Document: 28.10.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 10.04.2014   Fachinformation (deutsch)
• 28.10.2011   Fachinformation (deutsch)

---

FACHINFORMATION (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SmPC)

COSOPT^®

1. Bezeichnung des Arzneimittels

COSOPT^® 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Zusammensetzung

Jeder ml enthält 22,26 mg Dorzolamidhydrochlorid entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,83 mg Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile:

Benzalkoniumchlorid 0,075 mg/ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Augentropfen

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht visköse Lösung.

4.1 Anwendungsgebiete

Indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen COSOPT^®1in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge verabreicht, sollten COSOPT^®und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor Anwendung zu waschen und eine Berührung der Trop­ferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädi­gun­gen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermö­gens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung der OCUMETER^®-Plus-Tropfflasche informiert werden.

Hinweise für die Handhabung

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

COSOPT® ist kontraindiziert bei Patienten mit

• reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Sinusbradykardie, Sinusknotensyndrom, SA-Block (Sinuatrialer Block), AV-Block (Atrioventrikulärer Block) II. oder III. Grades ohne Schrittmacher-Kontrolle, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock

• schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clea­rance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose

• Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen unerwünschten Reaktionen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschitt 4.2.

Herzerkrankungen

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und gleichzeitiger blutdrucksenkender Therapie mit Betablockern sollten sorgfältig untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen ist. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin beobachtet werden.

Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitungsstörung des Herzens (AV-Block, atrioventrikulärer Block) I. Grades gegeben werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen/–erkrankungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atemwegserkrankungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte COSOPT^®mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberfunktionsstörung

COSOPT^®wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere lokal am Auge verabreichte Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidogruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter COSOPT^® wurdenähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit COSOPT^®erwogen werden.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol zusätzlich zu einem systemischen Betablocker angewendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Diabetes

Betablocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder Patienten mit einem labilen Diabetes mit Vorsicht einzusetzen, da Betablocker Zeichen und Symptome einer Hypoglykämie verschleiern können.

Betablocker können ebenfalls Symptome einer Schild­drüsen­über­funktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Erkrankungen der Hornhaut

Betablocker-Augentropfen können zu einem trockenen Auge führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Anästhesien bei Operationen

Ophthalmologische Präparate, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adrenalin/ Epinephrin blockieren. Der Anästhesist sollte über die Therapie des Patienten mit Timolol informiert werden.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter COSOPT^®beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da COSOPT^®einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von COSOPT^®bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Medikamenten zusätzliche therapeutische Maßnahmen. COSOPT^®wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Patienten mit einer dünnen Endothelschicht und/oder mit bereits bestehenden chronischen Hornhautdefekten haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn COSOPT^®solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Nach Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserproduktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach fistulierenden Operationen über Aderhautabhebung berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Verwendung von Kontaktlinsen

COSOPT^®enthält als Kon­servierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das Augenreizungen verursachen kann. Die Kontaktlinsen sollten vor der Anwendung der Tropfen herausgenommen und erst 15 Minuten nach Anwendung wieder eingesetzt werden. Benzalkoniumchlorid führt bei weichen Kontaktlinsen zu Verfärbung.

Pädiatrische Patienten

Siehe Abschnitt 5.1

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen wurden mit COSOPT^®nicht durchgeführt.

In klini­schen Studien wurde COSOPT^®gleichzeitig mit den folgenden systemischen Medikamenten ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewandt: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptoren­blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern verabreicht werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl COSOPT^®allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

COSOPT^®sollte während der Schwangerschaft nicht angewandt wer­den.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Badykardie, Hypotonie, Atemnot, und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden.

Wenn COSOPT^®bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet.

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Jedoch ist es bei therapeutischen Dosen von Timolol-Augentropfen unwahrscheinlich, dass die Mengen, die in der Muttermilch vorliegen, ausreichen würden, klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Verschwommensehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien waren die unter COSOPT^®beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit denen, die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtetet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit COSOPT^®behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit COSOPT^®aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung mit COSOPT^®aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter COSOPT^®oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet:

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Die für Timolol aufgelisteten Nebenwirkungen umfassen die Reaktionen, die bei der Klasse der Betablocker-Augentropfen beobachtet wurden.

[Sehr häufig:(≥ 1/10), Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) und Selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)]

