ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Decentan Depot Ampullen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Perphenazinenantat (Ester)

1 ml (ölige Injektionslösung) enthält 100 mg Perphenazinenantat (Ester) (entsprechend 78,27 mg Perphenazin)

Die Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Langzeittherapie und Rezidivprophylaxe bei schizophrenen Psychosen

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere des Krankheitsbildes und dem individuellen Ansprechen des Patienten.

Bei älteren Menschen kann in der Regel mit niedrigeren Dosen eine Wirkung erzielt werden.

Applikation bei Kindern nur in Ausnahmefällen und unter kritischer Abwägung.

Allgemeine Dosisempfehlung:

50 mg (0,5 ml) bis 200 mg (2 ml) Perphenazinenantat (Ester) i.m. alle 14 Tage.

Die Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt meistens 100 mg (1 ml) Perphenazinenantat (Ester). Bei einem Dosierungsintervall von 14 Tagen wird in der Regel eine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt. In Ausnahmefällen können die Injektionen in Intervallen von 1 bis 4 Wochen erfolgen.

Bei Umstellung von Decentan (oral) auf Decentan Depot entsprechen
24 mg/die Perphenazin p.o. in etwa 100 mg Perphenazinenantat (Ester) i.m. alle 14 Tage.

Decentan Depot wird tief intramuskulär injiziert (nicht intravenös!)

Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Krankheitsbild. Bei Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe von schizophrenen Psychosen kann Decentan Depot über Jahre indiziert sein.

4.3 Gegenanzeigen

Decentan Depot darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Perphenazinenantat (Ester) oder einem der sonstigen Bestandteile von Decentan Depot

- akuter Intoxikation mit zentraldämpfenden Arzneimitteln (z.B. Opiaten, Hypnotika, Antidepressiva, Antiepileptika, Neuroleptika, Tranquilizern) oder Alkohol

- Bestehen einer schweren Blutzell- oder Knochenmarksschädigung

- schweren Lebererkrankungen

- schweren Depressionen

- komatösen Zuständen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Decentan Depot darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

- Niereninsuffizienz

- prolaktinabhängigen Tumoren

- Phäochromozytom

- ausgeprägter Hypotonie

- orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen

- Stammganglienerkrankungen (z. B. Morbus Parkinson)

- chronischen Atembeschwerden und Asthma

- Erkrankungen des blutbildenden Systems

- Stenosen im Magen-Darm-Kanal

- Engwinkelglaukom und Prostataadenom mit Restharnbildung

- alten Patienten mit vermindertem Allgemeinzustand

- epileptischen Anfällen in der Anamnese

Hinweis:

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit neurologisch erkennbaren subkortikalen Hirnschäden und Krampfanfällen in der Anamnese, da Grand-mal-Anfälle auftreten können.

Bei Vorliegen einer Epilepsie sollte Decentan Depot nur zusammen mit einer antikonvulsiven Therapie Verwendung finden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung depressiver Patienten.

Bei wahnhafter endogener Depression sollte Decentan Depot nur zusammen mit einem Antidepressivum eingesetzt werden.

Herz-Kreislauf/ QT-Verlängerung

Decentan Depot darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

- vorgeschädigtem Herzen

- Bradykardie

- Hypokaliämie

- angeborenem langem QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)

- gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern, eine Hypokaliämie hervorrufen können und/oder die Plasmakonzentration von Perphenazin erhöhen (s. Kapitel 4.5)

Ventrikuläre Arrhythmien infolge einer QT-Intervallverlängerung können häufiger bei der Verabreichung hoher Dosen und bei prädisponierten Patienten auftreten.

Risikogruppen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Phenothiazinen (Patienten, die bereits hypersensitiv auf Perphenazinenantat (Ester) oder weitere Bestandteile von Decentan Depot reagierten, sind von einer weiteren Therapie mit Decentan Depot auszuschließen).

Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen

Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Decentan ist nichtzur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz-Erkankungen zusammenhängen, zugelassen.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrospinale Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Decentan sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Decentan identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Neuroleptika führen zu einer Erhöhung des Serumprolaktinspiegels. Aus experimentellen Untersuchungen geht hervor, dass etwa 1/3 der Brusttumore beim Menschen prolaktinabhängig sind. Daher Vorsicht bei Patienten mit bereits bekanntem Mammakarzinom.

Vorsicht bei alten, im Allgemeinzustand reduzierten Patienten und bei Erkrankungen des hämatopoetischen Systems.

Bei Patienten mit organischen Hirnschäden, arteriosklerotischen Erkrankungen der hirnversorgenden Gefäße und Depressionen ist bei einer Therapie mit Decentan Depot besondere Vorsicht geboten (z.T. Verstärkung der depressiven Symptomatik). Bei Stammganglienerkrankungen (z.B. M. Parkinson) sollte Decentan Depot nur in Ausnahmefällen angewendet werden, bei Verschlechterung der Symptomatik ist die Behandlung abzusetzen.

Bei Patienten mit epileptischen Anfällen ist zu berücksichtigen, dass Decentan Depot die Anfallsbereitschaft erhöhen kann. Das Auftreten von Krampfanfällen wird durch hohe Dosen zu Behandlungsbeginn, schnelle Dosissteigerungen und abruptes Absetzen hoher Dosen begünstigt. Bei Bestehen eines Anfallsleidens ist bei gleichzeitiger Fortführung der antikonvulsiven Medikation keine absolute Kontraindikation für die Anwendung von Neuroleptika bei psychiatrischer Indikation gegeben.

Besonders bei älteren Patienten und Patienten mit Vorschädigung des Herzens können Störungen der Erregungsleitung und Repolarisationsstörungen auftreten. Eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion, insbesondere des QT-Intervalls im EKG, wird empfohlen. Bei Patienten mit Herzerkrankungen (vor allem angeborenes langes QT-Syndrom), Bradykardie, Elektrolytverschiebungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) und durch gleichzeitige Therapie mit anderen QT-verlängernden Wirkstoffen steigt das durch Phenothiazine hervorgerufene Arrhythmierisiko.

Bei Patienten mit Glaukom, Harnverhalten und Prostatahypertrophie ist aufgrund der anticholinergen Wirkungen von Decentan Depot vorsichtig zu dosieren.

Patienten mit Phäochromozytom, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder zerebraler Insuffizienz zeigen häufiger hypotensive Reaktionen auf Gabe von Perphenazin und sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.

Bei Auftreten von hohem Fieber und Muskelstarre ist an ein malignes neuroleptisches Syndrom zu denken (siehe auch Kap. 4.8 „Nebenwirkungen“), welches nicht selten als Katatonie fehldiagnostiziert wird. Da hier eine erneute Gabe eines Neuroleptikums lebensbedrohend sein kann, ist die Differentialdiagnose von entscheidender Bedeutung (u.a. Medikamen­tenanamnese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie Anstieg der Creatinkinase-Aktivität im Blut, Myoglobin-Anstieg in Blut und Harn).

Bei gestörter Leberfunktion müssen die Dosen angepasst werden. Besonders bei älteren Patienten ist wegen der erhöhten Empfindlichkeit besondere Vorsicht geboten. Die anticholinergen Nebenwirkungen sind häufig stärker ausgeprägt. Ältere Patienten können bereits bei niedrigen Dosierungen extrapyramidale Nebenwirkungen entwickeln. Die Häufigkeit von Spätdyskinesien ist erhöht. Auch die sedierende Wirkung ist bei älteren Patienten stärker ausgeprägt. Hypotonien können häufiger auftreten.

Obgleich die Prävalenz von Spätdyskinesien noch nicht hinreichend erforscht ist, scheint es so, dass ältere Patienten, besonders ältere Frauen, dafür besonders prädisponiert sind. Das Risiko der Spätdyskinesien und besonders das der Irreversibilität nimmt vermutlich zu mit der Therapiedauer und der Höhe der neuroleptischen Dosierung. Allerdings kann sich eine Spätdyskinesie auch schon nach kurzer Behandlungsdauer und niedriger Dosierung entwickeln. Die neuroleptische Behandlung selbst kann die Symptome einer beginnenden Spätdyskinesie zunächst maskieren. Nach Absetzen der Medikation tritt diese dann sichtbar in Erscheinung.

