Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CyclophosphamidTrockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2g Baxter Oncology

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg Baxter Oncology

1 Durchstechflasche enthält: Cyclophosphamid 1 H₂O 214 mg (entspricht 200 mg Cyclophosphamid H₂O-frei)

Cyclophosphamid Trockensubstanz 500 mg Baxter Oncology

1 Durchstechflasche enthält: Cyclophosphamid 1 H₂O 535 mg (entspricht 500 mg Cyclophosphamid H₂O-frei)

Cyclophosphamid Trockensubstanz 1 g Baxter Oncology

1 Durchstechflasche enthält: Cyclophosphamid 1 H₂O 1070 mg (entspricht 1000 mg Cyclophosphamid H₂O-frei)

Cyclophosphamid Trockensubstanz 2 g Baxter Oncology

1 Durchstechflasche enthält: Cyclophosphamid 1 H₂O 2138 mg (entspricht 2000 mg Cyclophosphamid H₂O-frei)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weißes Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum und in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Chemotherapie folgender Tumoren angezeigt:

- Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie

- Remissionsinduktion bei Morbus Hodgkin

- Non-Hodgkin-Lymphome

- Chronisch lymphatische Leukämie nach Versagen der Standardtherapie

- Remissionsinduktion bei Plasmozytom

- Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms nach Resektion des Tumors

beziehungsweise Mastektomie

- Palliative Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

- Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

- Kleinzelliges Bronchialkarzinom

- Ewing-Sarkom

- Neuroblastom

- Rhabdomyosarkom bei Kindern

- Osteosarkom

Konditionierung vor allogener Knochenmarkstransplantation bei:

- schwerer aplastischer Anämie

- akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie

- chronischer myeloischer Leukämie

Besonderer Hinweis:

Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung abgebrochen werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Für Kinder und Erwachsene gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

-Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL):

Cyclophosphamid wird im Kindes- und Erwachsenenalter abhängig von der Zugehörigkeit zu verschiedenen Risikogruppen im Rahmen unterschiedlicher komplexer Polychemotherapien angewendet. Eine typische Dosierung für die Remissionsinduktion und Konsolidierungs-Therapie im Erwachsenenalter beträgt 650 mg/m²Körperoberfläche (KOF) Cyclophosphamid i.v. unter anderem in Kombination mit Cytarabin und Mercaptopurin (Protokoll der deutschen multizentrischen Studie zur Therapie der ALL im Erwachsenenalter 1978 - 1983). Speziellere Dosierungsanleitungen sowie weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

-Chronische lymphatische Leukämie:

600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 6 in Kombination mit Vincristin und Prednison oder 400 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an den Tagen 1 bis 5 ebenfalls in Kombination mit Vincristin und Prednison, Wiederholung alle 3 Wochen.

-Morbus Hodgkin:

650 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Vincristin, Procarbazin und Prednison („COPP-Protokoll“).

-Non-Hodgkin-Lymphome:

Cyclophosphamid kann bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) in Abhängigkeit vom histolo-gischen Typ und vom Krankheitsstadium als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln angewendet werden. Im Folgenden wird jeweils eine Standardtherapie für NHL von niedrigem sowie intermediärem/hohen Malignitätsgrad angegeben:

NHL von niedrigem Malignitätsgrad: 600 - 900 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. am Tag 1 als Monotherapie beziehungsweise in Kombination mit einem Kortikosteroid; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

NHL von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad: 750 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin, Vincristin und Prednison („CHOP-Protokoll“); Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

-Plasmozytom:

1000 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Prednison; Wiederholung: alle 3 Wochen.

Als Beispiel einer Polychemotherapie, die sich beim Plasmozytom als wirksam erwiesen hat, wird im Folgenden das sogenannte „VBMCP-Protokoll“ angegeben:

400 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Melphalan, Carmustin, Vincristin, und Prednison; Wiederholung: alle 5 Wochen.