Systemorgan­klasse (MedDRA)	Darreichungs­form	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	COSOPT®				subjektive und objektive Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstö­rungen	Timololmaleat-Augentropfen				Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Timololmaleat-Augentropfen			Depression*	Schlaflosigkeit*, Alpträume*, Gedächtnisverlust
Erkrankungen des Nervensystems	Dorzolamid­hydrochlorid-Augentropfen		Kopfschmerzen*		Schwindel*, Parästhesie*
	Timololmaleat-Augentropfen		Kopfschmerzen*	Schwindel*, Synkope*	Parästhesien*, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskulärer Insult*, zerebrale Ischämie
Augen­erkrankungen	COSOPT®	Brennen und Stechen	konjunktivale Injektion, Verschwommen­sehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen
	Dorzolamid­hydrochlorid-Augentropfen		Lidentzündung*, Lidreizung*	Iridozyklitis*	Reizungen z. B. Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie* und Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*
	Timololmaleat-Augentropfen		subjektive und objektive Symptome von Reizerschei­nungen an den Augen einschließlich Blepharitis*, Keratitis*, herab­gesetzte Hornhaut­sensibilität und trockene Augen*	Sehstörungen einschließlich Refraktions­änderungen* (in einigen Fällen auf­grund des Absetzens einer Miotika­therapie)	Ptosis, Diplopie, Rötung*, Verschwommen­sehen*, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)* (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Timololmaleat-Augentropfen				Tinnitus*
Herz­erkrankungen	Timololmaleat-Augentropfen			Bradykardie*	Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz*, Herzblock*, Herzstill­stand*, Herzinsuffizienz
Gefäß­erkrankungen	Timololmaleat-Augentropfen				Hypotonie*, Claudicatio, Raynaud-Syndrom*, kalte Hände und Füße*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	COSOPT®		Sinusitis		Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis, selten Bronchospasmus
	Dorzolamid­hydrochlorid-Augentropfen				Epistaxis*
	Timololmaleat-Augentropfen			Dyspnoe*	Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bron­chospastischer Erkrankung)*, Husten*
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	COSOPT®	Ge­schmacks­irritation
	Dorzolamid­hydrochlorid-Augentropfen		Übelkeit*		Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*
	Timololmaleat-Augentropfen			Übelkeit*, Dyspepsie*	Diarrhö, Mundtrockenheit*, Bauchschmerzen, Erbrechen
Erkankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes	COSOPT®				Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
	Dorzolamid­hydrochlorid-Augentropfen				Exanthem*
	Timololmaleat-Augentropfen				Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis*, Hautausschlag
Skelett­muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen	Timololmaleat-Augentropfen				systemischer Lupus erythematodes, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	COSOPT®			Urolithiasis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Timololmaleat-Augentropfen				Peyronie-Krankheit*, sexuelle Dysfunktion, Abhnahme der Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs­ort	Dorzolamid­hydrochlorid-Augentropfen		Schwäche/ Müdigkeit*
	Timololmaleat-Augentropfen			Schwäche/ Müdigkeit*

*Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter COSOPT^®beobachtet.

Laborbefunde

COSOPT^®wurde in klinischen Studien nicht mit klinisch relevanten Elektrolyt­störungen in Verbindung gebracht.

4.9 Überdosierung

Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von COSOPT^®vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augen­tropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamidhydrochlorid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptorantagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

COSOPT^®enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasser­produktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timolol ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Appli­ka­tion senkt COSOPT^®den Augeninnendruck, unabhängig da­von, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Haupt­risiko­faktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeld­verlusts. COSOPT^®senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung von COSOPT^®zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von COSOPT^®zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von COSOPT^®zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von COSOPT^®zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Pädiatrische Patienten

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, COSOPT^®in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung von COSOPT^®wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation oder einem Wechsel der Medikation abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer syste­mischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augen­innendrucksen­kung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder die für oral verabreichte Carboanhydrase­hemmer charakteristischen Elektrolytverschie­bungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blut­kreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydra­sehem­mung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörper­chen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs ver­bleiben.

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhy­drase II (CA-II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzol­amid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverän­dert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausge­schieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewa­schen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemi­schen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") er­reicht. Im „Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch Metabo­liten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blut­körperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nie­renfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkör­perchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unter­schiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten syste­mischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbin­dung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobach­tet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro-und In-vivo-Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von COSOPT^®keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid, Hyetellose, Mannitol (E 421), Natriumcitrat 2 H₂O (E 331), Natriumhydroxid (E 542; zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Entfällt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche sollte COSOPT^®nicht länger als 28 Tage verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die OCUMETER^®-Plus-Tropfflasche ist ein durchscheinender Polyethylen-Behälter von hoher Dichte mit einer versiegelten Messtropfspitze, einem flexiblen, geriffelten Seitenbereich, auf den gedrückt wird, um die Tropfen zu lösen, sowie einer zweiteiligen Verschlusskappe. Der Mechanismus dieser zweiteiligen Verschlusskappe führt dazu, dass beim Erstgebrauch die versiegelte Messtropfspitze durchstoßen wird. Danach rasten beide Teile der Verschlusskappe ineinander ein, so dass während der Aufbrauchzeit nur eine Verschlusskappe vorhanden ist. Zur Versiegelung ist ein Sicherheitsstreifen am Flaschenetikett vorhanden. Die OCUMETER^®-Plus-Tropfflasche enthält 5 ml Augentropfen.

COSOPT^®ist in den folgenden Packungsgrößen erhältlich:

1 x 5 ml (eine Flasche mit 5 ml)

3 x 5 ml (drei Flaschen mit je 5 ml)

6 x 5 ml (sechs Flaschen mit je 5 ml)

Möglicherweise befinden sich nicht alle Packungsgrößen im Handel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. iNHABER DER ZULASSUNG

MSD SHARP & DOHME GMBH

Lindenplatz 1
85540 Haar

Postanschrift:
Postfach 1202
85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673

Fax: 0800/673 673 329

E-Mail: e-mail@msd.de

Mitvertrieb:

CHIBRET Pharmazeutische GmbH, 85530 Haar

8. Zulassungsnummer

43666.00.00

9. DATUMder ERTEILUNG DER zulassung/Verlängerung der Zulassung

08.10.1998/10.12.2008

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

CST-GPC-OS-102011/DK/H/0134/001/IB/056/G