Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cotrim Fair-Med Healthcare 800 mg/160 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 960 mg Cotrimoxazol, entsprechend 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, ovale Oblongtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von Infektionen, die durch Cotrimoxazol(Trimethoprim/Sulfamethoxazol)-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

-    Infektionen der oberen und unteren Atemwege

-    Pneumocystis-carinii-Pneumonie

-    Infektionen des HNO-Traktes (außer Streptokokken-Angina)

-    Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege einschließlich Kurzzeittherapie und Langzeitrezidivprophylaxe

-    Infektionen des weiblichen und männlichen Genitaltraktes einschließlich Prostatitis, gonorrhoischer Urethritis, Ulcus molle und Granuloma venereum (Syphilis wird nicht erfasst)

-    Infektionen des Magen-Darm-Trakts:

-    Shigellose, Reisediarrhoe; Typhus-Dauerausscheider

-    Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können: Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten.

-    Brucellose

-    Nokardiose

-    nicht echt mykotisches Myzetom

-    südamerikanische Blastomykose

Hinweis:

Gastroenteritiden, die durch so genannte Enteritissalmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

2-mal täglich 960 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich 1 Tablette).

Bei einer Langzeitbehandlung (mehr als 14 Tage) ist 2-mal täglich jeweils 480 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich Tablette) einzunehmen.

Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau

1- mal 2880 mg Cotrimoxazol (entsprechend 1-mal 3 Tabletten) als Einmaldosis. Eintagstherapie der Gonorrhoe

2- mal 2400 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich 2‘A Tabletten) im Abstand von 12 Stunden.

Mehrtägige Therapie der Gonorrhoe

2-mal täglich 1920 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich 2 Tabletten) im Abstand von 12 Stunden für 2 Tage.

1-mal täglich 4800 mg Cotrimoxazol (entsprechend 1-mal täglich 5 Tabletten) für 3 Tage.

Langzeit-Rezidivprophylaxe bei Harnwegsinfektionen

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

1- mal täglich abends 960 mg Cotrimoxazol (entsprechend 1-mal täglich 1 Tablette). Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Es wird bis zur 5-fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen Ulcus molle (Chancroid)

2- mal täglich 960 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich 1 Tablette) für 7 Tage.

Wenn nach 7 Tagen noch keine Heilung, aber eine Heilungstendenz erkennbar ist, kann eine Behandlung über weitere 7 Tage in Erwägung gezogen werden.

Granuloma venereum (Granuloma inguinale)

2- mal täglich 960 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich 1 Tablette) in der Regel für 2 Wochen.

Nokardiose

3- mal täglich 960 mg Cotrimoxazol (entsprechend 3-mal täglich 1 Tablette) für 8-10 Wochen.

Hinweis:

Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5-7 Tage, die intravenöse Applikation der o. g. Tagesdosis mit 2400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.

Kinder von 6-12 Jahren

2-mal täglich 480 mg Cotrimoxazol (entsprechend 2-mal täglich !4 Tablette).

Cotrim Fair-Med Healthcare ist aufgrund des Wirkstoffgehaltes für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance	Dosis
über 30 ml/min	Standarddosis
15-30 ml/min	Hälfte der Standarddosis
unter 15 ml/min	Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietags. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des GesamtSulfamethoxazol über 150 pg/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 pg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Dosierung bei Hämodialyse:

Indikation	Dosis
Pneumocystis-carinii-Pneumonie- Prophylaxe	5 mg/kg KG* nach der Dialyse
Pneumocystis-carinii-Pneumonie- Therapie	15-20 mg/kg KG/Dosis* vor der Dialyse und 7-10 mg/kg KG nach der Dialyse
andere Indikationen	Hälfte der Standarddosis nach der Dialyse

* bezogen auf Trimethoprim

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5-8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte Cotrim Fair-Med Healthcare auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2-3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.

Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3-12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit nach den Mahlzeiten eingenommen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim und verwandte Stoffe (Trimethoprim-Analoga, z. B. Tetroxoprim) oder einen der in Abschnitt 6,1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Erythema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese)

-    pathologische Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Granulozytopenie, megaloblastische Anämie)

-    angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich

-    Nierenschäden oder hochgradige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min)

-    schwere Leberschäden oder Leberfunktionsstörungen (z. B. akute Hepatitis)

-    akute Porphyrie

-    Frühgeborene

-    Neugeborene mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten

-    Osteomyelitis. Diese Erkrankung ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die Cotrim Fair-Med Healthcare oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf Cotrim Fair-Med Healthcare bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cotrim Fair-Med Healthcare sollte nicht angewendet werden bei

-    Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis

-    leichteren Nieren- und Leberfunktionsstörungen

-    Schilddrüsenfunktionsstörungen

-    möglichem Folsäuremangel

-    fragilem X-Chromosom in Kombination mit geistiger Retardierung bei Kindern

-    sowie bei Neugeborenen bis zum Alter von 5 Wochen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sulfamethoxazol berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrim Fair-Med Healthcare darf der Patient nie wieder mit Cotrim Fair-Med Healthcare behandelt werden.

Trimethoprim (ein Bestandteil von Cotrim Fair-Med Healthcare) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Cotrim Fair-Med Healthcare kann dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Cotrim Fair-Med Healthcare einer konsequenten ärztlichen Überwachung.

Bei nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Cotrim Fair-Med Healthcare bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.

Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8)!

Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Cotrim Fair-Med Healthcare, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und SerumNatrium-Bestimmungen durchzuführen sind.

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Cotrimoxazol-Therapie beobachtet.

Auch bei mit einer Normaldosis von Cotrim Fair-Med Healthcare behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Spiegel erfolgen.

Während der Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1200 ml Harnausscheidung pro Tag).

Unter der Einnahme von Cotrim Fair-Med Healthcare kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Cotrim Fair-Med Healthcare sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.

Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare kann sich dahinter eine ernst zu nehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Streptokokken-Angina ist Cotrim Fair-Med Healthcare nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist Cotrim Fair-Med Healthcare weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Cotrim Fair-Med Healthcare oft nicht ausreichend wirksam ist. Cotrim Fair-Med Healthcare ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf-oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.

Nach einer 1-monatigen Dauerbehandlung ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Cotrim Fair-Med Healthcare sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Cotrim Fair-Med Healthcare kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim-/Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf Cotrim Fair-Med Healthcare:

-    Die gleichzeitige Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzoesäure), z. B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain sowie des Antiarrhythmikums Procainamid ist zu vermeiden, da durch diese Arzneistoffe die Wirkung von Cotrim Fair-Med Healthcare vermindert wird.

-    Es kann eine verminderte Wirkung von Cotrim Fair-Med Healthcare durch mineralische Antacida und Paraldehyd auftreten und weiterhin

-    eine verstärkte Wirkung von Cotrim Fair-Med Healthcare durch Probenecid und Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate sowie

-    eine erhöhte Toxizität von Cotrim Fair-Med Healthcare bei Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon.

-    Außerdem besteht ein erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z. B. mit Methenaminmandelat.

-    Blutbildveränderungen durch Pyrimethamin-haltige Arzneimittel in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche und

-    eine Steigerung der Inzidenz von Folsäure-Mangelzuständen durch andere Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat) kann ebenfalls auftreten.

Wirkung von Cotrim Fair-Med Healthcare auf andere Arzneistoffe:

Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.

-    Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion durch Ciclosporin sowie eine

-    Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Einschränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercaptopurin

-    eine verstärkte Wirkung von oralen Antikoagulanzien (verstärkte hypoprothrombinämische Wirkung von Cumarinen) und von

-    oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe und weiterhin

-    Diphenylhydantoin (Phenytoin), Methotrexat und von

-    kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z. B. Thiopental) sowie

-    ein erhöhter Digoxinspiegel bei älteren Patienten ist ebenfalls möglich

Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.

Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisherige Erfahrungen mit der Anwendung von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei Schwangeren haben keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben. Wegen der Wirkung von Trimethoprim auf den Folsäurestoffwechsel könnte jedoch ein solches Risiko vorhanden sein. Tierexperimentelle Studien haben bei Gabe hoher Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.

Ist eine Einnahme während der Schwangerschaft erforderlich, sollte eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Die Anwendung von Cotrim Fair-Med Healthcare während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Cotrim Fair-Med Healthcare geht in die Muttermilch über. Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind jedoch gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.

Fertilität

Nach einer einmonatigen Dauerbehandlung mit Trimethoprim ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: vermehrtes Auftreten von Candida-albicans-Infektionen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie (siehe Abschnitt 4.4), aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Agranulozytose, akute hämolytische Anämie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum

Selten: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica) und exfoliative Dermatitis

Außergewöhnlich häufig treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.

Sehr selten: Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, petechiale Hautblutungen, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe Abschnitt 4.4 und unter Gegenmaßnahmen)

Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen

Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des Blut bildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle berichtet worden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie (siehe auch Abschnitt 4.4)

Sehr selten: metabolische Azidose, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: akute Psychosen, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: aseptische Meningitis, Kopfschmerz, periphere Neuritiden, Neuropathien, Parästhesien, Vertigo, Konvulsion

Augenerkrankungen

Sehr selten: transitorische Myopie, Uveitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr selten: Myokarditis, Torsade de pointes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr selten: allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und

eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz)

Besonders häufig treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Glossitis, Gingivitis, Stomatitis, abnormer Geschmack, gastrointestinale Symptome in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe Selten: ernstzunehmende schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis) - meist verursacht durch Clostridium difficile (siehe Abschnitt 4.4 und unter Gegenmaßnahmen)

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: cholestatische Hepatose

Sehr selten: fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge, Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin), akute Pankreatitis

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Ataxie, Dysdiadochokinese, Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr selten: Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr selten: Arzneimittelfieber, Pseudosepsis

Untersuchungen

Sehr selten: QT-Zeit-Verlängerung, Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter, Kreatinin, Harnstoff)

Gegenmaßnahmen

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein:

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika / Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit Cotrim Fair-Med Healthcare sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über folgendes nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/form/functions/formpv-node.html

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel.

Therapie einer Überdosierung

Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.

ATC-Code: J01EE01

Wirkungsweise

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die

Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.

Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Der wichtigste Resistenzmechanismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen in Folge unterschiedlicher Mutationen.

-    Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen.

-    Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte

Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

D DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwert

Erreger	Sensibel*	Resistent*
Alle Bakterien einschl. Anaerobier	< 16 mg/l	> 64 mg/l

*Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf die Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen (entsprechend liegt der Grenzwert für die Bewertungsstufe „sensibel“ bei Trimethoprim < 0,8 pg/ml plus Sulfamethoxazol < 15,2 pg/ml).

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	< 2/38* mg/l	> 4/76*mg/l
Pseudomonas spp.	< 2/38 mg/l	> 4/76 mg/l
Acinetobacter spp.	< 2/38 mg/l	> 4/76 mg/l
Burkholderia cepacia	< 2/38 mg/l	> 4/76 mg/l
Stenotrophomonas maltophilia	< 2/38 mg/l	> 4/76 mg/l
Staphylococcus spp.	< 2/38 mg/l	> 4/76 mg/l
Haemophilus influenzae und H. parainfluenzae	< 0,5/9,5 mg/l	> 4/76 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,5/9,5 mg/l	> 4/76 mg/l
Vibrio cholerae	< 2/38 mg/l	> 4/76 mg/l
Neisseria meningitidis	< 0,12/2,4 mg/l	> 0,5/9,5 mg/l

* Bezogen auf das Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.

Proteus vulgaris Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. $ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen MagenDarm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2-4 h erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.

Metaboliserung

Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z. B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %. Nur 15-20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca.

20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam.

Elimination

Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär. Die Eliminationshalbwertszeit von Sulfamethoxazol beträgt 8-11 h. von Trimethoprim 6-17 h.

Eine Dosisanpassung von Cotrim Fair-Med Healthcare bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.

Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.

Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.

Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäure-Antagonisten einzuordnen; In-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten clastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt.

Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten sind nach hohen Dosen Fehlbildungen aufgetreten. Bei Ratten und Kaninchen wurden embryolethale Effekte beobachtet.

Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogenesestörungen bei Männern nach einer einmonatigen Dauertherapie vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Cellulosepulver, Talkum, Croscarmellose-Natrium, Gelatine, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 3 Tabletten (N1)

Packung mit 10 Tabletten (N1)

Packung mit 20 Tabletten (N2)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Fair-Med Healthcare GmbH Planckstr. 13 22765 Hamburg

Telefon: (040) 300 856 78-0 Telefax: (040) 300 856 78-20

8.    ZULASSUNGSNUMMER

8291.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 1. Dezember 1986 Datum der Verlängerung der Zulassung: 12. Februar 2004

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

15