-Mammakarzinom:

Cyclophosphamid wird in der adjuvanten und palliativen Therapie des Mammakarzinoms in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Im Folgenden werden beispielhaft zwei Therapieprotokolle genannt, die sich als wirksam erwiesen haben:

„CMF-Protokoll“: 600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Methotrextat und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

„CAF-Protokoll“: 500 mg/m²KOF. Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

-Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom:

750 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin; Wiederholung: alle 3 Wochen.

500 - 600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Carboplatin; Wiederholung: alle 4 Wochen.

-Kleinzelliges Bronchialkarzinom:

Cyclophosphamid wird in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten angewendet. Als Beispiel für eine wirksame Polychemotherapie wird im Folgenden das sogenannte „CAV-Protokoll“ angegeben:

1000 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und Vincristin; Wiederholung: alle 3 Wochen.

-Ewing-Sarkom:

Beispielhaft für eine Polychemotherapie, die sich beim Ewing-Sarkom als wirksam erwiesen hat, wird im Folgenden das „VACA-Protokoll“ der Intergroup Study genannt:

500 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. einmal wöchentlich in Kombination mit Vincristin, Doxorubicin und Actinomycin D. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

-Osteosarkom:

Cyclophosphamid wird im Rahmen komplexer Polychemotherapien zur neoadjuvanten (präoperativen) und adjuvanten (postoperativen) Therapie angewendet. Im Folgenden wird beispielhaft das Protokoll der Multi-Institutional Osteosarcoma Study (MIOS) für die adjuvante Therapie angegeben:

600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 Tagen in der 2., 13., 26., 39. und 42 Therapiewoche in Kombination mit Bleomycin, Actinomycin D, Doxorubicin, Cisplatin und Methotrexat. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

-Neuroblastom:

Abhängig vom Krankheitsstadium und vom Alter wird Cyclophosphamid im Rahmen unter-schiedlicher Chemotherapieprotokolle angewendet. Als Beispiel für eine Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Neuroblastoms wird im Folgenden das „OPEC-Protokoll“ angegeben:

600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Vincristin, Cisplatin und Teniposid; Wiederholung: alle 3 Wochen. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fach­literatur zu entnehmen.

-Rhabdomyosarkom im Kindesalter:

Cyclophosphamid wird abhängig vom Krankheitsstadium und vom histologischen Typ in unter-schiedlichen komplexen Polychemotherapieprotokollen angewendet. Eine typische Dosierung für Patienten im Stadium III (postoperativ makroskopischer Resttumor) und IV (Fernmetastasen) beträgt 10 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit mehrfacher Wiederholung in Kombination mit Vincristin und Actinomycin D („VAC-Protokoll“ der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II). Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

-Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie:

60 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.

Hinweis:

Die geeignete Wahl des Kombinationspartners für Cyclophosphamid setzt entsprechende Spezialkenntnisse voraus, da die Behandlungsergebnisse in Abhängigkeit von der Grunderkrankung und deren Stadien je nach Kombinationspartner zum Teil erheblich variieren können.

-Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie:

60 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.

Hinweis:

Bei chronischer myeloischer Leukämie führen beide möglichen Kombinationspartner von Cyclophosphamid zu vergleichbaren therapeutischen Ergebnissen.

-Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei schwerer aplastischer Anämie:

Folgende Dosierungsanleitungen gelten für die Konditionierung ohne Ganzkörper-Bestrahlung, auf die üblicherweise bei schwerer aplasticher Anämie verzichtet wird:

50 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-Thymozyten-Globulin.

Beim Vorliegen einer Fanconi-Anämie sollte die Tagesdosis von 50 auf 35mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen reduziert werden.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion:

Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis von Cyclophosphamid zu reduzieren. Für die hochdosierte Anwendung von Cyclophosphamid bei eingeschränkter Nieren- oder/und Leberfunktion liegen keine Erkenntnisse vor. Bei standarddosierter Cyclophosphamidanwendung gelten nachfolgend genannte Dosierungsempfehlungen:

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Eine übliche Empfehlung ist die Dosireduktion um 50% bei einer glomulären Filtrationsrate von unter 10 ml pro Minute.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Eine gebräuchliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 25% bei einem Serumbilirubinwert von 3,1 bis 5 mg/100 ml.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Myelosuppression in Abhängigkeit von den Laborergebnissen:

Leukozytenzahl [l]	Thrombozytenzahl [l]
4000	100 000	100 % der vorgesehenen Dosis
4000 – 2500	100 000 bis 50 000	50 % der vorgesehenen Dosis
2500	50 000	Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung

Leukozytenkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden, bei der Anfangsbehandlung in Abständen von 5-7 Tagen, bei Werten unter 3000 pro mm³in Abständen von 2 Tagen, u.U. täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine Kontrolle des roten Blutbildes und der Thrombozyten anzuraten (siehe Dosierung).

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Cyclophosphamid sollte nur durch oder unter Aufsicht von onkologisch / rheumatologisch erfahrenen Ärzten erfolgen.

Cyclophosphamid wird intravenös angewendet. Die Applikation kann als Bolusinjektion oder Kurzinfusion erfolgen. Auf eine reichliche Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Behandlung ist zu achten, ebenso auf regelmäßige Blasenentleerungen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Die Therapiedauer bzw. Intervallabstände richten sich nach Indikation, angewandtem Kombinationschemotherapieplan, den Laborparametern, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes.

Die Infusionsdauer kann je nach Volumen zwischen 30 Minuten und 2 Stunden betragen.

Hinweise zur Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Cyclophosphamid soll nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

- schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression, insbesondere bei zytostatisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten)

- Blasenentzündung (Zystitis)

- Harnabflussbehinderungen

- floriden Infektionen

Zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cyclophosphamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten.

Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem geboten wie z. B.: Diabetes mellitus, chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen.

Besonders bei höherer Dosierung von Cyclophosphamid ist auf die rechtzeitige Gabe von Antiemetika sowie sorgfältige Mundpflege zu achten. Vor Behandlungsbeginn sind etwaige Infekte zu sanieren.

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.Die Leukozyten sind regelmäßig, gegebenenfalls täglich (bei Zeichen einer Knochenmarkschädigung) zu kontrollieren. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine häufigere Kontrolle des roten Blutbilds und der Thrombozyten anzuraten.

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.

Vor, während und nach der Gabe von Cyclophosphamid ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und gute Ausscheidungsfunktion zu achten.

Das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden. Tritt unter der Behandlung eine Blasenentzündung mit Mikro-oder Makrohämaturie auf, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung abgebrochen werden.

Patienten mit einer vorbestehenden Hepatitis sollten besonders sorgfältig überwacht werden, da nach Absetzen der Therapie mit Cyclophosphamid eine Reaktivierung der Hepatitis stattfinden kann.

Wegen der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid ist bei der Behandlung von Patienten mit akuter Porphyrie Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Cyclophosphamid im Rahmen der Konditionierung vor Knochenmarktransplantation ist hämatologisch-onkologischen Zentren vorbehalten, die über entsprechende Sachkenntnis und Ausstattung zur Durchführung von allogenen Knochenmarktransplantationen verfügen.

Allgemeine Gegenanzeigen für die Durchführung einer allogenen Knochenmarktransplantation, wie eine obere Altersgrenze von 50-60 Jahren, Kontamination des Knochenmarks durch Metastasen maligner (epithelialer) Tumoren sowie fehlende Identität des HLA-Systems beim vorgesehenen Spender bei chronischer myeloischer Leukämie müssen vor Einleitung einer Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid sorgfältig abgeklärt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkung

Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden, ebenso die myelosuppressive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid.

Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin, Benzodiazepinen, Chloralhydrat oder Dexamethason besteht die Möglichkeit verstärkter Verstoffwechslung durch Induktion mikrosomaler Leberenzyme mit der Folge einer verstärkten Cyclophosphamid- Wirkung durch erhöhte Bildung aktiver alkylierender Metabolite von Cyclophosphamid.

Wegen der immunsuppressiven Effekte von Cyclophosphamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweilige Vakzine und bei Lebendvakzinen mit einer Infektion durch den Impfstoff zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholinhalogenid) kann es über eine Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen.

Die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol bewirkt eine Verlängerung der Halbwertzeit von Cyclophosphamid und verzögerte Metabolisierung.

Anthrazykline und Pentostatin können die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid verstärken. Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion angenommen.

Die gleichzeitige Gabe von Indomethacin sollte sehr vorsichtig erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.

Bei chronischer myeloischer Leukämie beeinträchtigt eine vorausgegangene Busulfan-Therapie die Erfolgsaussichten einer Konditionierungstherapie mit anschließender Knochenmarktransplantation.

Eine häufige Nebenwirkung von Cyclophosphamid sind Entzündungen der Darmschleimhaut. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kann es daher zu Unterdosierung infolge Malabsorption kommen.

Generell sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.

Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Cyclophosphamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Frauen erbgutschädigend wirken. Cyclophosphamid sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind und zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden.

Frauen sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen.

Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken.

Männer sollten deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen und gegebenenfalls die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgenden Kriterien angegeben:

sehr häufig (≥1/10),

häufig (≥1/100 bis <1/10),

gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100),

selten (≥1/10.000 bis <1/1.000),

sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Allgemeiner Hinweis zu Nebenwirkungen bei Anwendung von hochdosiertem (100-200 mg/kg KG auf 2 bis 4 Tage aufgeteilt) Cyclophosphamid im Rahmen der Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation:

Nach Anwendung von hochdosiertem Cyclophosphamid können grundsätzlich alle für standarddosiertes Cyclophosphamid beschriebenen Nebenwirkungen häufiger und mit höheren Schweregraden auftreten.

Weiterhin ist das gesamte therapeutische Verfahren allogener Knochenmarktransplantation trotz intensiver supportiver Therapiemaßnahmen auch heute noch mit einer therapiebedingten Mortalität belastet. Als wichtigste, durch die Konditionierung bedingte Todesursachen sind entsprechend ihrer Häufigkeit interstitielle Pneumonien, VOD (siehe unter Leber- und Gallenerkrankungen), Infektionen und Blutungen anzusehen.

Unter der Therapie mit Cyclophosphamid kann es dosisabhängig zum Auftreten folgender, meist reversibler Nebenwirkungen kommen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

In Abhängigkeit von der Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Myelosuppressionen mit Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Häufig ist mit einer Leukozytopenie mit und ohne Fieber und der Gefahr von sekundären (zum Teil lebensbedrohlichen) Infektionen, sowie mit einer Thrombozytopenie und der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos zu rechnen. Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder erholt. Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen. Bei chemo- und/oder radiothera­peutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer stärkeren Myelosuppression zu rechnen.

Bei der Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven Medikamenten muss unter Umständen eine Dosisanpassung erfolgen. Es wird auf die einschlägigen Tabellen zur Dosisanpassung von Zytostatika an die Blutbildwerte bei Zyklusbeginn und an die Nadir angepasste Zytostatika-Dosierung verwiesen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhöe, Obstipation und Stomatitis sind meist dosisabhängig und treten häufig auf. Es gibt Einzelfallberichte von hämorrhagischer Kolitis und Ulzerationen an der Mundschleimhaut.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Metabolite von Cyclophosphamid rufen nach Ausscheidung in den Urin in den ableitenden Harnwe­gen, insbesondere in der Blase Veränderungen hervor. Hämorrhagische Zystitis, Mikrohämaturie und Makrohämaturie ist eine häufige und dosisabhängige Komplikation einer Therapie mit Cyclophosphamid, die eine Unterbrechung der Behandlung erfordert. Die Zystitis ist zunächst abakteriell, eine sekundäre Keimbesiedelung kann erfolgen. Es gibt Einzelfallberichte über hämorrhagische Zystitis mit Todes­folge. Blasenwandödem, suburotheliale Blutungen, interstitielle Entzündungen mit Fibrose sowie möglicherweise Blasenwandstarre werden ebenfalls beobachtet.

Gelegentlich wurde über Schädigungen der Nieren (insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung) nach Gabe von Cyclophosphamid berichtet.

Hinweis:

Die Verabreichung von Uromitexan(Mesna) oder starke Hydratation und Alkalisierung des Urins können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich herabsetzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Aufgrund des alkylierenden Wirkprinzips ist davon auszugehen, dass zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese und daraus resultierende Azoospermie bzw. anhaltende Oligospermie auftreten können, sowie zum Teil irreversible Störungen der Ovulation mit daraus resultierender Amenorrhoe und erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei konventioneller Dosierung von Cyclophosphamid wurde selten über Leberfunktionsstörungen berichtet, die sich mit einem Anstieg der entsprechenden Laborwerte äußerten (SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin), zum Teil begleitet von einer entsprechenden klinischen Symptomatik, wie z. B. Ikterus.

Eine Venenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) wird bei ca. 15-50 % der Patienten beobachtet, die hochdosiertes Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation bekommen. Eine VOD wird dagegen nur selten bei Patienten mit aplastischer Anämie beobachtet, die Cyclophosphamid allein erhalten. Das Syndrom entwickelt sich typischerweise 1-3 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie charakterisiert. Eine hepatische Enzephalopathie kann sich ebenfalls entwickeln.

Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln im zeitlichen Zusammenhang mit der Hochdosistherapie und insbesondere das Alkylans Busulfan als Therapieelement der Konditionierungstherapie.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Der häufig auftretende Haarausfall ist in der Regel reversibel. Über Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fußsohlen sowie Haut- und Schleimhautentzündungen wurde berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über schwere Hautreaktionen wie z.B. Stevens Johnson Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse berichtet.

Herzerkrankungen

Über das Auftreten einer sekundären Zytostatika-induzierten Kardiomyophatie, die sich als Arrhythmien, EKG-Veränderungen, LVEF (z. B. Myokardinfarkt) zeigen kann, wurde insbesondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120-240 mg/kg Körpergewicht) berichtet. Auch Myo- und Perikarditiden bis hin zu hämorrhagischen Verläufen wurden beobachtet. Die unfraktionierte Applikation von Cyclophosphamid in einem Dosisbereich oberhalb von 100 mg/kg Körpergewicht führt zu gesteigerter Kardiotoxizität, die als dosislimitierende nicht-hämatologische Toxizität zu betrachten ist. Es gibt weiterhin Hinweise auf eine erhöhte kardiotoxische Wirkung von Cyclophosphamid bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion und bei zusätzlicher Behandlung mit Anthracyclinen oder Pentostatin.

Es gibt weiterhin Hinweise auf eine erhöhte kardiotoxische Wirkung von Cyclophosphamid bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion und bei zusätzlicher Behandlung mit Anthrazyklinen oder Pentostatin. Auf die Notwendigkeit von regelmäßigen Elektrolytkontrollen und auf besondere Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen muss in diesem Zusammenhang hingewiesen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bei konventioneller Dosierung von Cyclophosphamid kann sich selten eine Pneumonitis, oder interstitielle Pneumonie bis hin zur chronischen interstitielle Lungenfibrose entwickeln.

Hingegen finden sich Symptome einer pulmonalen Toxizität bei 40-60% der Patienten, die eine hochdosierte Cyclophosphamidtherapie in Kombination mit Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung für eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten. Es kann zu einem vorübergehenden Abfall des Lungenvolumes und (vor allem bei Rauchern) zu einer länger andauernden Abnahme des Gastransfers kommen.

Eine idiopathische interstitielle Pneumonitis, die durch Dyspnoe, Fieber, Hypoxämie mit oder ohne interstitielle Infiltrate charakterisiert ist, tritt bei 10-25% der Hochdosis-Patienten ca. 40-75 Tage nach der Knochenmarktransplantation auf.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Wie generell bei zytostatischer Therapie besteht auch bei Gabe von Cyclophosphamid das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z. B. für die Entwicklung von Harnwegskarzinomen sowie für myelodysplastische Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien.

Im Falle von Blasenkarzinomen kann das Risiko, wie Untersuchungen an der Ratte belegen, durch adäquate Gabe von Uromitexan (Mesna) deutlich reduziert werden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin- Lymphom oder Leukämie kann es zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels infolge eines „rapid-tumour-lysis Syndroms“ kommen. Die Folgen einer Hyperurikämie können jedoch durch adäquate Hydratation und/oder Allopurinol-Gabe beherrscht werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

- Reizungen an der Injektionsstelle

- vorübergehendes Verschwommensehen und Schwindelanfälle

Außerdem wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

- SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention

- Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, in Einzelfällen bis zum Schock

- in Einzelfällen akute Pankreatitis

Hinweise:

Bestimmte Komplikationen wie Thromboembolien, DIC (disseminierte intravasale Gerinnung) oder HUS (hämolytisch urämisches Syndrom), die u.a. durch die zugrundeliegende Erkrankung hervorgerufen werden können, können unter einer Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie verstärkt auftreten.

Auf die rechtzeitige Gabe von Antiemetika sowie eine sorgfältige Mundpflege ist zu achten.

Blutbildkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden: bei der Anfangsbehandlung in Abständen von 5-7 Tagen, bei Leukozytenwerten unter 3000 pro mm³ in Abständen von 2 Tagen, unter Umständen täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Auch das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden.

4.9 Überdosierung

Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Intoxikationen mit Cyclophosphamid ist nicht bekannt. Die Behandlung der Überdosierung schließt den sofortigen Abbruch der Cyclophosphamid-Gaben ein sowie allgemeine, unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise eintretenden toxischen Phase.

Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der Überdosis. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate Antibiose erfolgen. (Breitspektrumantibiotikum, evtl. kombiniert mit G-CSF/GM-CSF). Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen.

Dies gilt vergleichbar und in besonderem Maße für die hochdosierte Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid und Cyclophosphamid-haltigen Kombinationen vor der allogenen Knochenmarktransplantation, bei der dosisabhängig verstärkt mit dem Auftreten schwerer Nebenwirkungen gerechnet werden muss.

Wegen der geringen Plasmaproteinbindung ist Cyclophosphamid hämodialysierbar. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 - 11 ml/min). Eine zweite Arbeits­gruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72 % der applizierten Cyclophophamiddosis im Dialysat gefunden.

Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis kann Mesna i.v. innerhalb von 24-48 Stunden eingesetzt sowie Hydratation und Alkalisierung des Harns vorgenommen werden. Mesna wird zum Zeitpunkt 0 (d.h. möglichst sofort nach Gabe der Überdosis von Cyclophosphamid) und zu den Stunden 4 sowie 8 nach Gabe von Cyclophosphamid in Höhe von 20% der angewendeten Dosis von Cyclophosphamid intravenös injiziert.

Bei sehr hohen Dosen kann die Mesna-Gesamtdosis auf Dosen zwischen 120 bis 160% der jeweiligen Cyclophosphamid-Dosis erhöht werden.

Hinweis:

Bei unbeabsichtigter paravenöser Injektion einer vorschriftsmäßig rekonstituierten Cyclophosphamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytotoxisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung, die überwiegend in der Leber stattfindet seine zytotoxische Aktivität entfaltet.

Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhiggestellt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylantien, Stickstofflost-Analoga

ATC-Code: L01AA01

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine. Es ist ein synthetisches Derivat des Mechlorethamins und chemisch dem Stickstofflost verwandt.

Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird in vivo überwiegend in der Leber durch mikrosomale Enzyme zu 4-Hydroxycyclophosphamid aktiviert, das mit seinem Tautomeren Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Diese Tautomere unterliegen einer zum Teil spontanen, zum Teil enzymatischen Konversion in inaktive und aktive Metaboliten (insbesondere Phosphoramidlost und Acrolein).

Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit der DNS. Folge der Alkylierung sind Strangbrüche und Vernetzungen der DNS-Stränge bzw. DNS-Proteinvernetzungen (”cross-links”). Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch.

Acrolein hat keine antineoplastische Aktivität, ist aber für die urotoxischen Nebenwirkungen verantwortlich. Außerdem wird eine immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid diskutiert.

Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika, wie z. B. Ifosfamid, aber auch anderen Alkylantien, ist nicht auszuschließen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Blutspiegel nach i.v. und oraler Applikation sind bioäquivalent.

Resorption

Cyclophosphamid wird aus dem Magen-Darm-Trakt nahezu vollständig resorbiert.

Beim Menschen fällt nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Cyclophosphamid die Plasmakonzentration der Substanz und ihrer Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab, wobei aber nachweisbare Plasmakonzentrationen bis zu 72 Stunden vorhanden sein können.

Biotransformation

Cyclophosphamid ist unter in vitro-Bedingungen inaktiv und wird erst im Organismus bioaktiviert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion weisen eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid auf. In Fällen mit pathologisch verringerter Cholinesteraseaktivität kommt es dadurch zu einem Anstieg der Serumhalbwertszeit.

Cyclophosphamid konnte in der Zerebrospinalflüssigkeit und der Muttermilch nachgewiesen werden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazentaschranke.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum beträgt bei Erwachsenen ca. 7 und bei Kindern ca. 4 Stunden.

Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner wesentlichen Proteinbindung, wohl aber seine Metaboliten, die zu ca. 50% an Plasmaproteine gebunden sind.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum größten Teil renal ausgeschieden, eine Dosismodifikation bei Niereninsuffizienz ist notwendig. Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 50% bei einer glomerularen Filtrationsrate unter 10 ml pro Minute.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Nach hochdosierter i.v. Applikation im Rahmen der allogenen Knochenmarktransplantation folgt die Plasmakonzentration des nativen Cyclophosphamids einer linearen Kinetik 1. Ordnung. Eine intraindividuelle Dosiseskalation um den Faktor 8 verändert die pharmakokinetischen Kenngrößen für das native Cyclophoshamid nicht. Weniger als 15% der applizierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Im Vergleich mit einer konventionellen Cyclophosphamidtherapie kommt es aber zu einer Zunahme inaktiver Metaboliten, die auf eine Sättigung der aktivierenden Enzymsysteme, nicht jedoch der zu inaktiven Metaboliten führenden Metabolisierungsschritte hindeutet. Im Verlauf einer mehrtägigen hochdosierten Cyclophosphamidtherapie nehmen die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve der Muttersubstanz, vermutlich aufgrund der Autoinduktion der mikrosomalen Metabolisierungsaktivität, ab.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist im Vergleich zu anderen Zytostatika verhältnismäßig gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen.

Bei einmaliger i.v. Injektion beträgt die LD₅₀bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg.

Chronische Toxizität

Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen.

Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Cyclophosphamid konnte in zahlreichen in vitro und in vivo Tests ein mutagenes Potential nachgewiesen werden. Auch beim Menschen wurden nach der Gabe von Cyclophosphamid chromosomale Aberrationen beobachtet.

Bei Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

In Tierversuchen an Ratten und Mäusen konnte eine tumorerzeugende Wirkung von Cyclophosphamid nachgewiesen werden. Aufgrund epidemiologischer Studien muss davon ausgegangen werden, dass durch die Behandlung mit Cyclophosphamid beim Menschen Sekundärtumoren hervorgerufen werden können.

Reproduktionstoxizität

Cyclophosphamid wirkt bei verschiedenen Tierarten einschließlich Maus, Ratte, Kaninchen, Rhesus-Affe und Hund teratogen. Es löst eine Reihe von Skelett-, Weichteil- und anderen Missbildungen aus.

Bisherige Erfahrungen beim Menschen geben Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei der Anwendung von Cyclophosphamid während der ersten drei Schwangerschaftsmonate. Es liegen keine Untersuchungen über mögliche Spätfolgen bei im zweiten oder dritten Trimester exponierten Kindern vor.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazenta. In der Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25% der entsprechenden Plasmawerte gemessen.

Cyclophosphamid konnte in der Muttermilch nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

6.2 Inkompatibilitäten

Die Stabilität von Cyclophosphamid kann in benzylalkoholhaltigen Trägerlösungen

eingeschränkt sein.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die rekonstituierte Lösung sollte nach der Herstellung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg, 500 mg, 1 g und 2 g Durchstechflaschen dürfen nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht über 8 °C gelagert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Durch Temperatureinflüsse während des Transportes oder der Lagerung von Cyclophosphamid Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann es zum Schmelzen des Wirkstoffes Cyclophosphamid kommen.

Durchstechflaschen mit geschmolzener Substanz sind optisch leicht von Flaschen mit intaktem Wirk­stoff zu unterscheiden. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche Flüssigkeit, die sich als zusammenhängende Phase oder in Tröpfchen in den betroffenen Flaschen findet. Durchstechflaschen mit geschmolzenem Inhalt dürfen nicht mehr verwendet werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 1/10 Durchstechflasche(n)

Klinikpackungen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Herstellung und Handhabung der Lösung

Für die Handhabung und den Umgang mit Zytostatika gilt generell das jeweils gültige Merkblatt der Berufsgenossenschaft (Merkblatt M 620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Zur Herstellung einer 2%igen isotonen Lösung wird dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung die entsprechende Menge physiologische Kochsalzlösung zugesetzt, das heißt

10 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg Baxter Oncology,

25 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 500 mg Baxter Oncology,

50 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 1 g Baxter Oncology.

100 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 2 g Baxter Oncology.

Zum Auflösen leicht schwenken.

Die Lösung ist zur intravenösen Anwendung geeignet, die bevorzugt als Infusion erfolgen sollte. Zur intravenösen Kurzinfusion wird die Cyclophosphamid Trockensubstanz-Lösung z.B. mit Ringer-, Kochsalz- oder Glucose- Lösung auf z.B. 500 ml aufgefüllt.

Auf aseptische Arbeitsweise achten!

Parenterale Arzneimittel vor der Anwendung visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung überprüfen. Keine Lösungen verwenden, die verfärbt oder trüb sind, oder in denen Partikel zu sehen sind.

In der Bundesrepublik Deutschland handelt es sich bei zytostatischen Mitteln aus der ärztlichen Versorgung und Forschung um besonders überwachungsbedürftigen Abfall (Abfallschlüssel-Nr.18 01 05 D1”zytostatische Mittel”), bei dessen Entsorgung die Richtlinien für den sicheren Umgang und die sichere Handhabung von Zytostatika zu beachten sind.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter Oncology GmbH

Kantstraße 2

33790 Halle/Westfalen

Korrespondenzadresse:

Baxter Deutschland GmbH

Edisonstraße 4

85716 Unterschleißheim

Telefon: 089/31701-0

Fax: 089-31701-177

E-Mail: info_de@baxter.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg Baxter Oncology 29466.00.00

Cyclophosphamid Trockensubstanz 500 mg Baxter Oncology 29466.01.00

Cyclophosphamid Trockensubstanz 1 g Baxter Oncology 29466.02.00

Cyclophosphamid Trockensubstanz 2 g Baxter Oncology 29466.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 15.12.1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 16.06.2004

10. STAND DER INFORMATION

05.2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig