Cymeven I.V.

Document: 01.07.2015 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cymeven® i.v.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 543 mg Ganciclovir-Natrium entsprechend 500 mg Ganciclovir (Natriumgehalt des lyophilisierten Pulvers: 43 mg, entsprechend 1,9 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Cymeven i.v. ist ein weißes bis gebrochen-weißes Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrates.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cymeven i.v. ist angezeigt zur Behandlung einer lebens- bzw. augenlichtbedrohenden Cytomegalievirus (CMV)-Erkrankung bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) bzw. medikamentöser Immunsuppression, z.B. nach Organverpflanzung.

Die Behandlung mit Cymeven i.v. darf nur erfolgen, wenn das Cytomegalievirus nachgewiesen worden ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Hinweise

Die Durchführung der Behandlung mit Cymeven i.v. erfordert geeignete Einrichtungen und darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung der unter Abschnitt 4.1 genannten Indikationen erfahren ist, vorgenommen werden.

Exsikkierte Patienten müssen vor der Behandlung mit Cymeven i.v. rehydriert werden.

Dosierung

Patienten mit normaler Nierenfunktion Empfohlene Initialdosis

Die tägliche Dosis beträgt 10 mg Ganciclovir pro kg Körpergewicht. Sie wird in 2 Einzeldosen von je 5 mg Ganciclovir pro kg Körpergewicht aufgeteilt, die in 12-stündigem Abstand mittels intravenöser Tropfinfusion verabreicht werden.

Tabelle 1: Cymeven i.v. Initialdosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Körpergewicht [kg]	Ganciclovir [mg pro ED*]	Stammlösung (c = 50 mg/ml) pro ED* [ml]	Tagesdosis = 2 x 1 ED* in 12-stündigem Abstand [mg]
1	5	0,1	10
50	250	5,0	500
60	300	6,0	600
70	350	7,0	700
80	400	8,0	800
90	450	9,0	900
100	500	10,0	1000

* ED: Einzeldosis

Empfohlene Erhaltungsdosis

Bei Patienten, deren Immundefizienz sich nicht zurückgebildet hat und die daher für CMV-Rezidive anfällig sind, wird folgende Dosierung während der Erhaltungstherapie empfohlen: Eine Einzelgabe von 6 mg Ganciclovir pro kg Körpergewicht pro Tag an 5 Tagen der Woche oder 5 mg Ganciclovir pro kg Körpergewicht pro Tag an 7 Tagen der Woche. Das erstgenannte Dosierungsschema ermöglicht ein behandlungsfreies Wochenende.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend den in Tabelle 2 angegebenen Initial- und Erhaltungsdosen anzupassen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Die Kreatininclearance [ml/min] kann entsprechend dem gemessenen Serumkreatinin nach folgender Formel berechnet werden:

(140 - Alter [Jahre]) x Körpergewicht [kg]

Männer: Cl Kreat = ------------------------------------------------- ml/min

(72) x (0,011 x Serumkreatinin [pmol/l])

Frauen: Cl Kreat = 0,85 x Wert für Männer

Tabelle 2: Dosierung von Cymeven i.v. in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance

Kreatinin-	Initialtherapie		Erhaltungstherapie
Clearance	Dosis	Dosierungs-	Dosis	Dosierungs-
		intervall		intervall
[ml/min]	[mg/kg KG]	[h]	[mg/kg KG]	[h]
> 70	5,0	12	5,0	24
50 - 69	2,5	12	2,5	24
25 - 49	2,5	24	1,25	24
10 - 24	1,25	24	0,625	24
< 10	1,25	3 x pro Woche*	0,625	3 x pro Woche*

* nach der Hämodialyse

Daten von Dialysepatienten weisen darauf hin, dass die Ganciclovir-Plasmaspiegel nach erfolgter Hämodialyse um etwa 50 % erniedrigt sind.

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie Vor Therapieeinleitung siehe Abschnitt 4.4.

Wenn es unter der Therapie mit Cymeven zu einer deutlichen Verschlechterung des Blutbildes kommt, ist eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4 sowie Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Da ältere Patienten häufig eine reduzierte Nierenfunktion aufweisen, sollte bei Verabreichung von Cymeven Kapseln die spezielle Dosierungsanweisung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beachtet werden (siehe Spezielle Dosierungsanweisungen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Art der Anwendung

Cymeven i.v. ist ein Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrates. Zur Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung siehe Abschnitt 6.6.

Cymeven i.v. darf nicht als rasche intravenöse Injektion oder Bolusinjektion verabreicht werden, da ein überhöhter Plasmaspiegel die Toxizität des Arzneimittels verstärken könnte. Eine intramuskuläre oder subkutane Injektion könnte wegen des hohen pH-Wertes der Lösung (pH ca. 11) eine schwere Gewebeirritation hervorrufen.

Die empfohlene Dosierung, Wiederholungsfrequenz oder Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht überschritten werden.

Der Umgang mit Cymeven hat mit Vorsicht zu erfolgen, siehe Abschnitt 6.6.

Unter Verwendung der Initialdosis wird die Behandlung bis zu 14 Tagen durchgeführt.

Die Erhaltungstherapie ist zeitlich nicht beschränkt. Sie wird bei Patienten, deren Immunstatus kurzfristig keine Verbesserung erwarten lässt, jeweils durch die klinische Notwendigkeit einer Rezidivvorbeugung bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Ganciclovir, Valganciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und Aciclovir sowie Valaciclovir ist eine Kreuzallergie zwischen diesen Substanzen möglich. Cymeven darf daher bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir und Valaciclovir nicht angewendet werden.

- bei schwerer Neutropenie (weniger als 500 Neutrophile/pl) und/oder Thrombopenie (weniger als 25 000 Thrombozyten/pl) oder einem Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl

- während der Schwangerschaft

- während der Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Ganciclovir sind die Patienten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fetus aufzuklären. In Tierstudien erwies sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen sowie karzinogen und beeinträchtigte die weibliche Fertilität. Cymeven ist daher beim Menschen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen (siehe Abschnitt 5.3).

Ferner gilt es als wahrscheinlich, dass Cymeven zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Unterdrückung der Spermatogenese führt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männer müssen darauf hingewiesen werden, unter der Behandlung und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.6, Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.3).

Kinder und Jugendliche

Bei der Anwendung von Cymeven bei Kindern und Jugendlichen ist extreme Vorsicht angezeigt, da Cymeven langfristig ein karzinogenes und reproduktionstoxisches Potenzial aufweist. Eine Behandlung sollte nur bei einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis erfolgen.

Bei mit Cymeven behandelten Patienten wurden schwere Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien, Knochenmarkdepressionen und aplastische Anämien beobachtet. Eine Behandlung mit Cymeven sollte nicht begonnen werden, falls die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Neutrophile/^l oder die Thrombozytenzahl unter 25.000 Thrombozyten/^l oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe Abschnitt 4.2 sowie Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Cymeven bei Patienten mit bestehender Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter Strahlenbehandlung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, während der Behandlungsdauer das Differenzialblutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine verstärkte hämatologische Überwachung angezeigt sein. Wenn sich eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie entwickelt, wird eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2; Spezielle Dosierungsanweisungen sowie Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, während der ersten 14 Tage der Anwendung das weiße Blutbild jeden 2. Tag, bevorzugt differenziert, zu kontrollieren. Bei Patienten mit niedrigen Neutrophilen-Ausgangswerten (< 1000 Neutrophile/^l) sowie bei solchen, die unter vorheriger Therapie mit anderen myelotoxischen Substanzen eine Leukopenie entwickelten, sollten diese Kontrollen täglich durchgeführt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung an die Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2, Spezielle Dosierungsanweisungen und Abschnitt 5.2, Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen).

Bei Patienten unter Imipenem/Cilastatin und Ganciclovir wurden Krampfanfälle beobachtet. Cymeven darf nur dann gleichzeitig mit Imipenem/Cilastatin angewendet werden, wenn der Nutzen für den Patienten gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von Cymeven zusammen mit (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind (z.B. Zidovudin) oder (c) Stoffen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen zusätzlicher toxischer Wirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät ist auf den Natriumgehalt des Arzneimittels zu achten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und oralem Ganciclovir führte zu einer statistisch signifikant reduzierten renalen Clearance von Ganciclovir (20 %) und somit zu einer statistisch signifikant höheren Exposition (40 %). Diese Veränderungen entsprechen einem Interaktionsmechanismus, bei dem die Substanzen um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren. Deshalb sollen Patienten, die Probenecid und Cymeven einnehmen, engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.

Zidovudin (AZT)

Wurde Zidovudin zusammen mit Ganciclovir p.o. angewendet, so trat eine kleine (17 %), aber statistisch signifikante Erhöhung des AUC-Wertes von Zidovudin auf. Ferner wurde bei gleichzeitiger Gabe von Zidovudin eine - wenn auch nicht statistisch signifikante - Tendenz zu niedrigeren Ganciclovir-Konzentrationen beobachtet. Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir potenziell Neutropenie und Anämie auslösen können, wird eine Kombinationstherapie in voller Dosishöhe unter Umständen von einigen Patienten nicht toleriert (siehe Abschnitt 4.4).

Didanosin (ddl)

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei gleichzeitiger Anwendung von Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchgängig erhöht. Bei oralen Ganciclovir-Dosen von 3 und 6 g/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84 bis 124 % beobachtet. Ebenso wurde bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38 bis 67 % beobachtet. Klinisch signifikante Auswirkungen auf die Ganciclovir-Konzentration traten nicht auf. Die Patienten sind engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Imipenem-Cilastatin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ganciclovir und der Kombination von Imipenem mit Cilastatin wurden Krampfanfälle beobachtet. Daher sollte diese Präparatekombination nicht gleichzeitig, oder nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mycophenolatmofetil

Aufgrund der Ergebnisse einer Studie mit einer Einzelgabe der empfohlenen oralen Dosis Mycophenolatmofetil (MMF) und intravenös verabreichtem Ganciclovir sowie der bekannten Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von MMF und Ganciclovir wird erwartet, dass die gleichzeitige Gabe dieser Substanzen (die um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren können) zu einem Anstieg der Konzentrationen des phenolischen Glucuronids von Mycophenolsäure (MPAG) und Ganciclovir führt. Es werden keine wesentlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist daher nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit MMF und Ganciclovir behandelt werden, ist die empfohlene Ganciclovir-Dosis einzuhalten und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

Zalcitabin

Nach gleichzeitiger Gabe von Ganciclovir und Zalcitabin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet. Da sowohl Valganciclovir als auch Zalcitabin möglicherweise eine periphere Neuropathie verursachen, sind die Patienten hinsichtlich solcher Ereignisse zu überwachen.

Trimethoprim

Bei gleichzeitiger Gabe von Trimethoprim und Ganciclovir p.o. wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Es besteht jedoch die Möglichkeit verstärkter Toxizität, da beide Substanzen bekanntermaßen myelosuppressiv sind.

Daher sollen die beiden Arzneimittel nur dann gleichzeitig angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken übersteigt.

Stavudin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stavudin und oralem Ganciclovir wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Andere antiretroviral wirksame Substanzen

In therapeutisch wirksamen Konzentrationen ist weder eine synergistische noch eine antagonistische Wirkung auf die Hemmung von HIV (in Anwesenheit von Ganciclovir) noch auf CMV (in Anwesenheit einer Reihe antiretroviral wirksamer Substanzen) wahrscheinlich. Stoffwechselinteraktionen zum Beispiel mit Protease-Inhibitoren und nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) sind unwahrscheinlich, da Cytochrom-P450 nicht am Ganciclovir-Metabolismus beteiligt ist.

Andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

Es besteht die Möglichkeit von verstärkten toxischen Wirkungen, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit oder unmittelbar vor bzw. nach anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Replikation von sich rasch teilenden Zellpopulationen hemmen, die z.B. im Knochenmark, den Hoden und den Keimschichten der Haut und der Magen-Darm-Schleimhaut vorkommen. Beispiele für solche Arzneimittel sind Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga und Hydroxyharnstoff.

Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (Abschnitt 5.2), kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b) über kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, z.B. durch andere Nukleosidanaloga.

Deshalb sollen alle diese Arzneimittel nur dann zusammen mit Ganciclovir angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber den potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung eine wirksame Schwangerschaftsverhütung zu betreiben. Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und für mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Cymeven bei Schwangeren vor.

Ganciclovir passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übergeht und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Daher muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheitszustände können unter der Behandlung mit Cymeven auftreten. Falls diese auftreten, sollten Aufgaben, die Wachsamkeit erfordern, einschließlich der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen, nicht mehr durchgeführt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Ganciclovir behandelt wurden, waren die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Weitere relevante Nebenwirkungen, die nach i.v. oder p.o. Anwendung von Ganciclovir berichtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Einteilung nach Häufigkeit der nachfolgend genannten unerwünschten Ereignisse ergibt sich aus der Häufigkeit, die aus klinischen Studien mit AIDS-Patienten und Patienten nach einer Organtransplantation berichtet wurde.

Relevante Nebenwirkungen nach i.v. oder p.o. Anwendung von Ganciclovir:

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Sepsis (Bakteriämie, Virämie), Zellulitis, Harnwegsinfektionen, orale

Candidiasis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Neutropenie, Anämie.

Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie.

Gelegentlich: Knochenmarkdepression.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Appetitverlust, Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depression, Angst, Verwirrtheit, Denkstörungen.

Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Insomnie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Parästhesie,

periphere Neuropathie, Krampfanfälle, Benommenheit (außer Vertigo). Gelegentlich: Tremor.

Augenerkrankungen:

Häufig: Makulaödem, Netzhautablösung, Mouches volantes, Augenschmerzen.

Gelegentlich: Sehstörungen, Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Ohrenschmerzen.

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Arrhythmien.

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Hypotension.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Dyspnoe.

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Diarrhö.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation,

Flatulenz, Dysphagie, Dyspepsie.

Gelegentlich: Aufgetriebenes Abdomen, Mundgeschwüre, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Störungen der Leberfunktion, erhöhte Werte für die alkalische Phosphatase im

Blut, Aspartataminotransferase erhöht.

Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Dermatitis, nächtliche Schweißausbrüche, Pruritus.

Gelegentlich: Alopezie, Urtikaria, trockene Haut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Renale Kreatininclearance reduziert, Nierenfunktionsstörungen.

Gelegentlich: Hämaturie, Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Männliche Infertilität.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Rigor, Schmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein, Asthenie,

Reaktionen an der Injektionsstelle (nur bei i.v. Ganciclovir-Anwendung).

Untersuchungen:

Häufig: Gewichtsabnahme, erhöhte Blutkreatininwerte.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine formalen Sicherheitsstudien mit Ganciclovir bei Kindern unter 12 Jahren durchgeführt, aber die Erfahrungswerte mit Valganciclovir, einem Prodrug von Ganciclovir, weisen darauf hin, dass das Gesamtsicherheitsprofil des Wirkstoffs bei Kindern ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Allerdings treten bestimmte Nebenwirkungen, die charakteristisch für die pädiatrische Patientengruppe sind, wie zum Beispiel Fieber, Bauchschmerzen und Dysurie, bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen auf. Neutropenie tritt ebenfalls häufiger bei pädiatrischen Patienten auf, es besteht aber keine Korrelation zwischen Neutropenie und infektiösen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von Neugeborenen und Kleinkindern mit HIV/AIDS oder symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion mit Valganciclovir oder Ganciclovir vor. Dennoch scheint das Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Valganciclovir/Ganciclovir übereinzustimmen (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierung von intravenös verabreichtem Ganciclovir Aus klinischen Studien und während der Postmarketing-Erfahrung sind Berichte von Überdosierungen mit i.v. Ganciclovir eingegangen. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Ereignisse angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:

Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Knochenmarkaplasie,

Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung

Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender

Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Kreatininanstieg

Gastrointestinale

Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen

Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall

Darüber hinaus erhielt ein Erwachsener eine überhöhte Menge an Ganciclovir über eine intravitreale Injektion. Er erlitt einen vorübergehenden Verlust des Sehvermögens sowie eine Verschließung der Arteria centralis retinae in Folge des durch die injizierte Flüssigkeitsmenge erhöhten intraokulären Drucks.

Im Falle einer Überdosierung können Dialyse und Hydratation dazu beitragen, den Plasmaspiegel von Ganciclovir im Blut zu senken (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen, Dialysepatienten).

Erfahrungen mit Überdosierungen von Valganciclovir

Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehreren Tagen unter einer Dosierung, die mindestens um das 10-Fache höher lag als die entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz des Patienten (verminderte Kreatininclearance) empfohlene Dosierung, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum

ATC-Code: J05A B06 (Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende antivirale Arzneimittel, Nukleoside und Nukleotide außer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren).

Wirkmechanismus

Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesviren in vitro und in vivo hemmt. Das Spektrum empfindlicher Humanviren umfasst: humanes Cytomegalievirus (CMV), Herpes-simplex-Virus-1 und -2 (HSV-1, HSV-2), humane Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr-Virus (EBV) und VaricellaZoster-Virus (VZV) und Hepatitis-B-Virus. In klinischen Studien beschränkte man sich auf den Wirksamkeitsnachweis bei Patienten mit einer CMV-Infektion.

In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zuerst von der viruseigenen Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen zu Ganciclovir-Triphosphat, das dann im Zellinnern nur langsam abgebaut wird. Die Halbwertszeit von Ganciclovir-Triphosphat in HSV- und CMV-infizierten Zellen beträgt nach Entzug des extrazellulären Ganciclovirs 18 bzw. 6 bis 24 Stunden. Da die Phosphorylierung größtenteils von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir vorzugsweise in virusinfizierten Zellen. Die virostatische Aktivität von Ganciclovir basiert auf der Hemmung der viralen DN-Synthese, wobei die Hemmung über die zwei folgenden Mechanismen erfolgt:

- Ganciclovir-Triphosphat hemmt kompetitiv den durch die DNS-Polymerase gesteuerten Einbau von dGTP in die virale DNS.

- Der Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNS hat den Abbruch oder eine deutliche Beschränkung der viralen DNS-Elongation zur Folge.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 pM (0,02 pg/ml) bis 14 pM (3,5 pg/ml).

Virusresistenz

Basierend auf In-vitro--Assays ist die derzeitig gebräuchliche Definition einer CMV-Resistenz gegen Ganciclovir eine mediane inhibitorische Konzentration (IC₅₀) > 1,5 pg/ml (6,0 pM). Eine CMV-Resistenz gegen Ganciclovir ist selten (~ 1 %). Sie wurde bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis beobachtet, die noch nie eine Ganciclovir-Therapie erhalten haben. Während der ersten 6 Monate einer Behandlung der CMV-Retinitis mit Cymeven i.v. oder Cymeven Kapseln wird bei 3 % bis 8 % der Patienten eine Virusresistenz festgestellt. Die meisten Patienten mit einer Verschlechterung der CMV-Retinitis unter der Therapie scheiden keine resistenten CMV-Stämme aus. Eine Virusresistenz wurde auch bei Patienten beobachtet, die eine längere Behandlung der CMV-Retinitis mit Cymeven i.v. erhielten. Im Rahmen einer kontrollierten Studie mit oralem Ganciclovir zur Prävention von AIDS-assoziierten CMV-Erkrankungen wurden bei 364 Patienten nach mindestens 90-tägiger Ganciclovir-Behandlung eine oder mehrere Kulturen angesetzt. 113 dieser Patienten wiesen mindestens eine positive Kultur auf. Das letzte verfügbare Isolat eines jeden Patienten wurde auf verminderte Sensitivität untersucht; dabei zeigten sich 2 von 40 resistent gegenüber Ganciclovir. Diese resistenten Isolate standen im Zusammenhang mit einem nachfolgenden Nichtansprechen auf eine Retinitis-Behandlung.

Bei Patienten, die wiederholt ein ungenügendes klinisches Ansprechen zeigen oder während der Therapie dauerhaft Viren ausscheiden, ist die Möglichkeit einer Virusresistenz in Betracht zu ziehen. Der grundlegende Mechanismus einer Resistenz von CMV gegen Ganciclovir besteht in der verminderten Fähigkeit zur Bildung der aktiven Triphosphat-Form; es wurden resistente Viren beschrieben, die Mutationen im UL97-Gen des CMV aufweisen, welches die Phosphorylierung von Ganciclovir kontrolliert. Es wurde ebenfalls über Mutationen in der viralen DNA-Polymerase berichtet, die zu einer Virusresistenz gegen Ganciclovir führten. Viren, die diese Mutation aufweisen, können auch gegen andere Anti-CMV-Wirkstoffe resistent sein.

Eine Untersuchung auf das Vorhandensein entsprechender viraler Resistenzgene sollte durchgeführt werden, falls eine unzureichende Wirksamkeit in Hinblick auf das klinische Ansprechen oder die Clearance der CMV-Viruslast festgestellt wird.

Kinder und Jugendliche

In einer prospektiven Studie erhielten 36 stark immungeschwächte Kinder (im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren) mit HIV- und CMV-Infektion Ganciclovir i.v. in einer Dosis von 5 mg/kg pro Tag für 2 Tage, gefolgt von oral angewendetem Ganciclovir über einen medianen Zeitraum von 32 Wochen. Ganciclovir war dabei wirksam mit einem Toxizitätsprofil ähnlich dem bei Erwachsenen, verbunden mit einer Verringerung des Nachweises von CMV durch Kultur oder Polymerase-Kettenreaktion. Neutropenie war die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die während der Studie beobachtet wurde, und obwohl bei keinem der Kinder ein Behandlungsabbruch notwendig war, benötigten 4 Kinder eine Behandlung mit einem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), um die absolute Neutrophilenzahl > 400 Zellen/mm³beizubehalten.

In einer retrospektiven Studie erhielten 122 pädiatrische Lebertransplantationsempfänger (im Alter von 16 Tagen bis 18 Jahren, Durchschnittsalter 2,5 Jahre) für ein Minimum von 14 Tagen Ganciclovir i.v. 5 mg/kg zweimal täglich, gefolgt von präventiver CMV-PCR-Überwachung. 43 Patienten wurden als Hochrisiko-Patienten für CMV eingestuft und 79 als Routinerisiko-Patienten. Eine asymptomatische CMV-Infektion wurde durch PCR bei 34,4 % der Patienten festgestellt und kam bei Hochrisiko-Patienten häufiger vor als bei Routinerisiko-Patienten (58,1 % gegenüber 21,8 %, p = 0,0001). 12 Patienten (9,8 %) entwickelten eine CMV-Erkrankung (8 HochrisikoPatienten gegenüber 4 Routinerisiko-Patienten, p = 0,03). 3 Patienten entwickelten innerhalb von 6 Monaten nach dem Nachweis von CMV eine akute Abstoßung, aber bei 13 Patienten erfolgte die Abstoßung vor dem Nachweis von CMV. Es gab keine Todesfälle als Folge von CMV. Abgesehen von der postoperativen Prophylaxe bei Therapiebeginn mussten insgesamt 38,5 % der Patienten keine antiviralen Medikamente einnehmen.

In einer retrospektiven Analyse wurden bei 92 pädiatrischen Nieren- und/oder Lebertransplantationspatienten (im Alter von 7 Monaten bis 18 Jahren, Durchschnittsalter 9 Jahre) die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir mit Valganciclovir verglichen. Alle Kinder erhielten nach der Transplantation Ganciclovir i.v. 5 mg/kg zweimal täglich über 2 Wochen. Kinder, die vor 2004 behandelt wurden, erhielten dann Ganciclovir oral 30 mg/kg/Dosis bis zu 1 g/Dosis dreimal täglich (n = 41), während Kinder, die nach 2004 behandelt wurden, bis zu 900 mg Valganciclovir einmal täglich (n = 51) erhielten. Die Gesamthäufigkeit der CMV betrug 16 % (15/92 Patienten). Die Zeit bis zum Auftreten einer CMV-Infektion war in beiden Gruppen vergleichbar.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie erhielten 100 Neugeborene (< 1 Monat) mit kongenitaler symptomatischer CMV-Erkrankung mit ZNS-Beteiligung über 6 Wochen entweder Ganciclovir i.v. 6 mg/kg alle 12 Stunden oder keine Behandlung. Von den 100 beteiligten Patienten erfüllten 42 alle Studienkriterien; bei diesen wurden sowohl zu Behandlungsbeginn als auch während einer 6-monatigen Nachbeobachtungsphase audiometrische Auswertungen durchgeführt. 25 dieser Patienten erhielten Ganciclovir und 17 keine Behandlung. Bei 21 der 25 mit Ganciclovir behandelten Patienten verbesserte sich das Hörvermögen zwischen Therapiebeginn und 6 Monaten danach oder das normale Hörvermögen wurde beibehalten, im Vergleich zu 10 der 17 Kontrollpatienten (84 % bzw. 59 %, p = 0,06). Bei keinem der mit Ganciclovir behandelten Patienten trat zwischen Therapiebeginn und 6 Monaten danach eine Verschlechterung des Hörvermögens auf, im Vergleich zu 7 Kontrollpatienten (p < 0,01). Ein Jahr nach Therapiebeginn wurde bei 5 von 24 mit Ganciclovir behandelten Patienten und bei 13 von 19 Kontrollpatienten eine Verschlechterung des Hörvermögens festgestellt (p < 0,01). Im Verlauf der Studie trat bei 29 von 46 mit Ganciclovir behandelten Patienten Neutropenie auf, im Vergleich zu 9 von 43 Kontrollpatienten (p < 0,1). Es gab 9 Todesfälle während der Studie, davon 3 in der Ganciclovir-Gruppe und 6 in der Kontrollgruppe. Keiner der Todesfälle stand in Zusammenhang mit der Studienmedikation.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie erhielten 100 Neugeborene (im Alter von 3 bis 33 Tagen, Durchschnittsalter 12 Tage) mit schwerer kongenitaler symptomatischer CMV mit ZNS-Beteiligung entweder Ganciclovir i.v. 6 mg/kg zweimal täglich über 6 Wochen (n = 48) oder keine antivirale Therapie (n = 52). Säuglinge, die Ganciclovir erhielten, hatten nach 6 und 12 Monaten verbesserte neurologische Entwicklungsergebnisse, im Vergleich zu denen, die keine antivirale Therapie erhielten. Obwohl Patienten, die mit Ganciclovir behandelt wurden, weniger Verzögerungen und mehr normale neurologische Ergebnisse hatten, lagen die meisten immer noch hinter dem als normal geltenden Entwicklungsstand für ein Alter von 6 Wochen, 6 Monaten oder 12 Monaten. Die Sicherheit wurde in dieser Studie nicht untersucht.

Eine retrospektive Studie untersuchte die Wirkung der antiviralen Therapie bei spät einsetzendem Gehörverlust bei Kindern mit kongenitaler CMV-Infektion (im Alter von 4 bis 34 Monaten, mittleres Alter 10,3 ± 7,8 Monate, Durchschnittsalter 8 Monate). An der Studie nahmen 21 Kinder teil, die bei Geburt ein normales Gehör hatten und einen spät einsetzenden Hörverlust entwickelten. Die antivirale Behandlung bestand aus:

- Ganciclovir i.v. 5 mg/kg täglich über 6 Wochen gefolgt von Valganciclovir oral 17 mg/kg zweimal täglich über 6 Wochen, dann einmal täglich bis zum Vollenden des ersten Lebensjahrs, oder

- Valganciclovir oral 17 mg/kg zweimal täglich über 12 Wochen, dann einmal täglich über 9 Monate

Bei keinem Kind war ein Cochlea-Implantat notwendig und der Hörverlust verbesserte sich bei 83 % der zu Therapiebeginn betroffenen Gehöre. Neutropenie wurde als einzige Nebenwirkung berichtet und ein Therapieabbruch war bei keinem Patienten notwendig.

Ganciclovir ist nicht angezeigt für die Behandlung von neonataler oder kongenitaler CMV-Infektion.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei HIV-/CMV-positiven Patienten oder bei erwachsenen AIDS-Patienten, die eine einstündige intravenöse Infusion von 5 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht erhielten, betrug nach Beendigung der Infusion die systemische Exposition (AUC0_-24 ) zwischen 21,4 ± 3,1 (n = 16) und 26,0 ± 6,06 (n = 16) pg x h/ml. In dieser Patientengruppe betrug die maximale Serumkonzentration (C_max) zwischen 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) und 9,03 ± 1,42 (n = 16) pg/ml.

In Tabelle 3 sind weitere pharmakokinetische Parameter sowohl für Patienten mit normaler als auch für solche mit eingeschränkter Nierenfunktion zusammengestellt.

Verteilung

Bei intravenös verabreichtem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Das Verteilungsvolumen betrug im Fließgleichgewicht zwischen 0,536 ± 0,078 (n = 15) und 0,870 ± 0,116 (n = 16) l/kg.

Untersuchungen zum Übertritt von Ganciclovir in den Liquor cerebrospinalis ergaben Werte zwischen 7 % und 67 % der maximalen Plasmakonzentrationen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch unbekannt.

Die Proteinbindung von Ganciclovir beträgt 1 % bis 2 %. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln aufgrund einer kompetitiven Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung sind deshalb nicht zu erwarten.

Biotransformation und Elimination

Bei intravenöser Anwendung zeigt Ganciclovir im Bereich von 1,6 - 5,0 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Ganciclovir wird vornehmlich unverändert mittels glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion renal eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden 89,6 ± 5,0 % (n = 4) des intravenös verabreichten Ganciclovir unmetabolisiert im Urin nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance zwischen 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) und 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6); die renale Clearance lag zwischen 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) und 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20). Dies entsprach 90 % - 101 % des verabreichten Ganciclovirs. Die Halbwertszeit betrug bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung zwischen 2,73 ± 1,29 (n = 6) und 3,98 ± 1,78 Stunden (n = 8).

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion verlängert sich daher die Halbwertszeit, und die systemische Clearance für Ganciclovir wird geringer (siehe Tabelle 3). Zu beachten ist in diesem Zusammenhang die gute Korrelation von Kreatinin-Clearance und systemischer Clearance, die die Grundlage für die Dosisfindung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion darstellt. Da die Elimination von Ganciclovir vorwiegend über die Nieren erfolgt, muss bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung eine dem Serum-Kreatinin-Wert entsprechende Reduzierung der Dosis vorgenommen werden.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Daten zu Cymeven i.v. (Mittelwert ± Standardabweichung; Dosisbereich 1,25 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht)

Kreatinin- Clearance- Bereich [ml/min]	Serum Kreatinin Äquivalent* [qmol/l]	n	Kreatinin- Clearance [ml/min]	Ganciclovir- Clearance [ml/min]	Halbwertszeit [h]
> 70	< 125	21	104,7 ± 29,3	207,7 ± 68,8	3,07 ± 2,3
50 - 69	125 - 175	7	56,8 ± 7,9	102,3 ± 48,9	4,8 ± 1,5
25 - 49	176 - 350	5	37,5 ± 2,8	87,3 ± 31,6	5,5 ± 3,1
10 - 24	> 350	4	16,8 ± 3,9	34,0 ± 6,0	11,0 ± 4,7
< 10	> 350 und unter Hämodialyse	0	k.D.	k.D.	k.D.

c.D.: keine Daten vorhanden

* Berechnungsgrundlage: 70 kg schwerer, 40-jähriger Mann; Anwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance, wobei Alter, Geschlecht, Gewicht und Serum-Kreatinin sowie ein Konversionsfaktor von 88,4 zur Umrechnung von mg/dl in pmol/l berücksichtigt sind.

Dialysepatienten

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Anwendung von Ganciclovir nimmt die Plasmakonzentration unter Hämodialyse um ca. 50 % ab (siehe Abschnitt 4.9).

Während intermittierender Hämodialyse lagen die ermittelten Clearance-Werte für Ganciclovir zwischen 42 und 92 ml/min, was in einer intradialytischen Halbwertszeit von 3,3 bis 4,5 Stunden resultierte. Unter kontinuierlicher Dialyse lagen die Werte für die Ganciclovir-Clearance niedriger (4,0 bis 29,6 ml/min) und führten zu einer verstärkten Ausscheidung von Ganciclovir während eines Dosierungsintervalls. Bei intermittierender Hämodialyse variierte der Anteil des während einer Dialyse-Sitzung eliminierten Ganciclovirs von 50 % bis 63 %.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde an 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen bei intravenösen Dosierungen von 4 mg/kg (n = 14) und 6 mg/kg (n = 13) untersucht. Der mittlere C_max-Wert für die niedrigere und höhere Dosierung lag bei 5,5 ± 1,6 ^g/ml bzw. 7,0 ± 1,6 ^g/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Steady State (0,7 l/kg) und für die systemische Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg bzw. 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren mit jenen Werten vergleichbar, die bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde weiterhin an 10 Kindern im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren mit normaler Nierenfunktion untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ganciclovir zeigten bei einfacher und mehrfacher (in 12-stündigen Abständen) intravenöser Dosierung (5 mg/kg) keine Unterschiede. Die anhand der mittleren AUC« an Tag 1 und Tag 14 gemessene Exposition betrug 19,4 ± 7,1 bzw. 24,1 ± 14,6 ^g x h/ml; die entsprechenden C_max-Werte lagen bei 7,59 ± 3,21 (Tag 1) bzw. 8,31 ± 4,9 ^g/ml (Tag 14). Diese Expositionen sind mit den Werten vergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Das Verteilungsvolumen im Steady State nach einer einfachen Dosis an Tag 1 und nach Ende der Mehrfachdosierungs-Periode (Tag 14) betrug 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische Clearance für diese beiden Tage betrug 4,66 ± 1,72 (Tag 1) bzw. 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (Tag 14). Die jeweiligen Mittelwerte für renale Clearance (0 - 12 h) betrugen 3,49 ± 2,40 an Tag 1 bzw. 3,49 ± 1,19 ml/min/kg an Tag 14. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertszeit lagen bei 2,49 ± 0,57 (Tag 1) bzw. 2,22 ± 0,76 h (Tag 14). Die im Rahmen dieser Studie beobachtete Pharmakokinetik von Ganciclovir entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei älteren Patienten

Bisher liegen keine klinischen Studien bei Patienten über 65 Jahre vor.

Bioverfügbarkeit

Da Cymeven i.v. über eine intravenöse Infusion verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ganciclovir zeigte mutagene Wirkung bei Mäuse-Lymphomzellen und klastogene Wirkung bei Säugetierzellen. Diese Ergebnisse decken sich mit einer Studie, die eine Karzinogenität von Ganciclovir bei Mäusen zeigte. Ganciclovir ist ein potenzielles Karzinogen.

Ganciclovir führt bei Tieren zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit sowie zu Teratogenität (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund von Tierstudien, in denen es bei systemischen Ganciclovir-Expositionen unterhalb des therapeutischen Schwellenwertes zu einer Aspermatogenese kam, gilt es als wahrscheinlich, dass Ganciclovir beim Menschen zu einer Hemmung der Spermatogenese führen kann.

Aus Daten, die anhand eines Ax-vivo-Modells der menschlichen Placenta gewonnen wurden, geht hervor, dass Ganciclovir die Placenta passiert und dass einfache Diffusion den wahrscheinlichsten Transfermechanismus darstellt. Der Transfer war innerhalb eines Konzentrationsspektrums von 1 bis 10 mg/ml nicht sättigbar und fand durch passive Diffusion statt.

Untersuchungen der akuten Toxizität von Ganciclovir wurden an Mäusen und Hunden durchgeführt. In Tabelle 4 sind die erhaltenen LD50-Werte zusammengestellt.

Tabelle 4: Untersuchungen zur akuten Toxizität/LD50-Werte

Spezies	Applikationsform	LD50 [mg Ganciclovir/kg Körpergewicht
Maus	i.v.	ca. 900
	p.o.	> 2000
Hund	i.v.	150 - 500
	_po_	> 1000

Studien zur chronischen Toxizität von Ganciclovir wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt.

Tabelle 5: Untersuchungen zur chronischen Toxizität

Spezies	Applikationsform	Applikationsdauer
Maus	i.v.	4 Wochen
	p.o.	3 Monate
Ratte	p.o.	3 Monate
Hund	i.v.	4 Wochen
	_po_	3 Monate

Toxikologische Effekte wurden nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir bei allen Dosen, insbesondere bezüglich des männlichen Reproduktionssystems, beobachtet: Mäuse 15 bis 135 mg/kg/Tag und Hunde 0,4 bis 90 mg/kg/Tag.

Bei Mäusen wurden außerdem das uropoetische System, das weibliche Reproduktionssystem (45 bis 135 mg/kg/Tag) und das hämopoetische System (135 mg/kg/Tag) beeinflusst. Bei Hunden wurden das hämopoetische System und der Gastrointestinaltrakt (30 bis 90 mg/kg/Tag) sowie das uropoetische System (90 mg/kg/Tag) in Mitleidenschaft gezogen.

Nach oraler Verabreichung von Ganciclovir an Mäuse, Ratten und Hunde über 3 Monate traten toxikologische Veränderungen am männlichen Reproduktionssystem bei Dosen von 10 bis 1000 mg/kg/Tag (Mäuse), 100 bis 500 mg/kg/Tag (Ratten) und 0,2 bis 20 mg/kg/Tag (Hunde) auf. Bei Hunden waren außerdem das hämopoetische System (0,2 mg/kg/Tag) sowie Haut und Fell betroffen.

Fertilitäts- und Teratogenitätsprüfungen wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt.

Weibliche Mäuse wurden 14 Tage vor und während der gesamten Trächtigkeit mit Ganciclovir behandelt (insgesamt ca. 2 Monate). Bei täglicher i.v.-Behandlung mit 90 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht wurde im Vergleich zur unbehandelten Gruppe eine 50%ige Abnahme der Fertilität sowie eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. Bei täglichen i.v. Dosen bis zu 20 mg Ganciclovir/kg bzw. oralen Gaben bis zu 1000 mg Ganciclovir/kg wurde keine Beeinflussung der weiblichen Fertilität durch Ganciclovir beobachtet.

Trächtige Kaninchen wiesen unter täglichen i.v. Gaben von > 20 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht eine erhöhte Rate toxischer Symptome (z.B. Zyanose, Kräfteverfall, Inaktivität) sowie erhöhte Embryoletalität, Teratogenität und erniedrigtes fetales Wachstum auf. Die teratogenen Veränderungen umfassten Gaumenspalte, An- bzw. Mikrophthalmie, Aplasie von Nieren und Pankreas, Hydrozephalie und Brachygnathie. Diese Veränderungen wurden unter 6 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht und Tag nicht beobachtet.

Bei männlichen Mäusen zeigte i.v. bzw. p.o. verabreichtes Ganciclovir in niedrigen Dosierungen (2 bzw. 10 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht) eine reversible, in höheren Dosen (10 bzw. 100 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht) eine irreversible oder nur partiell reversible Fertilitätshemmung, die mit Hodenatrophie und Oligozoospermie einherging.

Hodenatrophie sowie eine Einschränkung der Spermatogenese wurden bei Ratten durch p.o. Dosen > 100 mg Ganciclovir/kg und bei Hunden nach i.v. bzw. p.o. Dosen von > 0,4 bzw. 0,2 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht hervorgerufen.

Im Rahmen von Mutagenitäts-/Kanzerogenitätsstudien zeigten In-vitro- und In-vivo-Versuche, dass Ganciclovir in Säugerzellen deutlich dosisabhängig zu Punktmutationen und Chromosomenschädigungen führt. Aufgrund tierexperimenteller Befunde wurde deutlich, dass Ganciclovir die Zellvermehrung schnellteilender Gewebe (germinative Schichten in Knochenmark, Haut und Keimdrüsen) hemmt.

In Langzeituntersuchungen über 18 Monate an Mäusen, die täglich 20 bzw. 1000 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht oral erhielten, erwies sich Ganciclovir als karzinogen. Alle Tumoren waren, mit Ausnahme des histiozytären Sarkoms der Leber, epithelialer oder vaskulärer Herkunft. Unter 1 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht und Tag traten keine karzinogenen Effekte auf.

Ganciclovir soll daher als potenzielles Karzinogen betrachtet und als solches behandelt werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Cymeven i.v. darf nicht mit parabenhaltigen Lösungen für Injektionszwecke rekonstituiert werden, da Parabene die Präzipitation von Ganciclovir bewirken können.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Cymeven i.v. ist im unversehrten Behältnis 3 Jahre haltbar.

Die Stammlösung von Cymeven i.v. ist bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar und darf danach nicht mehr verwendet werden.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung von Cymeven i.v. ist im Kühlschrank 24 Stunden haltbar und darf danach nicht mehr verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Stammlösung von Cymeven i.v. ist bei Raumtemperatur, die gebrauchsfertige Infusionslösung von Cymeven i.v. im Kühlschrank aufzubewahren.

Sowohl die Stammlösung als auch die gebrauchsfertige Infusionslösung sollten nicht eingefroren werden.

Restmengen an Ganciclovir-haltigen Lösungen sind vorschriftsmäßig zu entsorgen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Butylgummistopfen.

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 543 mg Ganciclovir-Natrium. N1

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung der Lösungen von Cymeven i.v.

Bei der Zubereitung und Handhabung der Cymeven i.v. Lösungen ist aufgrund des teratogenen und kanzerogenen Potenzials von Ganciclovir sowie des hohen pH-Wertes der Lösungen (pH ca. 11) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Benutzung von Handschuhen und Schutzbrille wird empfohlen, um Exposition beim Brechen einer Durchstechflasche oder bei versehentlichem Verschütten des Inhalts zu vermeiden.

Ingestion, Inhalation sowie direkter Kontakt des Pulvers oder der rekonstituierten Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten sind zu vermeiden.

Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontaktes sofort gründlich spülen, die Haut mit Wasser und Seife, Schleimhäute nur mit Wasser. Die Augen sind mit sterilem Wasser oder, wenn dies nicht zur Verfügung steht, mit Leitungswasser gründlich zu spülen.

Herstellen der Cymeven i.v. Stammlösung (50 mg Ganciclovir/ml)

1. In die Durchstechflasche mit Pulver werden 10 ml steriles Wasser injiziert.

2. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist.

3. Diese Stammlösung ist bei Raumtemperatur in der Durchstechflasche 12 Stunden stabil.

Herstellen der gebrauchsfertigen Cymeven i.v. Infusionslösung

1. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflasche auf Fremdpartikel, bevor die für den Gebrauch vorgesehene Lösung hergestellt wird.

2. Berechnen Sie anhand des Körpergewichts die notwendige Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

3. Entnehmen Sie der Stammlösung (50 mg Ganciclovir/ml) das der Dosis entsprechende Volumen und setzen Sie es ca. 100 ml einer kompatiblen Infusionslösung zu, sodass eine Wirkstoffkonzentration von 10 mg/ml nicht überschritten wird. Für folgende Infusionslösungen ist die chemische und physikalische Kompatibilität mit Ganciclovir belegt worden: physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5 %, Ringer-Lösung, Ringer-Lactat-Lösung.

4. Da die Cymeven i.v. Stammlösung keine Konservierungsmittel enthält, ist eine Mehrfachentnahme auszuschließen, und Reste sind daher zu verwerfen.

5. Die gebrauchsfertige Infusionslösung sollte im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Ein Einfrieren der Lösung wird nicht empfohlen.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung wird kontinuierlich im Verlauf 1 Stunde mittels Tropfinfusion intravenös verabreicht.

Da die gebrauchsfertige Infusionslösung aufgrund ihres stark alkalischen pH-Wertes (ca. 11) Venenentzündungen und Schmerzen am Injektionsort hervorrufen kann, sollte man nach Möglichkeit Venen mit großem Durchmesser wählen und die Infusion, z.B. mittels eines zentralen Venenkatheters (ZVK), verabreichen. Wenn dies nicht möglich ist, bei kleineren Venen die Infusionsgeschwindigkeit entsprechend langsam einstellen.

Der Ganciclovir-haltigen Infusionslösung darf kein weiteres Arzneimittel beigemischt werden. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Telefon (07624) 14-0 Telefax (07624) 1019

8. ZULASSUNGSNUMMER Zul.-Nr. 14837.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.09.1989

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19.11.2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.