mg
10 <Kr-Cl≤ 30 ml/min	2,5 mg
Kr-Cl ≤ 10 ml/min	2,5 mg an Dialysetagen*

*Siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patien­ten.

Enalaprilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Ältere Patienten

Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunk­tion des Patienten richten (siehe Abschnitt 4.4: Nierenfunktionseinschränkung).

Pädiatrische Patienten

Die Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 sowie 5.2).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken kön­nen, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blutdrucksenkung angepasst werden. Die empfohlene Anfangs­dosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg. Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird einmal täglich angewendet. Die Dosierung sollte sich nach den Erfordernissen des Patienten richten, wobei ein Maximum von 20 mg/Tag für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und von 40 mg/Tag für Pati­enten ≥ 50 kg nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.4).

Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird nicht für Neugeborene und pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/ 1,73 m² empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg darf nicht einge­nommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Enalapril­maleat, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

• anamnestisch bekanntem, durch vorherge­hende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstem angioneurotischem Ödem)

• hereditärem oder idiopathischem Angio­ödem

• zweites und drittes Schwangerschafts­trimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beo­bachtet.

Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz –mit oder ohne einherge­hender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Thera­pie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktionsein­schränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebro­vaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich - eine intra­venöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwen­dung von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blut­druckabfall sympto­matisch, kann es notwen­dig werden, die Dosis von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg abzusetzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hyper­trophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatato­ren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinde­rung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämody­namisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalaprilmaleat der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behand­lung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nieren­arterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalaprilmaleat berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalaprilmaleat-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbeste­hende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalaprilmaleat mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harn­stoff und –Kreatinin kommen. Eine Dosis­reduktion von Enalaprilmaleat und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforder­lich sein. In diesen Fällen ist an eine mög­licherweise zugrunde liegende Nieren­arterienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4: Renale Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuf­fizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Thera­pie unter engmaschiger ärztlicher Überwa­chung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nieren­funktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg von Patienten mit fri­scher Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg für diese Patien­ten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behand­lung ein Syndrom beobachtet, das mit cho­lestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozyto­penie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalaprilmaleat soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbetei­ligung, unter Therapie mit Immunsuppres­siva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorstehender Einschränkung der Nieren­funktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalaprilmaleat bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kon­trolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Corvo 5 mg/‑10 mg/ -20 mg berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auf­treten. In solchen Fällen ist Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rück­bildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilf­reich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sodass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzu­leiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml - 0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/ oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angio­ödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelösten Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibili­sierungstherapie gegen Insekten­gifte

Selten kam es während einer Desensibilisie­rungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylak­toiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisie­rung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransul­fat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktio­nen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Aphe­rese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. “AN 69”) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5: Antidiabetika).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Abset­zen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differenzialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalaprilmaleat als Reak­tion auf die kompensatorische Reninsekre­tion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volu­mensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentra­tion wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalaprilmaleat beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffi­zienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salz­substitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwen­dung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalaprilmaleat wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Zur Anwendung von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg bei Kindern über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Zu den anderen Indikati­onen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe auch Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird nicht für Neugeborene und für pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril­maleat offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölke­rung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg enthält Lactose.

Patienten, die an seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankungen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumprä­parate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilo­rid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifi­kanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie ange­zeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diure­tika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalaprilmaleat führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wir­kung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalaprilmaleat in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksen­kende Wirkung von Enalaprilmaleat verstär­ken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden rever­sible Anstiege der Serum-Lithium-Konzen­trationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalaprilmaleat mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforder­lich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/ Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung füh­ren (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüg­lich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdruck­senkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenken­den Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Beta­blocker

Enalaprilmaleat kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulä­ren Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern angewen­det werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschafts­trimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontra­indiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiolo­gischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren­funktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma­schinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenver­kehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplasti­sche und hämolytische Anämie).

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozyto­penie, Agranulozytose, Knochenmarks­depression, Panzytopenie, Lymphknoten­schwellung, Autoimmunkrankheiten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Depressionen.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläf­rigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhe­sien, Vertigo.

Selten: verändertes Träumen, Schlafstörungen.

Augenleiden:

Sehr häufig: Verschwommensehen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße:

Sehr häufig: Schwindel.

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostati­sche Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hoch­gefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmus­störungen, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpitationen.

Selten: Raynaud-Phänomen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen:

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma.

Selten: Pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergi­sche Alveolitis/eosinophile Pneumonie.

Gastrointestinale Beschwerden:

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen oder vorüberge­hender Geschmacksverlust.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus.

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - hepato­zellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatische Nekrose, Cholestase (einschließ­lich Ikterus).

Funktionsstörungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Überempfindlich­keit/angioneurotisches Ödem: angioneuroti­sche Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma.

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Neben­wirkungen einhergehen kann: Fieber, Serosi­tis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthral­gien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Haut­ausschlag, Photosen­sibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsor­gane und der Brust:

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikations­stelle:

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinni­tus, Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin.

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie.

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosie­rungen beim Menschen vor. Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angio­tensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytver­luste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftre­ten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalapri­lat als unter therapeutischen Dosen festge­stellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamin­infusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor einge­nommen, sollten Maßnahmen zur Elimina­tion von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwen­dung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patienten). Bei therapie­refraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzen­trationen im Serum sind ständig zu überwachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angioten­sin-Converting-Enzym-Hemmer,

ATC-Code: C09AA02

Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg (Enalaprilma­leat) ist das Maleatsalz von Enalaprilmaleat, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L‑Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II kataly­siert. Nach Resorption wird Enalaprilmaleat zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmarenin­aktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalaprilmaleat auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vaso­depressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückge­führt; dennoch wirkt Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypoto­nie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdruck­senkung führt. Ein abruptes Absetzen von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Ein­nahme einer Einzeldosis von Enalaprilmaleat ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wir­kung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Ena­laprilmaleat nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patien­ten, die vor Behandlung mit Enalaprilmaleat eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalaprilmaleat eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtpro­tein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg zumindest additiv. Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg kann die Entwicklung einer thiazidindu­zierten Hypokaliämie verringern oder ver­hindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Digitalis und Diuretika führte die Behandlung mit Enalaprilmaleat (oral oder i. v.) zu einer Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdruckes. Das Herzminutenvolumen nahm zu; die Herz­frequenz, die bei Herzinsuffizienzpatienten normalerweise erhöht ist, nahm dagegen ab. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkun­gen blieben bei Langzeittherapie erhalten.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalaprilmaleat die Progression der Dilatation/Vergrößerung des Herzens und der Herz­insuffizienz, erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen und systolischen Volumens und der Verbesse­rung der Ejektionsfraktion.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer links­ventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35%) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomi­siert und erhielten entweder Plazebo (n=2.117) oder Enalaprilmaleat (n=2.111). In der Plazebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6%), in der Enalaprilmaleat-Gruppe dagegen in 630 Fällen (29,8%) (Risiko­reduktion: 29%; 95% CI: 21-36%; p<0,001). 518 Patienten der Plazebo-Gruppe (24,5%) und 434 der Enalaprilmaleat-Gruppe (20,6%) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewie­sen (Risikoreduktion: 20%; 95% CI: 9-30%; p<0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzinsuffi­zienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF< 35%) untersucht. 2.569 Patienten, deren symptomatische Herzinsuffizienz konventionell behandelt wurde, wurden in eine Plazebo-Gruppe (n=1.284) oder eine Enalaprilmaleat-Gruppe (n=1.285) randomi­siert. In der Plazebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7%), im Vergleich dazu in der Enalaprilmaleat-Gruppe zu 452 Todes­fällen (35,2%) (Risikoreduktion: 16%; 95% CI: 5-26%; p=0,0036). In der Plazebogruppe kam es zu 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Enalaprilmaleat-Gruppe (Risikoreduktion: 18%; 95% CI: 6-28%; p<0,002); dies ist vor allem auf eine Abnahme der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Plazebo-Gruppe vs. 209 in der Enalaprilmaleat-Gruppe, Risi­koreduktion 22%, 95% CI: 6-35%). Weniger Patienten starben aufgrund einer Ver­schlechterung ihrer Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewie­sen (736 in der Plazebo-Gruppe und 613 in der Enalaprilmaleat-Gruppe; Risikoreduktion 26%; 95% CI: 18-34%; p<0,0001). Insge­samt senkte Enalaprilmaleat in der SOLVD Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myokard­infarkt zu erleiden um 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001) und das Risiko, aufgrund einer instabilen Angina pectoris ins Kran­kenhaus eingewiesen zu werden, um 20% (95%CI:9-29%, p< 0,001).

Bei pädiatrischen Patienten über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Enalaprilmaleat vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen pädiatrischen Patienten im Alter von 6-16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht ≥ 20 kg und einer glomerulären Filtrations­rate > 30 ml/min/1,73m² und Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalaprilmaleat pro Tag; Patienten mit einem Gewicht ≥ 50 kg erhiel­ten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalaprilmaleat pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalaprilmaleat senkte den Blut­druck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisabhängige Blutdrucksenkung von Ena­laprilmaleat zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Aller­dings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg - entsprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag - keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksam­keit zu haben. Die Maximaldosis, die unter­sucht wurde, war 0,58 mg/kg/Tag (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von dem bei Erwach­senen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalaprilmaleat wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plas­makonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorp­tionsrate nach oraler Einnahme von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magen-Darm-Trakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenomme­nes Enalaprilmaleat rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalaprilmaleattablette. Die effektive Akkumulations­halbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Proban­den mit nor­maler Nieren­funktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalapri­lat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbin­dung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifi­kanten Metabolismus von Enalaprilmaleat vor.

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril­maleat (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalaprilmaleat- und Enalaprilat-Expo­sition sind bei Patienten mit Niereninsuffi­zienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nie­reninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nieren­funktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehr­fachdosen ist bei Niereninsuffi­zienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit ver­schiedenen Dosierungen wurde bei 40 hyper­tonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchge­führt, die oral 0,07 - 0,14 mg/kg Enalapril­maleat/Tag erhielten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Enalapri­lat keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmen­dem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7μg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7μg/L (Bereich 1,2 bis 2,3μg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/L. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/L bzw. 0,63 μg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2μg/L).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten (übliche Unter­suchungen zur pharmakologischen Verträg­lichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verab­reichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalaprilma­leat keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fort­pflanzung bei Ratten und wirkt nicht terato­gen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalaprilmaleat vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazenta­gängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nach­weislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Corvo 5 mg:

Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magne­siumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Natri­umhydrogencarbonat, Talkum.

Corvo 10 mg:

Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Natriumhydrogen­carbonat, Talkum, Farbstoffe: Eisen(III)-oxid (rot, E 172).

Corvo 20 mg:

Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Natriumhydrogen­carbonat, Talkum, Farbstoffe: Eisen(III)-oxid (rot, E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (gelb, E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit von Corvo 5 mg/-10 mg/-20 mg beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbe­wahrung

Nicht über +25°C und in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Corvo 5 mg:

AL-Al-Blister

30 (N1) Tabletten

50 (N2) Tabletten

98 (N3) Tabletten

100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung 5000 Tabletten

Corvo 10 mg:

AL-Al-Blister

30 (N1) Tabletten

50 (N2) Tabletten

98 (N3) Tabletten

100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung 5000 Tabletten

Corvo 20 mg:

AL-Al-Blister

30 (N1) Tabletten

50 (N2) Tabletten

98 (N3) Tabletten

100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung 5000 Tabletten

6.6  Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.  Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: 04721/606-0

Fax: 04721/606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Corvo 5 mg

Zul.-Nr.: 42546.00.00

Corvo 10 mg

Zul.-Nr.: 42546.01.00

Corvo 20 mg

Zul.-Nr.: 42546.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Corvo 5 mg:

02.04.1998/21.03.2003

Corvo 10 mg:

02.04.1998/21.03.2003

Corvo 20 mg:

02.04.1998/21.03.2003

10. Stand der Information

Juni 2010

11.  Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig