Document: 05.02.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 12.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 05.02.2013   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Cyproderm

2 mg/0,035 mg Filmtabletten

Cyproteronacetat und Ethinylestradiol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 2 mg Cyproteronacetat und 0,035 mg Ethinylestradiol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat: 47,4 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Gelblich bis gelbbraune, runde Filmtablette

4. Klinische Angaben

Androgenisierungserscheinungen bei der Frau, die eine Hormonbehandlung erfordern:

Hinweis:

Obwohl Cyproderm auch empfängnisverhütend wirkt, sollte es nicht ausschließlich zur Empfängnisverhütung angewendet werden, sondern nur bei Frauen zum Einsatz kommen, die aufgrund der oben beschriebenen androgen-abhängigen Krankheitsbilder behandelt werden müssen (siehe auch unter: Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”, Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”. Zur Dauer der Behandlung siehe unter: Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Es wird erwartet, dass es in fast allen Fällen zu einem vollständigen Abklingen der Akne kommt, und zwar häufig bereits innerhalb von wenigen Monaten. In besonders schwierigen Fällen kann allerdings eine längere Behandlung erforderlich sein, bevor sich der volle Erfolg zeigt.

Es wird empfohlen, dass die Behandlung 3 bis 4 Zyklen nach dem vollständigen Abklingen der Symptome beendet wird und dass Cyproderm nicht ausschließlich zur Empfängnisverhütung weiter angewendet wird.

Falls die androgen-abhängigen Krankheitsbilder wieder auftreten, kann erneut mit Cyproderm behandelt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Cyproderm unterdrückt die Ovulation und ist damit kontrazeptiv wirksam. Patientinnen, die Cyproderm anwenden, sollen deshalb nicht zusätzlich ein hormonelles Empfängnisverhütungsmittel anwenden, da dies zu einer Überdosierung mit Hormonen führt und für einen effektiven Konzeptionsschutz nicht erforderlich ist. Aus demselben Grund sollen Frauen, die schwanger werden wollen, Cyproderm nicht anwenden.

Cyproderm muss regelmäßig eingenommen werden, um einen ausreichenden therapeutischen Effekt und eine effektive kontrazeptive Wirkung zu entfalten.

Anwendung

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Über 21 aufeinanderfolgende Tage muss jeweils 1 Tablette täglich eingenommen werden. Mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu einer Abbruchblutung kommt, die häufig am 2. - 3. Tag nach Einnahme der letzten Tablette beginnt und noch andauern kann, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.

Der Empfängnisschutz beginnt mit dem ersten Einnahmetag und besteht auch während der 7-tägigen Pausen. Die gleichzeitige Anwendung hormonaler Empfängnisverhütungs­mittel muss deswegen unterbleiben.

Beginn der Einnahme

Die Einnahme von täglich 1 Tablette wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Menstruation) begonnen. Wenn die Einnahme zwischen Tag 2 und 5 begonnen wird, wird während der ersten 7 Tage des Einnahmezyklus eine zusätzliche Schutzmaßnahme (Barrieremethode) zur Empfängnisverhütung empfohlen.

Nur Frauen, die amenorrhoisch sind, fangen mit der vom Arzt verordneten Therapie sofort an; in diesem Fall ist der 1. Einnahmetag mit dem 1. Zyklustag gleichzustellen und ent­sprechend den folgenden Empfehlungen weiterzurechnen.

Mit der Einnahme von Cyproderm soll bevorzugt am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor eingenommenen Kombinationspräparates (oder nach der Entfernung des Rings oder des Pflasters) begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen Tabletten-freien (Ring-freien, Pflaster-freien) Intervall, beziehungsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstofffreien Tablette des zuvor eingenommenen Kombinationspräparates.

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag mit der Einnahme von Cyproderm begonnen werden (die Umstellung von einem Implantat oder Intrauterinsystem muss am Tag der Entfernung erfolgen, die von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre). Jedoch ist in allen Fällen während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme eine zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahme erforderlich.

Es kann sofort mit der Einnahme begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung erforderlich.

Die Einnahme sollte an den Tagen 21 bis 28 nach einer Geburt oder nach einem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Bei einem späteren Einnahmebeginn muss während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Menstruationsblutung abgewartet werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Androgenisierungs­erscheinungen und dessen Therapieerfolg. Im Allgemeinen ist eine mehrmonatige Therapie erforderlich. Akne und Seborrhö erfordern in der Regel eine kürzere Behandlung als Hirsutismus und Alopezie. Es wird empfohlen, dass die Behandlung 3 bis 4 Zyklen nach dem vollständigen Abklingen der Symptome beendet wird.

Lässt sich bei

• schwerer Akne oder Seborrhö mit mindestens 6-monatiger oder

• Alopezie und Hirsutismus mit wenigstens 12-monatiger

Therapie kein oder kein ausreichender Erfolg erzielen, ist der Behandlungsan­satz zu überdenken.

Sobald die Androgenisierungserscheinungen abgeklungen sind, jedoch weiter der Wunsch nach Konzeptionsschutz besteht, ist evtl. auf ein niedrigdosiertes orales Kon­trazeptivum umzustellen. Bei erneut auftretenden androgenetischen Symptomen kann wieder mit Cyproderm behandelt werden.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Wenn die Einnahme einer Cyproderm-Tablette zur gewohnten Zeit vergessen wurde, muss sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Alle darauf folgenden Tabletten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist nicht eingeschränkt. Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr zuverlässig. Bei vergessener Tabletteneinnahme sind grundsätzlich 2 Punkte zu berücksichtigen:

Entsprechend können für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

Die Einnahme der vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. In den nächsten 7 Tagen soll jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel ein Kondom, angewendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist um so höher, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären einnahmefreien Intervall liegt.

Die Einnahme der vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Einnahme der Tabletten erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Tabletten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgt ist, besteht keine Notwendigkeit, zusätzliche Schutzmaßnahmen anzuwenden. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Tablette vergessen, soll die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

Aufgrund des bevorstehenden 7-tägigen einnahmefreien Intervalls kann ein voller Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet werden. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Bei Einhalten einer der beiden folgenden Vorgehensweisen besteht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kontrazeptiver Maßnahmen, vorausgesetzt, die Tabletteneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette erfolgte korrekt. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Frau wie unter Punkt 1 beschrieben vorgehen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen anwenden.

Bei vergessener Einnahme und anschließendem Ausbleiben einer Abbruchblutung im nächsten regulären einnahmefreien Intervall sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Ausbleiben der Entzugsblutung

Wenn die Entzugsblutung ausbleibt, soll die Anwendung bis zum sicheren Ausschluss einer Schwangerschaft nicht fortgesetzt werden.

Verhalten bei Zwischenblutungen

Bei Zwischenblutungen ist die Einnahme von Cyproderm unbedingt fortzusetzen. Schmierblutungen sistieren meist von selbst oder können – ebenso wie die Zwischen­blutungen in Menstruationsstärke (Durchbruchblutungen) – durch die zusätzliche Gabe von täglich 25 – 50 µg Ethinylestradiol (nicht jedoch über die letzte Tablette einer Packung Cyproderm hinaus) innerhalb von 4 – 5 Tagen beseitigt werden.

Sollten Durchbruchblutungen nicht sistieren oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss eines organischen Leidens eine eingehende Untersuchung mit Abrasio indiziert.

Das Gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregel­mäßigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Cyproderm auftreten. In diesen Fällen werden die Blutungen meist durch organische Veränderungen und nicht durch das Präparat verursacht.

Verhalten bei Erbrechen oder schwerem Durchfall

Erbrechen oder schwerer Durchfall führen möglicherweise zu einer nicht vollständigen Aufnahme der Wirkstoffe. Zusätzliche andere, nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) sind anzuwenden. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette empfiehlt sich die unter Punkt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ genannte Vorgehensweise für vergessene Tabletten anzuwenden. Wenn die betroffene Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus einer anderen Blisterpackung einnehmen.

Leber

Nach dem Abklingen einer Virushepatitis (Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Cyproderm anwendet.

4.3 Gegenanzeigen

Präparate mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination dürfen nicht beim Vorliegen einer der unten angeführten Umstände angewendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Störungen zum ersten Mal während der Einnahme des Kombinationspräparates auftreten, muss die Einnahme sofort abgebrochen werden.

• hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen, z. B. APC-Resistenz, Antithrombin-III-Defizienz, Protein-C-Defizienz, Protein-S-Defizienz, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans),

• bestehender oder vorausgegangener zerebrovaskulärer Insult,

• Das Vorliegen eines schweren Risikofaktors oder multipler Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls eine Kontraindikation darstellen (siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”),

• Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen, Sichelzellenanämie, schwerere Formen der Hypertonie,

• Bestehende oder ehemals aufgetretene Pankreatitis, die mit einer schweren Hypertriglyceridämie einhergeht und/oder andere Fettstoffwechselstörungen,

• Vorrausgegangene oder bestehende schwere Leberfunktionsstörungen (auch Ausscheidungsstörungen wie Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom) solange sich die Leberfunktionswerte noch nicht normalisiert haben,

• vorausgegangene oder bestehende (benigne oder maligne) Lebertumoren,

• diagnostisch ungeklärte vaginale Blutungen,

• Migräne mit fokalen, neurologischen Störungen in der Anamnese,

• Raucherinnen (siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"),

- bekannte oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese durch Sexualhormone beeinflusst werden,

• bestehender Schwangerschaftswunsch, Schwangerschaft, Stillzeit,

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Cyproderm soll nicht von Männern angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cyproderm ähnelt in der Zusammensetzung den kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK). Die folgenden Warnhinweise für KOK´s gelten damit auch für Cyproderm.

Wenn eine/ -r der unten aufgeführten Erkrankungen/ Risikofaktoren vorliegt, sollte der Nutzen von Cyproderm gegen mögliche Risiken, die sich für die einzelne Frau daraus ergeben könnten, abgewogen und mit der Frau besprochen werden, bevor sie sich für die Einnahme entscheidet. Im Falle einer Ausweitung, Verschlechterung oder eines erstmaligen Auftretens einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren soll die Frau ihren Arzt aufsuchen. Dieser sollte dann entscheiden, ob das Arzneimittel abgesetzt werden muss.