Überwachungsmaßnahmen

Wie bei allen Phenothiazinen ist die Kontrolle von Herzleistung, Blutbild und Leberfunktion notwendig, insbesondere bei Langzeitbehandlung. Bei Patienten mit Neigung zu epileptischen Anfällen werden EEG-Kontrollen empfohlen.

Vor der Behandlung mit Decentan Depot ist das Blutbild (einschließlich des Differentialblutbildes sowie der Thrombozytenzahl) zu kontrollieren. Bei pathologischen Blutwerten darf keine Behandlung mit Decentan Depot erfolgen. Während der Behandlung sind regelmäßige Blutbildkontrollen (Leukozytenzahl und Differentialblutbild) durchzuführen. Nach Beginn der Behandlung sollten in den ersten 4 Monaten die Kontrollen möglichst wöchentlich erfolgen, bei unauffälligen Befunden erscheint danach eine monatliche Blutbildkontrolle ausreichend. Bei schnellem Absinken der Leukozytenzahl - insbesondere bei Werten unter 3000/mm³ - oder anderen Blutbildveränderungen ist die Behandlung mit Decentan Depot sofort abzubrechen und durch andere Therapieformen zu ersetzen. Gegebenenfalls sind intensiv-medizinische Maßnahmen durchzuführen.

Blutbildkontrollen sind bis zur Normalisierung erforderlich. Der Patient sollte angehalten werden, bei Fieber, Zahnfleisch- und Mundschleimhautentzündungen, Halsschmerzen oder eitriger Angina sowie grippeähnlichen Symptomen, insbesondere wenn diese Symptome innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der medikamentösen Behandlung auftreten, keine Selbstmedikation durchzuführen, sondern sofort seinen behandelnden Arzt aufzusuchen.

Mögliche Maskierung wichtiger Symptome

Die starke antiemetische Wirkung von Decentan Depot kann die Diagnose interkurrenter Krankheiten, die mit Erbrechen einhergehen, erschweren.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer auf das Nervensystem einwirkender Arzneimittel, z.B. Psychopharmaka (Präparate zur Behandlung psychischer Funktionsstörungen), Schlafmittel, teils auch Schmerzmittel, Narkosemittel oder anderen Arzneimitteln z.B. zur Behandlung von Allergien (Antihistaminika) oder Erkältungen kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen.

Bei Kombination von Decentan Depot mit anticholinerg wirkenden Psychopharmaka, wie z.B. Antidepressiva, können die anticholinergen Effekte additiv verstärkt werden und vermehrt pharmakogene delirante Syndrome auftreten. Die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva und ihrerMetabolite wird durch gleichzeitige Gabe von Phenothiazinen, zu denen der Wirkstoff von Decentan Depot gehört, stark erhöht, so dass ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen durch Antidepressiva resultieren kann.

Bei gleichzeitiger Einnahme selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer (z. B. Fluoxetine oder Paroxetine) können sich erhöhte Plasmaspiegel von Decentan Depot ergeben. Daraus kann sich die Notwendigkeit zur Dosisreduktion von Decentan Depot ergeben.

Durch anticholinerge Antiparkinsonmittel wie Biperiden kann die Wirkung von Decentan Depot abgeschwächt werden.

Antihypertensiva werden in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung abgeschwächt bei gleichzeitiger Verstärkung orthostatischer Kreislaufdysregulationen, d.h., dass der Blutdruck bei schnelleren Lageveränderungen nicht ausreichend schnell angepasst werden kann. Es kann z.B. zu Schwindelgefühl, „Schwarz-Werden“ vor den Augen und Pulsbeschleunigung kommen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Clonidin und alpha-Methyldopa kann dagegen abgeschwächt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung reserpinhaltiger Präparate wird abgeraten.

Wenn Patienten, die unter einer hohen Neuroleptika-Dosierung stehen, operiert werden, muss sorgfältig auf einen eventuellen Blutdruckabfall geachtet werden. Die Dosis des Narkosemittels bzw. von das Nervensystem dämpfenden Stoffen ist unter Umständen zu verringern.

Bei der Behandlung einer Hypotonie sollte Adrenalin (Epinephrin) nicht zusammen mit Decentan Depot verabreicht werden, da die Gabe von Adrenalin zu einem weiteren Blutdruckabfall führen kann (Adrenalinumkehr). Schwere Schockzustände können jedoch mit Noradrenalin behandelt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Antikonvulsiva, wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, kommt es zu einem gesteigerten Metabolismus der Phenothiazine.

Die gleichzeitige Anwendung von Decentan Depot zusammen mit Phenytoin führt zu einer Veränderung des Phenytoin-Metabolismus. Dadurch können toxische Plasmaspiegel erreicht werden.

Decentan Depot sollte nicht mit Clozapin kombiniert werden, da das Risiko einer Blutbildstörung möglicherweise erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Decentan Depot und Propranolol erhöhen sich die Plasmaspiegel beider Medikamente.

Die Wirkung von Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin, Amantadin, Levodopa) wird abgeschwächt, die von Dopaminantagonisten (Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid) verstärkt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pentetrazol kann es zur Auslösung von Krampfanfällen des Gehirns kommen.

Die gleichzeitige Behandlung mit piperazinhaltigen Anthelmintika führt zu einem erhöhten Risiko extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen.

Durch die Kombination mit Lithiumsalzen können die Plasmaspiegel von Decentan Depot erhöht werden. Dadurch erhöht sich das Risiko extrapyramidalmotorischer Begleitwirkungen. Umgekehrt können auch die Lithium-Plasmaspiegel erhöht werden. Sehr selten wurden unter dieser Kombination schwere neurotoxische Syndrome berichtet.

Die Wirkung von Antikoagulantien wird verstärkt.

Coffein wirkt möglicherweise den antipsychotischen Eigenschaften der Phenothiazine entgegen. Die Daten sind allerdings widersprüchlich.

Eine durch Polypeptid-Antibiotika (z.B. Capreomycin, Colistin, Polymyxin B) hervorgerufene Atemdepression kann durch Decentan Depot verstärkt werden.

Die Reaktion auf Anwendung von Gonadorelin kann durch Phenothiazine, der Prolaktin-Erhöhung wegen, abgeschwächt werden.

Die Stoffwechsellage von insulinbedürftigen Diabetikern unter Phenothiazinbehandlung (besonders bei hoher Dosierung) kann instabil werden und gegebenenfalls diätetische und medikamentöse Maßnahmen bzw. eine Anpassung der Antidiabetika-Einstellung notwendig machen.

Unter der Behandlung mit Decentan Depot kann das Ergebnis eines Schwangerschaftstests verfälscht sein (falsch positives Ergebnis).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Makrolid-Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Antidepressiva, andere Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Perphenazin hemmen können (z.B. MAO-Hemmer, SSRI, Imidazol-Antimykotika), ist zu vermeiden.

Auf Alkohol sollte während der Behandlung mit Decentan Depot verzichtet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In Einzelfallberichten und einer kontrollierten Studie wurde über unterschiedliche Fehlbildungen bei der Anwendung von Phenothiazinen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang ließ sich durch größere Studien nicht erhärten. Zu Perphenazin liegen dokumentierte Erfahrungen über die Wirkung auf den menschlichen Embryo oder Feten nur in begrenztem Umfang vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (s. Kap. 5.3).

Daher soll Decentan Depot im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im zweiten und dritten Trimenon soll Decentan Depot nur bei zwingender Indikation unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind verordnet werden. Dabei sollte die niedrigste wirksame Dosis eingesetzt werden. Wenn eine Therapie mit Decentan Depot unbedingt erforderlich ist, ist zu beachten, dass die anticholinergen Wirkungen, die in der Schwangerschaft häufig auftretende Obstipation verstärken können. Eine Beeinflussung des Blutdrucks der Mutter kann eine Beeinträchtigung der Durchblutung der Plazenta zur Folge haben.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Perphenazin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Zur Verhinderung von Extrapyramidal- oder Entzugssymptomatik beim Neugeborenen sollte Decentan Depot in den letzten 10 Tagen der Schwangerschaft nicht mehr angewendet werden.

Falls Decentan Depot einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzten, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit:

Perphenazin geht in hohen Konzentrationen in die Muttermilch über. Das Befinden des Säuglings kann vorübergehend beeinträchtigt sein. Eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung ist angezeigt. Sollte eine Therapie unverzichtbar sein, ist gegebenenfalls abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Decentan Depot kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Für Arbeiten ohne sicheren Halt ist das Gleiche zu beachten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Insbesondere bei Langzeitbehandlung ist die Gefahr von Blutzellschäden (z. B. Agranulozytose) nicht völlig auszuschließen. Daher sind regelmäßig Blutbildkontrollen angezeigt. Weitere Hinweise unter Ziffer 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Endokrine Erkrankungen

gelegentlich:

hormonelle Störungen (z. B. Galaktorrhoe, Störung der Regelblutung, sexuelle Störungen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

gelegentlich:

Gewichtszunahme, Störungen des Glukosestoffwechsels.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Bei besonderer Empfindlichkeit des Patienten oder zu hoher Dosierung kann Decentan Depot körperliche Begleiterscheinungen hervorrufen, die sich vorwiegend als Bewegungs- oder "extrapyramidal-motorische" Störungen äußern.

Bei Behandlungsbeginn können vorkommen:

- sogenannte "Frühdyskinesien" mit Muskelverkrampfungen im Bereich von Gesicht/Mund, Hals und Armen (z. B. Torticollis) und Symptome ähnlich wie bei der Parkinson-Erkrankung (z. B. fehlende Mimik, Hypokinese, Rigor, Tremor).

- Einschlafstörungen

Nach längerer Behandlung können auftreten:

- Akathisie

- sogenannte Spätdyskinesien (andauernde Bewegungsstörungen wie unwillkürliche Zuckungen im Gesicht oder auffällige Körperbewegungen).

Die extrapyramidal-motorischen Symptome, mit Ausnahme der Spätdyskinesien, sind in der Regel reversibel, bzw. durch Dosisreduktion oder zusätzliche Gabe eines Antiparkinsonmittels zu beheben. In Einzelfällen können nach Dauertherapie Spätdyskinesien bestehen bleiben.

Decentan Depot senkt die Krampfschwelle. Bei Patienten mit entsprechender Bereitschaft können Krampfanfälle hervorgerufen werden. Bei Epilepsie muss gegebenenfalls die Dosis des Antiepileptikums erhöht werden. Regelmäßige EEG-Kontrollen werden empfohlen.

Besonders in den ersten 3 Tagen nach Injektion kann es zu Müdigkeit kommen.

Ferner können auftreten:

Unruhe, Erregung, Schwindel, Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Lethargie, delirante Syndrome (besonders in Kombination mit anticholinerg wirksamen Substanzen).

Sehr selten:

Eine sehr seltene Nebenwirkung ist das "maligne neuroleptische Syndrom" mit Fieber, Muskelsteife, Bewegungsarmut, vegetativen Entgleisungen (z. B. starkes Schwitzen, Speichelfluss) und Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma. Es erfordert das unmittelbare Absetzen von Decentan Depot und eine sofortige stationäre Behandlung.

Augenerkrankungen

gelegentlich:

Akkommodationsstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks (Engwinkelglaukom).

sehr selten:

Pigmentablagerungen in Kornea und Linse des Auges (bei Dauerbehandlung in hohen Dosen).

Herzerkrankungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erregungsleitungsstörungen, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotonie, Kreislauflabilität.

Perphenazin kann das QT-Intervall im EKG verlängern, in sehr seltenen Fällen bis hin zu potentiell tödlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsades de Pointes. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Decentan abzubrechen.

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Larynxödem, Asthma.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich:

Mundtrockenheit, Obstipation.

selten:

gastrointestinale Beschwerden (z. B. Nausea und Erbrechen insbesondere nach plötzlichem Absetzen).

sehr selten:

paralytischer Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

selten:

Störungen der Leberfunktion (z. B. Anstieg der Leberenzyme; Cholestase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Hautreaktionen, Hautverfärbungen an lichtausgesetzten Stellen (vermehrte Lichtempfindlichkeit) und Photosensibilisierung ("Sonnen­allergie"), Schwitzen.

Sehr selten:

eine Autoimmunerkrankung des Bindegewebes (Lupus-erythematodes-like syndrome).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

gelegentlich: Miktionsstörungen

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

4.9 Überdosierung

Wegen der großen therapeutischen Breite von Decentan Depot kommt es in der Regel erst bei extrem hohen Dosen (z.B. mehr als 1000 mg Perphenazin) zu Intoxikationserscheinungen.

a) Symptomatik einer Intoxikation:

Überdosierungen mit Decentan Depot sind in erster Linie – abhängig von der aufgenommenen Menge - gekennzeichnet durch Herz-Kreislauf-Symptome (Hypotonie, Tachykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsades de Pointes, AV-Block II. oder III. Grades).

Symptome einer Intoxikation sind Somnolenz bis Koma, mitunter Erregung und delirante Verwirrtheit, seltener zerebrale Krampfanfälle, Hyperthermie, Hypothermie; kardiovaskulär: Hypotension, Tachykardie, im EKG Repolarisationsstörungen, Arrhythmie, Herz- und Kreislaufversagen (rasch bei massiver Intoxikation!); schwere extrapyramidale Störungen: akute dyskinetische Symptome, Zungen-Schlund-Syndrom, Blickkrämpfe, laryngeale oder pharyngeale Spasmen; anticholinerge Effekte:verschwommenes Sehen, Glaukomanfall, Ausbleiben der Darmmotilität, Urinretention; respiratorische Komplikationen: Zyanose, Atemdepression, Atemstillstand, Aspiration, (Broncho-) Pneumonie.

b) Therapie einer Intoxikation

Die Therapie erfolgt symptomatisch und unterstützend.

Versuche, ein Erbrechen zu induzieren, können wegen der antiemetischen Wirkung von Decentan Depot sehr erschwert sein.

Analeptika sind kontraindiziert, da infolge der Senkung der Krampfschwelle durch Decentan Depot eine Neigung zu zerebralen Krampfanfällen besteht.

Bei Hypotonie keine adrenalinartig, sondern noradrenalinartig wirkende Kreislaufmittel geben. Beta-Agonisten sollten vermieden werden, weil sie die Vasodilatation erhöhen.

Flachlagerung des Patienten, wenn nötig Volumensubstitution. Eine Hypothermie sollte mit langsamer Erwärmung behandelt werden. Infusionen für unterkühlte Patienten sollten erwärmt werden.

Hohes Fieber sollte mit Antipyretika, gegebenenfalls mit Eisbädern behandelt werden.

Anticholinerge Symptome lassen sich gegebenenfalls durch die Gabe von Physiostigminsalizylat (1 - 2mg i.v.) behandeln (eventuell wiederholen); von einer routinemäßigen Anwendung muss jedoch der schweren Nebenwirkungen wegen abgeraten werden.

Bei wiederholten zerebralen Krampfanfällen Antikonvulsiva, wie z.B. Diazepam, aber nur, wenn die Voraussetzungen für künstliche Beatmung gegeben sind (Atemdepression!).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Depot-Neuroleptika/Phenothiazinderivate

ATC-Code: N05AB03 / Antipsychotika

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Perphenazinenantat (Ester) entsprechen denen des Perphenazins. Wegen der besonderen Kinetik sind die pharmakologischen Effekte jedoch von längerer Dauer.

In tierpharmakologischen und biochemischen Tests zeigt Perphenazin die Eigenschaften eines klassischen Neuroleptikums. Es wirkt dopaminantagonistisch, indem es postsynaptisch die zentralen Dopamin-Rezeptoren blockiert. Diese anti-dopaminergen Eigenschaften werden verantwortlich gemacht für die Hauptwirkung (antipsychotisch, antiemetisch) und erklären auch die neurologischen und endokrinen Nebenwirkungen (extrapyramidale Symptomatik, Prolaktinerhöhung). In tierpharmakologischen Vergleichsuntersuchungen erwies sich Perphenazin gegenüber Chlorpromazin als stärker wirksam. In seinem neuroleptischen Wirkungsspektrum ist es dem Haloperidol vergleichbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Perphenazinenantat (Ester) wird nach intramuskulärer Injektion langsam aus der öligen Depotform freigesetzt und schnell zu Perphenazin hydrolysiert. Das freie Perphenazin wird grundsätzlich in gleicher Weise metabolisiert wie oral verabreichtes Perphenazin.

Kinetische Basisdaten für Perphenazin nach oraler bzw. i.v. Applikation:

t 1/2: 8-12 h

f: 40 (15-99) %

Cl: 1800 ml pro min

V: 10-35 l/kg KG

Die systemische Verfügbarkeit von Perphenazinenantat (Ester) ist jedoch deutlich größer, da im Unterschied zur oralen Gabe von Perphenazin ein First-pass-Effekt entfällt. Nach i.m. Gabe von Perphenazinenantat (Ester) steigen die Perphenazin-Konzentrationen im Blut rasch an und erreichen das Maximum nach 2-3 Tagen. Halbmaximale Konzentrationen finden sich ca. 5-8 Tage nach Injektion. Nach 10-14 Tagen liegen die Plasmakonzentrationen meist noch im therapeutischen Bereich (0,6-2,4 ng/ml).

Das aus dem i.m. applizierten Perphenazinenantat (Ester) freigesetzte Perphenazin ist sehr lipophil. Seine Membran- und Proteinbindung ist hoch (absolute Plasma-Eiweißbindung: 90 %). Unverändertes Perphenazin wird nur zu einem geringen Teil renal ausgeschieden (2%). Im Urin werden als Hauptmetaboliten Glukuronide und Sulfoxide von Perphenazin gefunden.

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt rund 40% und weist Schwankungen auf (15-99%). Das Verteilungsvolumen ist mit 10-35 l/kg KG, entsprechend der großen Lipophilität, sehr hoch. Die Plasma-Clearance beträgt ca.1800 ml/min.

Aus der Literatur sind Daten zur Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Perphenazinenantat (Ester) bekannt, die aber lediglich zum Abschätzen der pharmakokinetischen Parameter bzw. der Bioverfügbarkeit geeignet sind. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Perphenazinenantat (Ester) höher ist als die der oralen Form.

Maximale Plasmakonzentrationen von Perphenazin werden ca. 1-4 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Perphenazin im Plasma beträgt 8-12 Stunden. Bei konstanter oraler Dosis können die Plasmaspiegel sehr stark intra- und interindividuell variieren. Optimale therapeutische Plasmakonzentrationen liegen zwischen 0,6-2,4 ng/ml.

Perphenazin passiert die Plazenta. Die Konzentrationen im Fetus und im Fruchtwasser sind jedoch sehr gering. Perphenazin geht in die Muttermilch über. Es wurden annähernd die gleichen Konzentrationen wie im Blut festgestellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute toxikologische Wirkungen von Perphenazin betreffen vorwiegend das ZNS und das Herz-Kreislaufsystem (s. Kap. 4.9). Bei weiblichen Ratten wurde nach 5-tägiger Behandlung ab einer Dosis von 5 mg/kg KG/Tag eine Brustdrüsenstimulation mit Laktation beobachtet, die auf eine erhöhte Prolaktinsekretion zurückgeführt wird.

Tierexperimentelle Untersuchungen zur chronischen Toxizität ergaben außer geringen Wachstumsstörungen bei der Ratte keine auffälligen Befunde (Hämatologie, klinische Chemie, Leber- und Nierenfunktion, Histologie). Es gab Hinweise auf eine vermehrte Prolaktinsekretion.

Untersuchungen zum mutagenen Potential von Perphenazin ergaben keine klinisch relevanten Hinweise auf ein genotoxisches Potential. Langzeituntersuchungen auf ein karzinogenes Potential von Perphenazin liegen nicht vor. Aus Langzeituntersuchungen an Mäusen liegen Hinweise vor, dass Phenothiazine eine Induktion von Mammatumoren hervorrufen. Mammatumoren können eine Folge erhöhter Prolaktinkonzentration im Blut sein. Zahlreiche Neuroleptika rufen auch beim Menschen eine Hyperprolaktinämie hervor.

Reproduktionstoxikolgische Studien ergaben Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten (Gaumenspalten, Retrognathie) und auf embryo- bzw. fetotoxische Effekte (Aborte, Totalresorptionen, Totgeburten). Die Exposition in der Peri- und Postnatalphase führte bei Ratten zur erhöhten Neugeborenensterblichkeit.

Perphenazin blockiert exprimierte HERG-Kanäle in vitro in hohen nanomolaren Konzentrationen (IC₅₀: 630 nM). Die therapeutisch wirksamen freien Plasmakonzentrationen von Perphenazin liegen im unteren nanomolaren Bereich. Anhand der vorliegenden Daten ist das Potential zur Auslösung bestimmter Formen von Kammerherzrhythmusstörungen (Torsades de Pointes) bei bestimmungsgemäßer Anwendung eher gering, kann jedoch mit einer Erhöhung der Plasmakonzentration und dem Vorliegen weiterer arrhythmogen wirkender Risikofaktoren (siehe Kap. 4.4 und 4.5) weiter ansteigen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Perphenazin wurde bisher nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Zytogenetische Untersuchungen an Perphenazin behandelten Patienten und bakterielle Untersuchungen im Ames-Test verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen auf ein kanzerogenes Potential von Perphenazin liegen nicht vor. Langjährige klinische Erfahrungen ergaben jedoch keine Hinweise darauf, dass die therapeutische Gabe von Perphenazin zur Entstehung von Tumoren, insbesondere Mammatumoren führt.

d) Reproduktionstoxizität

Embryotoxizitätsstudien haben bei hohen Tagesdosen (20 mg/kg KG/Tag) oder sehr hohen einmaligen Dosen (150 mg/kg KG) bei Ratten Gaumenspalten und Retrognathie gezeigt. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Ratten ab einer Dosis von 7 mg/kg KG/Tag beobachtet. Kaninchen, die Dosen bis zu 63 mg/kg KG (Perphenazin) an zwei Tagen während der Organogenesephase erhielten, zeigten Aborte und Totalresorptionen ab einer Dosis von 21 mg/kg KG. Bei einer Verabreichung während der Fetalentwicklung und der Laktation wurden bei Ratten ab einer Dosis von 3 mg/kg KG vermehrt Totgeburten und Neugeborenensterblichkeit beobachtet. Beim Menschen passieren Phenothiazine die Plazenta. Bisher liegen für Perphenazin Erfahrungen mit 63 in den ersten 4 Monaten der Schwangerschaft exponierten Mutter-Kind-Paaren vor. Dabei ergaben sich keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von Fehlbildungen. Bei einer Anwendung von Phenothiazinen in der Nähe des Geburtstermins sind extrapyramidale Symptome beim Neugeborenen beobachtet worden.

Perphenazin wird mit einem Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von ca. 1 in die Muttermilch ausgeschieden. Die Exposition des Säuglings wurde als 0,1% der maternalen Dosis berechnet. In einem berichteten Fall sind keine unerwünschten Wirkungen beim Säugling aufgetreten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mittelkettige Triglyceride und Stickstoff.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Ampullen im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 Ampulle (1 ml)

5 Ampullen (1 ml)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Serono GmbH

Alsfelder Straße 17

64289 Darmstadt

E-mail: medizinpartner@merckserono.de

Servicenummer (6 Cent pro Gespräch aus dem Netz der Telekom, ggf. abweichende Preise aus dem Mobilfunknetz):

Tel.: (0180) 222 76 00

Telefax: (06151) 6285-816

8. ZULASSUNGSNUMMER

6109866.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

09.03.2005

10. STAND DER INFORMATION

August 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.