Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

DECAPEPTYL 0,1 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Fertigspritze mit 1 ml Injektionslösung enthält:

105 pg Triptorelinacetat (1:1), entsprechend 95,6 pg Triptorelin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Therapie:

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

Diagnostik:

Prüfung der Hormonsensibilität eines Prostatakarzinoms im Rahmen einer probatorischen Therapie.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Zur Einleitung der Therapie werden über 7 Tage einmal täglich 0,5 mg Triptorelin verabreicht. Anschließend wird ab dem 8. Tag einmal täglich DECAPEPTYL 0,1 mg gespritzt. Alternativ steht DECAPEPTYL N 3,75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension (3,75 mg Triptorelin in einer Retardzubereitung zur i.m. Applikation einmal alle 28 Tage) zur Verfügung.

Art der Anwendung

DECAPEPTYL 0,1 mg wird subkutan injiziert.

DECAPEPTYL ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen; die Dauer der Therapie wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die Dauerbehandlung erfolgt mit DECAPEPTYL N 3,75 mg bzw. DECAPEPTYL 0,1 mg.

Eine Umstellung von anderen Darreichungsformen der GnRH-Analoga ist jederzeit problemlos möglich.

DECAPEPTYL ist kontraindiziert bei:

-    Überempfindlichkeit gegen Triptorelin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Bestandteile

-    Überempfindlichkeit gegen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder ein anderes GnRH-Analogon.

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist die Behandlung mit DECAPEPTYL nicht indiziert. Nach chirurgischer Kastration bewirkt DECAPEPTYL keine weitere Absenkung der Testosteronspiegel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die GnRH-Agonisten-Behandlung kann eine Verringerung der Knochenmineraldichte bewirken. Nach Absetzen der Behandlung ist die ursprüngliche Knochendichte im Allgemeinen nach 6 - 9 Monaten wiederhergestellt.

Vorläufige Daten bei Männern lassen vermuten, dass die Kombinationstherapie eines Bisphosphonats mit einem GnRH-Agonisten den Knochenmineraldichteverlust verringern kann. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit zusätzlichen OsteoporoseRisikofaktoren erforderlich (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Rauchern, Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, die die Knochenmineraldichte verringern, z.B. krampflösende Mittel oder Kortikoide, Osteoporose in der Familie, Fehlernährung).

Selten lässt die GnRH-Agonisten-Behandlung ein bisher unerkanntes gonadotropes Zelladenom der Hypophyse erkennbar werden. Bei diesen Patienten kann eine Hypophysenapoplexie auftreten, die durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen und Ophtalmoplegie gekennzeichnet ist.

Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit GnRH-Agonisten, wie z.B. Triptorelin, unterziehen, gibt es ein erhöhtes Risiko von z.T. schwerwiegenden Depressionen. Patienten sollten entsprechend informiert und bei Auftreten von Symptomen angemessen behandelt werden.

Es wurde über Stimmungsschwankungen berichtet. Patienten mit bekannten Depressionen sollten während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion hat Triptorelin eine mittlere terminale Halbwertszeit von 7-8 Stunden verglichen mit 3-5 Stunden bei gesunden Menschen.

Anfangs verursacht Triptorelin, ebenso wie andere GnRH-Analoga, einen vorübergehenden Anstieg des Serumtestosterons. Dies kann während der ersten Behandlungswochen vorübergehend zu einer Verstärkung der Krankheitssymptome des Prostatakarzinoms führen. Daher sollte für die Initialphase der Behandlung die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um den initialen Anstieg des Serumtestosterons und die Verstärkung der klinischen Symptome zu unterdrücken.

Bei einer kleinen Anzahl Patienten kann es zu einer temporären Verschlechterung der Symptome der Prostataerkrankung ("Tumor-Flare") und zu einer Zunahme der Schmerzen (Metastasenschmerzen) kommen. Diese Patienten können symptomatisch behandelt werden.

Wie bei anderen GnRH-Agonisten wurden Einzelfälle von Rückenmarkskompression oder Harnwegsobstruktion berichtet. Bei Rückenmarkskompression oder Nierenfunktionsschädigungen sollte die Standardbehandlung erfolgen und ggf. eine sofortige Orchiektomie (chirurgische Kastration) in Betracht gezogen werden. Während der ersten Behandlungswochen müssen die Patienten engmaschig überwacht werden, insbesondere solche mit vertebralen Metastasen, Risiko von Rückenmarkskompression oder mit Harnwegsobstruktion.

Nach der chirurgischen Kastration bewirkt Triptorelin kein weiteres Absinken des Serumtestosterons.

Langzeitandrogen-Deprivation entweder durch beidseitige Orchiektomie oder die Gabe eines GnRH-Analogons kann das Risiko einer Knochendichteverringerung erhöhen und zu Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen.

Weiterhin zeigen epidemiologische Daten, dass es zu Stoffwechselveränderungen (z.B. Glukoseintoleranz) oder kardiovaskulären Erkrankungen während der Androgendeprivation kommen kann. Prospektive Daten belegen jedoch keine Verbindung zwischen der Behandlung mit GnRH-Analoga und einem Anstieg der kardiovaskulär bedingten Mortalität. Patienten mit einem Risiko für Stoffwechsel- oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollten vor der Behandlung sorgfältig untersucht und während der Behandlung überwacht werden.

Die Gabe von Triptorelin in therapeutischen Dosen führt zur Unterdrückung des Hypophysen-Gonaden-Systems. Nach Behandlungsende normalisiert sich die Funktion im Allgemeinen wieder. Während der Behandlung und nach Behandlungsende durchgeführte diagnostische Tests der Hypophysen-Gonaden-Funktion können daher irreführende Ergebnisse bringen.

DECAPEPTYL 0,1 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro Dosiereinheit.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Triptorelin in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, die die hypophysäre Gonadotropinsekretion beeinflussen, sollte der Hormonstatus der Patienten sorgfältig überwacht werden.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln einschließlich histaminfreisetzender Substanzen kann nicht ausgeschlossen werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des pharmakologischen Profils von DECAPEPTYL 0,1 mg ist jedoch keine bzw. eine vernachlässigbare Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen zu erwarten.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so den anfänglichen Testosteronanstieg und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Aufgrund der begrenzten Daten aus dem klinischen Studienprogramm und der Zeit nach Markteinführung für Männer mit Prostatakarzinom wurden die Sicherheitsinformationen und die tabellarische Zusammenfassung aus Erfahrungen über die Sicherheit mit DECAPEPTYL (Depotformulierung) extrapoliert.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Wie bei der Behandlung mit anderen GnRH-Agonisten oder nach chirurgischer Kastration werden die häufigsten Nebenwirkungen durch die pharmakologische Wirkung von Triptorelin verursacht: Initialer Anstieg des Testosteronspiegels mit nachfolgender fast kompletter Testosteron-Suppression. Dies führt zu erektiler Dysfunktion (44 %), Hitzewallungen (41 %) und verringerter Libido (40 %). Darüber hinaus wurde über Hypertonie (1 %) als potenzielle Nebenwirkung berichtet.

Innerhalb der ersten Woche nach der initialen Injektion der Depotformulierung verursacht Triptorelin einen vorübergehenden Anstieg des Testosteronspiegels. Aufgrund des initialen Anstiegs des Testosteronspiegels kann bei einigen Patienten (< 5 %) eine Verstärkung der Symptome der Prostataerkrankung (tumour flare) auftreten. Dies zeigt sich gewöhnlich durch einen Anstieg der urinären Symptome (< 2 %) und/oder Metastasenschmerzen (5 %), die symptomatisch behandelt werden können. Es können auch begleitende Symptome einer durch vertebrale Metastasen verursachten Rückenmarkskompression wie Rückenschmerzen, Asthenie und Parästhesie der unteren Gliedmaßen auftreten. Vorübergehend kann es zu Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen und Lymphödemen kommen. Diese Symptome sind vorübergehend und verschwinden gewöhnlich innerhalb einer oder zweier Wochen, ohne dass DECAPEPTYL abgesetzt werden muss.

Es sind Einzelfälle einer Verstärkung einiger Symptome der Grunderkrankung aufgetreten wie Harnwegsobstruktion, die zu einer Abnahme der Nierenfunktion führen kann oder Rückenmarkskompression aufgrund von Metastasen, die potenziell Parästhesie und Schwäche in den Beinen verursachen kann. Daher sollten Patienten mit metastatischen vertebralen Läsionen und/oder mit Obstruktion des oberen oder unteren Harntrakts während der ersten Behandlungswochen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anaphylaktische Reaktionen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet, und es wurden nur sehr wenige Fälle bei der Anwendung nach Markteinführung berichtet.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen:

Die Daten zur Häufigkeit basieren auf Berichten von Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit DECAPEPTYL N zur Behandlung von Männern mit Prostatakarzinom (N=266) kombiniert mit Erfahrungen nach Markteinführung.

Unterhautzellge webes				Ausschlag, Bläschen, Angioödem, Urtikaria
Skelettmuskulatu r-, Bindegewebs-und Knochenerkrank ungen		Knochenschmer zen	Rückenschmerz en	Skelettmuskelsc hmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Muskelkrämpfe , Muskelschwäche , Myalgie, Gelenksteifheit, Gelenkschwellun g, Skelettmuskelste ifheit, Osteoarthritis
Erkrankungen der Geschlechtsorga ne und der Brust	Erektile Dysfunktion		Gynäkomastie	Brustschmerzen, Hodenatrophie, Hodenschmerze n, Ejakulationsstöru ngen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungso rt		Schmerzen an der Einstichstelle, Müdigkeit		Asthenie, Erytheme an der Injektionsstelle, Entzündungen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Einstichstelle, Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Brustschmerzen, Grippe-ähnliche Symptome, Pyrexie, Unwohlsein, Reizbarkeit
Untersuchungen				erhöhte Alanin- Aminotransferas e, erhöhte Aspartat- Aminotransferas e, erhöhtes Blutkreatinin, erhöhter Blutdruck, erhöhter Blutharnstoff, erhöhte alkalische

Phosphatase im Blut, erhöhte Körpertemperatu r, Gewichtszunahm e, Gewichtsabnah me

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Nebenwirkungen:

Die Behandlung des Prostatakarzinoms mit GnRH-Agonisten kann mit einem erhöhten Knochenverlust verbunden sein, zu Osteoporose führen und das Risiko für Knochenfrakturen erhöhen. Es kann ein leichter trabekulärer Knochenverlust auftreten, der im Allgemeinen innerhalb von 6-9 Monaten nach Ende der Behandlung reversibel ist (siehe Abschnitt 4.4).

Besonderer Hinweis:

Der Testosteronspiegel kann zu Beginn der Behandlung ansteigen. Eine regelmäßige Therapiekontrolle sollte durch Bestimmung der Serumandrogenspiegel und der sauren/alkalischen Phosphatasen sowie durch Ultrasonographie der Prostata und durch Knochenszintigraphie erfolgen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer verlängerten Wirkungsdauer führen. Im Fall einer Überdosierung ist die Behandlung mit DECAPEPTYL 0,1 mg (vorübergehend) zu beenden.

Nach Überdosierung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga,

Triptorelin

ATC-Code: L02A E04

Triptorelin ist ein synthetisch hergestelltes Decapeptidanalogon des natürlichen Gonadotropin Releasing Hormons (GnRH). GnRH ist ein Decapeptid, das im Hypothalamus synthetisiert wird und die Biosynthese und Freisetzung der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) aus der Hypophyse steuert. Triptorelin stimuliert die Hypophyse stärker zur LH- und FSH-Produktion als eine vergleichbare Dosis Gonadorelin, und die Wirkung

hält länger an. Der Anstieg von LH und FSH führt zu Beginn zu einem Anstieg des Testosteronserumspiegels. Eine längere Behandlung mit einem GnRH-Agonisten bewirkt eine Erniedrigung der FSH- und LH-Sekretion und damit einen starken Abfall des Testosteronspiegels auf Kastrationswerte, d.h. auf einen hypogonadotropen hypogonadalen Zustand.

Plasma-DHEAS-Plasmaspiegel (Dihydroepiandrostendionsulfat) werden nicht beeinflusst.

Die Therapie führt zu einem verringerten Wachstum des testosteronabhängigen Prostatakarzinoms.

Die genaue Wirkungsdauer von DECAPEPTYL wurde nicht bestimmt, jedoch hält die hypophysäre Suppression mindestens 6 Tage nach Behandlungsende an. Nach dem Absetzen von DECAPEPTYL ist zunächst ein weiterer Abfall des zirkulierenden LH zu erwarten, bevor nach ca. 2 Wochen die LH-Ausgangswerte wieder erreicht werden.

Nach i.v.- und s.c. Injektion von 0,25 mg DECAPEPTYL an männlichen Probanden ergaben sich vergleichbare normierte AUC-Werte, so dass rechnerisch eine Bioverfügbarkeit von 1 resultiert. Das heißt, von dem verabreichten Peptid verbleibt kein Anteil an der Injektionsstelle.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Daten legen nahe, dass nach subkutaner Gabe von DECAPEPTYL die systemische Bioverfügbarkeit von Triptorelin bei fast 100% liegt. Die Eliminationshalbwertzeit von Triptorelin beträgt ca. 3-5 Stunden, d.h. Triptorelin wird innerhalb von 24 Stunden eliminiert. Die Metabolisierung zu kleineren Peptiden und Aminosäuren erfolgt primär in Leber und Niere. Triptorelin wird hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Die klinischen Studien zeigten, dass das Risiko einer Akkumulation von Triptorelin bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion gering ist (d.h. eine Halbwertzeit von ca. 8 Stunden bei diesen Patienten).

Die Plasmaelimination und die Halbwertzeit von Triptorelin wurden an gesunden Männern untersucht.

Triptorelin und Gonadorelin wurden dabei als kontinuierliche Infusion über 60 Minuten verabreicht. Die Halbwertzeit von Triptorelin unterscheidet sich signifikant von derjenigen des genuinen Gonadorelin. Gonadorelin und seine Analoga werden aus dem Plasma biexponentiell eliminiert. Die Einzelwerte sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

Halbwertzeit von Triptorelin und Gonadorelin (nach Barron).

		Halbwertzeit in Minuten
Peptid	schnelle Komponente	langsame Komponente	schnelle Komponente (bereinigt)
GnRH	7,8 ± 1,2	13,0 ± 1,4	3,8
D-Trp6-GnRH	19,9 ± 1,8	50,0 ± 2,1	5,3

Durch die Untersuchung von Barron konnte gezeigt werden, dass die Metabolie Clearance Rate (MCR) von Triptorelin mit 503,4 ± 196,4 ml/min signifikant geringer ist als die MCR von Gonadorelin mit 1766 ± 404 ml/min. DECAPEPTYL wird also etwa dreimal langsamer aus dem Plasma eliminiert als Gonadorelin.

Die Plasmaelimination von Triptorelin sowie von Gonadorelin ist in der Abbildung wiedergegeben.

Abb.: Die Plasmaelimination von GnRH und Triptorelin (DECAPEPTYL) im Vergleich.

Um die Ausscheidung von Triptorelin über die Nieren zu bestimmen, wurden nach Ende des Versuches Urinproben genommen. Zu diesem Zeitpunkt wurden 3-14 % des infundierten Triptorelin im Urin nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Triptorelin ist als sehr niedrig einzustufen. Bei intraperitonealer Applikation liegt die LD₅₀ von Triptorelin bei der Ratte zwischen 90 und 100 mg/kg Körpergewicht und bei der Maus zwischen 160 und 200 mg/kg Körpergewicht. Im Vergleich dazu kann die therapeutische Dosis von durchschnittlich 0,00125 mg/kg Körpergewicht pro Tag i.m. als nicht toxisch angesehen werden.

Chronische Toxizität

Bei täglicher subkutaner Applikation von DECAPEPTYL (2, 20, 200 pg/kg Körpergewicht) über 6 Monate erwies sich der Wirkstoff Triptorelin als eine Substanz mit sehr großer therapeutischer Breite. Untersuchungen am Affen zeigten auch bei einem Vielfachen der humantherapeutisch effektiven Dosis keine pathologisch zu wertenden Veränderungen außerhalb der endokrinen Erfolgsorgane.

Die Wirkungen an den Zielorganen (Einstellung der Spermatogenese, Hodenatrophie, Hyperplasie des interstitiellen Gewebes) waren nach einer zweimonatigen behandlungsfreien Phase bis auf eine leichte Zunahme des interstitiellen Hodengewebes reversibel.

Bei Ratten, die über einen längeren Zeitraum mit Triptorelin behandelt wurden, wurde eine Zunahme von hypophysären Tumoren festgestellt. LHRH-Analoga lösen bei Nagern bekanntermaßen Hypophysentumore aus aufgrund der Nager-typischen Regulation des endokrinen Systems, die sich von der des Menschen unterscheidet. Die

Wirkung von Triptorelin auf hypophysäre Anomalien des Menschen ist nicht bekannt und der bei Ratten beobachtete Effekt wird beim Menschen als nicht relevant erachtet.

Präklinische Studiendaten zur Toxizität nach wiederholter Triptorelin-Anwendung und zur Genotoxizität ergaben keine Anzeichen eines speziellen Sicherheitsrisikos für Menschen.

Mutagenität

In keiner der angewandten Testsysteme auf Gen- und Chromosomen-mutationen gab es Hinweise auf mutagene Effekte durch Triptorelin.

Teratogenität

Triptorelin ist nicht teratogen, aber es gibt Anzeichen für eine Verzögerung der foetalen Entwicklung und des Geburtsvorgangs bei Ratten.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Essigsäure 99 %

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3.    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die    Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (+2 °C - +8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5.    Art und Inhalt des Behältnisses

1 ml Lösung in einer Einmal-Fertigspritze (Glas) mit Stopfen (Chlorobutylgummi), Kolbenstange (Polystrol), integrierter Nadel und Nadelschutz in folgenden Packungsgrößen:

7 Fertigspritzen mit je 1 ml Injektionslösung 28 Fertigspritzen mit je 1 ml Injektionslösung

6.6.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für    die    Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel

Mitvertreiber

Ferring Arzneimittel GmbH Fabrikstraße 7 D-24103 Kiel Tel.: (0431) - 58 52 - 0 Fax: (0431) - 58 52- 74

8. Zulassungsnummer

6411.01.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

28.02.1986 / 12.05.2003

10. Stand der Information

Mai 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Sollten Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an folgende e-mail Adresse: info-service@ferring.de

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