Patienten mit seltener genetisch veranlagter Galactose- oder Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Cyproderm nicht einnehmen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Anwendung sollten eine gründliche allgemeine Untersuchung (u. a. Körpergewicht, Blutdruck, Herz, Beine und Haut, Untersuchung des Urins auf Zucker, gegebenenfalls auch Durchführung einer speziellen Leberdiagnostik) sowie gynäkologische Untersuchungen (einschließlich der Mammae und eines zytologischen Abstrichs von Portio und aus Cervix uteri) durchgeführt und eine sorgfältige Familienanamnese erhoben werden, um behandlungs­bedürftige Krankheiten sowie Risikozustände feststellen zu können. Eine Schwangerschaft ist auszuschließen. Während der Anwen­dung empfehlen sich Kontrollen in etwa halbjährlichen Abständen.

Störungen des Gerinnungssystems sind auszuschließen, wenn bei Blutsverwandten be­reits im jüngeren Alter thromboembolische Krankheiten (z. B. tiefe Venenthrombosen, Schlaganfall, Herzinfarkt) aufgetreten sind.

Es sollte des Weiteren darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von oralen Kontrazeptiva nicht gegen HIV-Infektionen (AIDS) und andere sexuell übertragbare Krankheiten schützt.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogengehalt (< 50 µg Ethinylestradiol) bei bis zu 40 Fällen pro 100.000 Frauen­jahre liegt. Im Vergleich dazu beträgt die Inzidenz unter den Nichtanwenderinnen 5 bis 10 Fälle pro 100.000 Frauenjahre.

Die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) oder von Cyproderm birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich tiefer venöser Thrombosen und Lungenembolien, im Vergleich zur Nichtanwendung von KOK. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko bei der Anwendung eines KOK ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird. Die vollständige Genesung von einer solchen Erkrankung ist nicht immer möglich, in 1 - 2% der Fälle führt eine VTE zum Tode.

In epidemiologischen Studien haben sich Anzeichen dafür ergeben, dass die Inzidenz von VTE bei der Anwendung von Cyproderm höher ist als bei der Anwendung von KOK mit geringem Estrogengehalt (< 50µg Ethinylestradiol).

Epidemiologische Studien deuten auf einen Zusammenhang hin zwischen der Anwendung von KOK und einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolien (Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken (TIA)). Diese Ereignisse treten selten auf.

Bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva wurde sehr selten von Thrombosen in anderen Blutgefäßabschnitten, z. B. in den Leber-, Mesenterial-, Nieren- oder Netzhautvenen und -arterien berichtet. Es besteht kein Konsens darüber, ob das Auftreten solcher Ereignisse in Zusammenhang mit der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva steht.

Symptome einer venösen oder arteriellen Thrombose können sein:

• ungewöhnliche Schmerzen oder Schwellungen an einem Bein,

• plötzlich einsetzende starke Schmerzen in der Brust, möglicherweise in den linken Arm ausstrahlend,

• plötzlich auftretende Atemnot,

• plötzlich auftretender Husten,

• ungewöhnliche, starke oder anhaltende Kopfschmerzen,

• plötzlicher partieller oder kompletter Visusverlust,

• Diplopie,

• undeutliche Sprache oder Aphasie,

• Vertigo,

• Kollaps mit oder ohne fokalem Krampfanfall,

• plötzliche Schwäche oder ausgeprägtes Taubheitsgefühl einer Körperseite oder eines Körperteils,

• Störungen der Motorik,

• akutes Abdomen.

Das Risiko venöser thromboembolischer Komplikationen bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption steigt mit:

• zunehmendem Alter,

• einer positiven Familienanamnese (Auftreten von venösen thromboembolischen Ereignissen bei einem Geschwister oder Elternteil im relativ jungen Alter). Wenn eine erbliche Prädisposition vermutet wird, sollte eine fachärztliche Abklärung erfolgen, bevor über die Anwendung eines Kombinationspräparates zur oralen Kontrazeption entschieden wird,

• längerfristiger Immobilisierung, größeren chirurgischen Eingriffen, operativen Eingriffen an den Beinen oder ausgedehnten Traumen. In diesen Situationen ist es ratsam, das orale Kontrazeptivum abzusetzen (im Falle eines elektiven chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme erst wieder 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung zu beginnen. Es sollte eine Thromboseprophylaxe in Betracht gezogen werden, falls die „Pille“ oder Cyproderm nicht rechtzeitig abgesetzt worden ist,

• erhebliches Übergewicht (Body mass index über 30 kg/m²),

• über die mögliche Bedeutung von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bei erstmaligem Auftreten oder progredientem Verlauf einer venösen Thrombose besteht kein Konsens.

Das Risiko arterieller thromboembolischer Komplikationen oder eines zerebrovaskulären Insults bei Anwenderinnen von Kombinations­präpa­ra­ten zur oralen Kontrazeption steigt mit:

• Zunehmendem Alter,

• Rauchen (Frauen, die älter als 30 Jahre sind, sollen nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Arzneimittel wie Cyproderm erhalten (erhöhtes „relatives Risiko“ für Thromboembolien, speziell arterielle Thrombosen, bei Raucherinnen)),

• Fettstoffwechselstörungen,

• Übergewicht,

• Herzklappenerkrankungen,

• Vorhofflimmern,

• Hypertonie,

• Diabetes und

• Migräne.

Gründe für die sofortige Beendigung der Einnahme von Cyproderm:

• Auftreten von Gelbsucht, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus,

• Zunahme epileptischer Anfälle,

• stärkerer Blutdruckanstieg,

• Einsetzen von schweren Depressionen,

• starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrößerung,

• deutliche Verschlechterung von Erkrankungen, die sich bekanntermaßen während der Anwendung von hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln oder Schwanger­schaft verschlimmern,

• Schwangerschaft ist ein Grund für das sofortige Absetzen, weil einige Untersuchungen darauf schließen lassen, dass orale Kontrazeptiva, die in der frühen Schwangerschaft eingenommen werden, möglicherweise das Risiko fetaler Fehlbildung leicht erhöhen könnten. Andere Untersuchungen bestätigten dies wiederum nicht. Die Möglichkeit kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. Falls ein solches Risiko überhaupt bestehen sollte, ist aber sicher, dass es gering ist.

Bei den Frauen, die Cyproderm zur Behandlung von schwerer Akne, leichteren Formen von Hirsutismus oder androgenetischer Alopezie anwenden, ist es sehr wahrscheinlich, dass sich darunter Frauen befinden, die von Natur aus ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie zum Beispiel in Verbindung mit polyzystischem Ovarialsyndrom.

Erkrankungen/Risikofaktoren, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern:

Gutartige Uteruswucherungen, Multiple Sklerose, Tetanie, Nierenfunktionsstörung, Mammakarzinom in der Familie und vorausgegangene gutartige Brusterkrankungen der Patientin, Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, Asthma.

Auch Frauen über 40 Jahre und Frauen mit vorausgegangenen Venenentzündungen sowie Neigung zu Diabetes sollten besonders überwacht werden.

Zu beachten ist ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse im Wochenbett (Angaben zu Schwangerschaft und Stillzeit siehe Punkt 4.6).

Weitere Erkrankungen, bei denen Gefäßkomplikationen auftreten können, sind polyzystisches Ovarialsyndrom, hämolytisch-urämisches Syndrom und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).

Bei Frauen mit Hypertriglyceridämie oder entsprechender familiärer Vorgeschichte kann das Risiko einer Pankreatitis unter der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva erhöht sein.

Auch wenn für viele Frauen unter der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva ein leichter Blutdruckanstieg berichtet wurde, ist dieser nur selten klinisch relevant. Lediglich in diesen seltenen Fällen ist ein unverzügliches Absetzen der kombinierten oralen Kontrazeptiva erforderlich. Zwischen der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva und klinisch relevanter Hypertonie konnte kein systematischer Zusammenhang hergestellt werden. Sprechen jedoch unter der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva persistierende erhöhte Blutdruckwerte oder eine ausgeprägte Hypertonie nicht angemessen auf eine Behandlung mit Antihypertensiva an, muss das Präparat abgesetzt werden. Sofern als zweckmäßig erachtet, kann die Einnahme des kombinierten oralen Kontrazeptivums wieder aufgenommen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der Behandlung mit Antihypertensiva wieder normalisiert haben.

Berichten zufolge sind während der Schwangerschaft und unter der Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums folgende Erkrankungen aufgetreten oder haben sich verschlimmert, wobei jedoch bislang kein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva nachgewiesen werden konnte: cholestatische Gelbsucht und/oder cholestatischem Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematosus; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham-Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingte Mittelohr-Schwerhörigkeit.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem, können exogen verabreichte Östrogene die Angioödemsymptomatik induzieren oder verschlimmern.

Bei akuter oder chronischer Leberfunktionsstörung ist ein Absetzen der kombinierten oralen Kontrazeptiva erforderlich, bis sich die Leberfunktionsmarker wieder normalisiert haben. Darüber hinaus erfordert ein Wiederauftreten von cholestatischer Gelbsucht und/oder cholestatischem Pruritus, die/der bereits bei einer früheren Schwangerschaft oder Anwendung von Steroid- oder Sexualhormonen aufgetreten ist, das Absetzen kombinierter oraler Kontrazeptiva.

Auch wenn kombinierte orale Kontrazeptiva u. U. auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz wirken können, gibt es keinerlei Hinweise auf eine Notwendigkeit, die Dosierung kombinierter oraler Kontrazeptiva bei Diabetikerinnen zu modifizieren. Allerdings sind Diabetikerinnen – insbesondere bei der ersten Anwendung eines solchen Präparats – engmaschig zu überwachen.

Ferner wurde über eine Verschlechterung von endogener Depression, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa unter der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva berichtet.

Gelegentlich kann es zu Chloasma kommen, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidum in der Vorgeschichte. Frauen mit dieser Prädisposition sollten daher während der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva direkte Sonneneinstrahlung oder UV-Licht meiden.

Hat sich bei Frauen mit Hirsutismus vor kurzem die Symptomatik deutlich verschlechtert, müssen die einschlägigen Ursachen (androgenbildender Tumor, adrenokortikale Enzymstörungen) differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.

Die Frauen sind dahingehend zu beraten, dass Präparate wie Cyproderm nicht gegen eine HIV-Infektion (AIDS) und andere sexuell übertragbare Krankheiten schützen.

Bei der Auswertung bestimmter Laboruntersuchungen, etwa der Bestimmung der Hormonspiegel, Blutgerinnungsparameter und bei Leberfunktionstests, ist die Wirkung oraler Kontrazeptiva zu berücksichtigen.

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, welche Rolle hier die schwer fassbaren Auswirkungen des Sexualverhaltens und andere Faktoren wie eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) spielen.

Eine Metaanalyse, in die 54 epidemiologische Untersuchungen eingingen, ergab ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für Brustkrebs bei Frauen, die zur Zeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden. Das erhöhte Risiko geht im Verlauf von 10 Jahren nach dem Absetzen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption schrittweise wieder zurück. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die gegenwärtig oder in letzter Zeit kombinierte orale Kontrazeptiva genommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Untersuchungen geben keinen Aufschluss über die Ursache. Das beobachtete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühzeitigere Diagnosestellung von Brustkrebs bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption, die biologischen Wirkungen dieser Arzneimittel oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die schon seit jeher kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, befindet sich diagnostizierter Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium als der Brustkrebs, der bei Frauen, die noch nie Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption angewandt haben, diagnostiziert wird.

In seltenen Fällen sind nach Anwendung von Steroidhormonen, zu denen auch die in Cyproderm enthaltenen Wirkstoffe gehören, gutartige, noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden, zu deren möglichen Komplikationen lebensgefährliche Blutungen in die Bauchhöhle gehören können. Wenn unklare Oberbauchbeschwerden, eine Leberver­größerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte ein Lebertu­mor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Cyproderm kann reduziert werden, wie z. B. im Falle einer vergessenen Tabletteneinnahme (Abschnitt 4.2), bei gastrointestinalen Störungen (Abschnitt 4.2) oder bei bestimmter begleitender Medikation (Abschnitt 4.5).

Verminderte Zyklussteuerung

Unter allen KOK können, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, unregelmäßige Blutungen (Schmier- oder Zwischenblutungen) auftreten. Aus diesem Grund ist die Beurteilung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa drei Zyklen sinnvoll.

Treten unregelmäßige Blutungen über einen längeren Zeitraum oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, sind nicht hormonelle Ursachen in Betracht zu ziehen und geeignete diagnostische Maßnahmen (u. a. möglicherweise auch eine Kürettage) angezeigt, um maligne Erkrankungen oder eine Schwangerschaft auszuschließen.

Bei manchen Frauen kann während des tablettenfreien Intervalls eine Abbruchblutung ausbleiben. Wurde das KOK gemäß den in Abschnitt 4.2 aufgeführten Anweisungen eingenommen, ist es unwahrscheinlich, dass eine Schwangerschaft vorliegt. Wurde das KOK vor der ersten ausgebliebenen Abbruchblutung jedoch nicht entsprechend den Anweisungen eingenommen, oder bleibt die Abbruchblutung zweimal aus, muss vor einer fortgesetzten Gabe des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei einem Absetzen von Cyproderm sollten ggf. andere Verhütungsmethoden angewendet werden.

Bei manchen Frauen kann es nach einem Absetzen von Cyproderm zu Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe kommen, insbesondere, wenn diese Ereignisse auch schon vor Anwendung des Präparats auftraten. Die Frauen sind bezüglich dieser Möglichkeit aufzuklären.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Estrogen-Gestagen-Präparaten, wie Cyproderm und anderen Arzneimitteln können zu Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirksamkeit führen.

Leberstoffwechsel

Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln auftreten, die Leberenzyme induzieren, was zu einer erhöhten Clearance von Sexualhormonen führen kann (z. B. Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin, Bosentan und Arzneimittel gegen HIV [wie Ritonavir, Nevirapin], möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin sowie Präparate, die das pflanzliche Mittel Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten).

Die am stärksten ausgeprägte Enzyminduktion zeigt sich in der Regel innerhalb von 10 Tagen und kann nach dem Absetzen der medikamentösen Behandlung vier Wochen und länger auf diesem Niveau verbleiben.

Störung des enterohepatischen Kreislaufs

Ein Versagen der kontrazeptiven Wirkung wurde auch im Zusammenhang mit Antibiotika, z. B. Penicillinen und Tetracyclinen, berichtet.

Behandlung

Frauen, die sich einer Kurzzeittherapie mit einer der oben aufgeführten Arzneimittelklassen oder mit einem der angegebenen Einzelwirkstoffe (Leberenzym-induzierende Arzneimittel) außer Rifampicin unterziehen, sollten zusätzlich zu dem KOK vorübergehend, d. h. während der Verabreichung der Begleitmedikation sowie 7 Tage über das Absetzen hinaus, eine Barrieremethode anwenden.

Frauen unter Rifampicin sollten während der Einnahme von Rifampicin sowie 28 Tage über das Absetzen von Rifampicin hinaus zusätzlich zu dem KOK eine Barrieremethode anwenden.

Frauen, die sich einer Langzeittherapie mit Leberenzym-induzierenden Wirkstoffen unterziehen, wird die Anwendung einer weiteren zuverlässigen, nicht hormonellen Verhütungsmethode empfohlen.

Frauen, die mit Antibiotika (außer Rifampicin, siehe oben) behandelt werden, sollten die Barrieremethode bis sieben Tage nach dem Absetzen anwenden.

Falls die Begleitmedikation über das Aufbrauchen der Tabletten in der KOK-Blisterpackung hinaus verabreicht wird, muss die nächste Packung des KOK ohne das übliche tablettenfreie Intervall angebrochen werden.

Wechselwirkungen von Cyproderm mit anderen Arzneimitteln

Orale Kontrazeptiva können die Verstoffwechslung bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Plasmaspiegel und Konzentration im Gewebe können daher entweder erhöht (z. B. Ciclosporin) oder vermindert sein (z. B. Lamotrigin).

Hinweis

Cyproderm darf nicht mit Arzneimitteln, die zum Zweck der hormonellen Empfängnis­verhütung angewendet werden, kombiniert werden; solche sind ggf. vor Beginn der Therapie mit Cyproderm abzusetzen (siehe hierzu auch Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Laboruntersuchungen

Unter der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva kann es zu veränderten Ergebnissen bestimmter Labortests, u. a. der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen wie Transcortin (CBG) und Lipid- oder Lipoproteinfraktionen sowie der Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Blutgerinnung und der Fibrinolyse kommen. Die Veränderungen variieren normalerweise innerhalb des jeweiligen Normbereichs.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Cyproderm ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tritt unter der Anwendung von Cyproderm eine Schwangerschaft ein, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. Die vorausgegangene Einnahme von Cyproderm ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.

Stillzeit

Cyproderm ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Cyproteronacetat geht in die Muttermilch über und bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter wurden Wirkungen beobachtet. Etwa 0,2 % der maternalen Dosis können auf den gestillten Säugling übertragen werden, was einer Dosis von etwa 1 µg/kg entspricht. Ethinylestradiol kann die Quantität der Muttermilch verringern und ihre Zusammensetzung verändern. Ethinylestradiol und/oder seine Metaboliten wurden im Gewebe von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen. Etwa 0,02 % der maternalen Dosis können auf den gestillten Säugling übertragen werden. Die Wirkung von Ethinylestradiol auf Neugeborene/Säuglinge ist unbekannt. Ein Risiko für das gestillte Kind ist nicht auszuschließen.

Fertilität

Cyproderm ist bei Frauen, die schwanger werden möchten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).Aufgrund seiner Zusammensetzunghat Cyproderm bei regelmäßiger Einnahme eine kontrazeptive Wirkung.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Für alle Frauen, die Cyproderm anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle Thromboembolien (z. B. venöse Thrombosen, Lungenembo­lien, Schlaganfall, Herzinfarkt). Für weitere Informationen siehe auch Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.

Dieses Risiko kann durch zusätz­liche Faktoren (Rauchen, Hypertonie, Störung der Blutgerinnung oder des Fettstoffwech­sels, erhebliches Übergewicht, Varizen, vorausgegangene Phlebitiden und Thrombosen) weiter erhöht werden, siehe Abschnitt 4.4” Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene die Angioödem-Symptomatik induzieren oder verschlimmern.

Zu weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Lebertumoren, Zervix- und Mammakarzinom siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Von KOK-Anwenderinnen wurden folgende sonstige unerwünschte Wirkungen berichtet:

Systemorganklasse	Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen
	Häufig	Gelegentlich	Selten
	> 1/100	< 1/100, > 1/1000	< 1/1000
Augen­erkrankungen			Kontaktlinsen­intoleranz
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Übelkeit, Bauchschmerzen	Erbrechen, Durchfall
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlich­keitsreaktionen
Untersuchungen	Gewichts­zunahme	Blutdruck­erhöhungen	Gewichts­abnahme
Stoffwechsel und Ernährungs­störungen		Flüssigkeits­retention
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Migräne
Psychiatrische Erkrankungen	depressive Verstimmungen, Stimmungs­schwankungen	Libido vermindert	Libido gesteigert
Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse	Brustschmerzen, Brustspannungen, Zwischenblutungen	Hypertrophie der Brust	Brustdrüsense­kretion, Veränderung des Vaginalsekrets
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes		Ausschlag, Urtikaria, Chloasma	Erythema nodosum, Erythema multiforme

Wirkung auf das Brustdrüsengewebe: Geschlechtshormone haben einen Einfluss auf das Brustdrüsengewebe, wodurch seine Empfindlichkeit gegenüber anderen, die Krebsent­stehung begünstigenden Faktoren erhöht werden kann. Allerdings sind Geschlechts­hormone nur einer unter verschiedenen möglichen anderen, nicht mit der Einnahme hormonaler Empfängnisverhütungsmittel verbundenen Risikofaktoren. Epidemiologische Studien, die die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen hormonalen Empfängnis­verhütungsmitteln und Brustkrebs untersuchten, lassen offen, ob diese Erkrankung bei Frauen bis zum mittleren Lebensalter häufiger bei langdauernder und bereits frühzeitig begonnener Einnahme oraler Kontrazeptiva auftritt.

Einfluss auf klinisch-chemische Normalwerte

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne dass eine Krankheit vor­liegt. Auch ein Ansteigen der Serumkupfer- und Serumeisenwerte sowie der alka­lischen Leukozytenphosphatase wurde beschrieben.

Andere Stoffwechselfunktionen

Vereinzelt kann es zu Störungen des Folsäure- und Tryptophanstoffwechsels kommen.

Cyproderm hat aufgrund seiner Zusammensetzung bei regelmäßiger Einnahme eine em­pfängnisverhütende Wirkung. Unregelmäßige Einnahme von Cyproderm kann zu Zyklusun­regelmäßigkeiten führen. Die regelmäßige Einnahme von Cyproderm ist sehr wichtig, damit sowohl Zyklusunregelmäßigkeiten als auch eine Schwangerschaft (wegen eines mög­lichen Einflusses von Cyproteronacetat auf ein entstehendes Kind) verhindert werden.

4.9 Überdosierung

Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen liegen nicht vor. Ausgehend von den mit Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption gesammelten allgemeinen Erfahrungen können in einem solchen Fall eventuell die folgenden Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Mädchen leichte vaginale Blutungen. Es gibt kein Antidot; falls nötig, erfolgt eine symptomatische Therapie.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene und Estrogene, Cyproteron und Estrogen

ATC-Code: G03HB01

Die Haarfollikeltalgdrüse ist androgen-sensitiv. Akne und Seborrhö beruhen u.a. auf einer gestörten Talgdrüsenfunktion, hervorgerufen durch eine erhöhte periphere Empfindlichkeit oder erhöhter Androgenwerte im Plasma. Beide Wirkstoffe in Cyproderm haben einen positiven Therapieeffekt. Cyproteronacetat verdrängt kompetitiv Androgene am Erfolgsorgan und hebt damit die Androgenwirkung auf. Durch einen antigonadotropen Effekt wird die Androgenkonzentration im Plasma gesenkt. Dieser Effekt wird durch Ethinylestradiol verstärkt, das zu einer Up-Regulation des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) führt. Im Plasma frei verfügbares Androgen wird reduziert. Die Behandlung mit Cyproderm führt gewöhnlich nach 3 bis 4 Monaten zur Heilung der Effloreszenzen der Akne. Die Fettigkeit von Haut und Haaren verschwindet früher. Androgen-bedingter Haarverlust wird ebenfalls verringert. In der Behandlung des Hirsutismus der Frau muss darauf hingewiesen werden, dass dieser Effekt nur langsam eintritt. Eine erkennbare Wirkung tritt erst nach einigen Monaten auf.

Cyproteronacetat ist auch ein starkes Gestagen, das in der kombinierten Anwendung mit Ethinylestradiol eine kontrazeptive Wirkung besitzt. Sie beruht auf dem Zusammenspiel zentraler und peripherer Mechanismen, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderungen des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endo­metrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen äußerst un­günstige Verhältnisse für eine Nidation.

Der Konzeptionsschutz beginnt mit dem ersten Einnahmetag.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyproteronacetat (CPA)

Resorption

CPA wird nach oraler Gabe über einen weiten Dosisbereich voll­ständig resorbiert. Die Einnahme von Cyproderm führt nach 1,6 Stunden zu einem maxi­malen Serumspiegel von 15 ng CPA/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von CPA beträgt 88 %. Die relative Bioverfügbarkeit von CPA aus Cyproderm, verglichen mit einer wässrigen Mikrokristallsuspension, betrug 109 %.

Verteilung

CPA liegt im Serum nahezu ausschließlich in proteingebundener Form vor. Etwa 3,5 – 4,0 % des CPA liegen in freier Form vor, der verbleibende Rest wird an Albumin gebunden. Eine Bindung des CPA an sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) ist nicht nachweisbar, daher nehmen Veränderungen in der SHBG-Kon­zentration hervorgerufen durch Ethinylestradiol auch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Stoffwechsel

CPA wird über verschiedene Abbauwege metabolisiert, unter anderem über Hydroxylierungs- und Konjugations­schritte. Der Hauptmetabolit im Humanplasma ist das 15-Hydroxy-CPA.

Ausscheidung

Die Serumkonzentra­tionen sinken in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3 Tagen ab. Die Clearance von CPA aus Serum beträgt 3,6 ml·min^-1·kg^-1.

Ein Teil der verabreichten Dosis an CPA wird unverändert über die Galle ausge­schieden. Der überwiegende Dosisanteil wird in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in einem Verhältnis von 3 : 7 mit einer Halbwertszeit von 1,9 Tagen aus­geschieden. Die Elimination der Metabolite aus dem Plasma erfolgt mit einer vergleich­baren Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen).

Steady-State-Bedingungen

Aufgrund der langen terminalen Halbwertszeit der Elimination des CPA aus Serum ist bei täglicher Einnahme innerhalb eines Behandlungszyklus eine Kumulation von CPA im Serum zu erwarten. Mittlere maximale Serumspiegel nehmen von 15 ng/ml (Tag 1) auf 21 ng/ml bzw. 24 ng/ml am Ende des 1. bzw. 3. Behandlungszyklus zu. Steady-State-Bedingungen werden nach etwa 10 Tagen erreicht. Während einer Langzeitbehand­lung kumuliert CPA im Laufe der Behandlungszyklen um etwa den Faktor 2 – 2,5.

Rauchen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Ethinylestradiol (EE₂)

Resorption

Oral verabreichtes EE₂wird rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von Cyproderm werden nach 1,7 Stunden maximale EE2-Spiegel von etwa 80 pg/ml gefunden.

Die relative Bioverfügbarkeit von EE₂aus Cyproderm, bezogen auf eine wässrige Mikrokris­tallsuspension, war nahezu vollständig.

Verteilung

Für EE₂wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 5 l/kg ermittelt.

EE₂wird in hohem Ausmaß, aber nicht spezifisch, an Serumalbumin gebunden. 2 % der Substanz liegen in freier Form vor.

Die Bioverfügbarkeit von EE₂kann durch andere Arzneistoffe in beiden Richtungen verändert werden. Es gibt jedoch keine Interaktion mit hohen Dosen von Vitamin C. Bei wiederholter Einnahme induziert EE₂die hepatische Synthese von SHBG und kortikosteroidbindendes Globulin (CBG). Das Ausmaß der SHBG-Induktion ist jedoch abhängig von der chemischen Struktur und der Dosis des gleichzeitig verabreichten Gestagens. Unter der Behandlung mit vergleichbaren Präparaten zu Cyproderm wurde ein Anstieg der SHBG-Spiegel von etwa 100 nmol/l auf 300 nmol/l und der CBG-Spiegel von etwa 50 µg/ml auf 95 µg/ml beobachtet.

Stoffwechsel

Während der Resorption und der ersten Pas­sage durch die Leber wird EE₂metabolisiert, woraus sich eine verminderte absolute und variable orale Bioverfügbarkeit ergibt.

Für EE2 wurde eine metabo­lische Clearance aus Plasma von etwa 5 ml/min/kg ermittelt.

Ausscheidung

Die EE₂-Konzentrationen sinken im Plasma in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 1 – 2 Stunden und ca. 20 Stunden ab. Aus analytischen Gründen können diese Parameter nur nach Verabfolgung höherer Dosen berechnet werden.

Unverändertes EE₂wird nicht ausgeschie­den. Die Metabolite von EE₂werden über die Niere und Galle in einem Verhältnis von 4 : 6 mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen

Entsprechend der terminalen Halbwertszeit der Disposition von EE₂aus dem Serum und der täglichen Einnahme beobachtet man gegenüber der Einmalgabe einen Anstieg der EE₂-Konzentration um 30 – 40 %, wobei nach 3 – 4 Tagen ein Plateau erreicht wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ethinylestradiol

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol ist gut bekannt. In tierexperimentellen Untersuchungen beschränkten sich die Wirkungen von Ethinylestradiol auf diejenigen, die durch die bekannte pharmakologische Wirkung des Präparats bedingt sind. Präklinische Daten zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen, außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

Cyproteronacetat

Systemische Toxizität

Aus Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe ergaben sich keine Hinweise auf spezifische Risiken bei der Anwendung von Cyproderm.

Reproduktionstoxizität, Teratogenität

Die Gabe von Cyproteronacetat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalorgane verursacht nach hohen Dosierungen bei männlichen Feten Feminisierungserscheinungen. Die Beobachtung von männlichen Neugeborenen, die intrauterin gegenüber Cyproteronacetat exponiert waren, hat keine Feminisierungserscheinungen ergeben. Dennoch ist die Schwangerschaft eine Kontraindikation für die Anwendung von Cyproderm. Untersuchungen zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität mit der Kombination beider Wirkstoffe ergaben für eine Behandlung während der Organogenese (Behandlungsende vor Abschluss der Differenzierung der äußeren Geschlechtsorgane) keine Hinweise auf ein teratogenes Potential, das über die bekannte Beeinflussung der Differenzierung des männlichen Genitaltraktes hinausginge.

Gentoxizität, Karzinogenität

Die Prüfung von Cyproteronacetat in einer anerkannten Standard-Testbatterie ergab kein­en Hinweis auf eine mutagene Wirkung. In weiteren Untersuchungen führte Cyproteron­acetat jedoch zu DNA-Adduktbildung (und Anstieg der Reparatursynthese) in Leberzellen von Ratten, Affen und Menschen.

Diese DNA-Adduktbildung wurde unter Expositions­bedingungen beobachtet, die bei empfohlener therapeutischer Dosierung auftreten kön­nten. Eine Folge der In-vivo-Behandlung war eine erhöhte Inzidenz fokaler, möglicher­weise präneoplastischer Leberzellherde mit veränderter Enzymexpression in weiblichen Ratten.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist derzeit ungewiss. Die bisherige klinische Er­fahrung weist nicht auf erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beim Menschen hin.

Untersuchungen zur Tumorigenität an Nagern ergaben für Cyproteronacetat keine im Ver­gleich zu anderen Steroidhormonen prinzipiell abweichenden Befunde. Dennoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonab­hängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

Insgesamt ergeben sich aus diesen Resultaten keine Bedenken für die Anwendung von Cyproderm beim Menschen, sofern das Präparat für die angegebenen Indikationen und in den empfohlenen Dosen verabreicht wird.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Maltodextrin

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Macrogol 4000

Lactose-Monohydrat

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Chinolingelb (E 104)

Aluminiumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/PE/PVDC/Aluminiumfolie zu

21 Filmtabletten

3 x 21 Filmtabletten

6 x 21 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Dermapharm AG

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

8. Zulassungsnummer

84200.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

31.10.2012

10. Stand der Information

Februar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig