Depo-Clinovir
PFIZER ((Logo))
DEPO-CLINOVIR®
FACHINFORMATION
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Depo-Clinovir®
150 mg
Injektionssuspension
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wi rkstoff: Medroxyp rogesteronacetat
1 Fertigspritze (1 ml) Depo-Clinovir enthält 150 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) in steriler wässriger Suspension.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionssuspension (zur intramuskulären Injektion), Fertigspritze
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Schwangerschaftsverhütung von längerer Dauer (3 Monate) nur bei Frauen, die andere Methoden der Kontrazeption nicht vertragen oder für die orale Kontrazeptiva nicht geeignet sind.
Besondere Hinweise:
Nur Frauen mit normalem Zyklusverlauf dürfen Depo-Clinovir erhalten. Vor Anwendung von Depo-Clinovir soll eine gründliche allgemeinärztliche sowie gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden.
Während der Anwendung von Depo-Clinovir sind zunächst nach 3 Monaten und später in halbjährlichen Abständen jeweils allgemeinärztliche und gynäkologische Untersuchungen durchzuführen, um unerwünschte Wirkungen frühzeitig erfassen zu können.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Eine Depo-Clinovir Fertigspritze wird tief intramuskulär injiziert (M. gluteus oder deltoideus).
Die Verabreichung der ersten Injektion sollte innerhalb von 5 Tagen nach dem Einsetzen einer normalen Menstruation erfolgen. Die zweite und die darauf folgenden Injektionen müssen in einem Abstand von jeweils 12 bis 13 Wochen erfolgen. Beträgt das Intervall seit der letzten Injektion mehr als 13 Wochen, ist vor der nächsten Injektion eine Schwangerschaft auszuschließen.
Post partum: Sofern nicht gestillt wird, muss die Injektion während der ersten 5 Tage post partum erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Muss die Injektion zu einem anderen Zeitpunkt gegeben werden, ist das Vorliegen einer Schwangerschaft zuvor auszuschließen.
Stillenden Frauen darf die Injektion erst nach Ablauf von 6 Wochen nach der Entbindung verabreicht werden, wenn das Enzymsystem des Säuglings weiter entwickelt ist (siehe Abschnitt 4.6).
Es gibt Hinweise darauf, dass es bei Frauen, denen Depo-Clinovir unmittelbar im Wochenbett verordnet wurde, zu anhaltenden und starken Blutungen kommen kann. Daher sollte dieses Arzneimittel im Wochenbett mit Vorsicht eingesetzt werden. Frauen, die erwägen, dieses Arzneimittel unmittelbar nach der Geburt oder einem Schwangerschaftsabbruch einzusetzen, sollten auf das erhöhte Risiko für ein Auftreten starker oder anhaltender Blutungen hingewiesen werden. Ärzte seien daran erinnert, dass die Ovulation bei einer nicht stillenden Frau bereits 4 Wochen nach der Geburt einsetzen kann.
Wechsel von anderen Kontrazeptiva: Beim Wechsel von anderen Verhütungsmethoden auf Depo-Clinovir ist darauf zu achten, dass zum Zeitpunkt der ersten Injektion ein kontinuierlicher Empfängnisschutz besteht, wobei der Wirkmechanismus von beiden Verhütungsmethoden zu berücksichtigen ist (z. B. hat die erste Injektion bei Patientinnen, die von oralen Kontrazeptiva zu Depo-Clinovir wechseln, innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Pilleneinnahme zu erfolgen).
Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion: Die Auswirkungen von Lebererkrankungen auf die Pharmakokinetik von Depo-Clinovir sind nicht bekannt. Da Depo-Clinovir überwiegend hepatisch eliminiert wird, kann es möglicherweise von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unzureichend metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei eingeschränkter Nieren funktion: Die Auswirkungen von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Depo-Clinovir sind nicht bekannt. Da Depo-Clinovir jedoch fast ausschließlich über die Leber eliminiert wird, sollte eine Dosisanpassung bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich sein.
Dauer der Anwendung: Unter Berücksichtigung der in den Abschnitten 4.1 und 4.4 genannten Hinweise ist eine längerfristige Anwendung von Depo-Clinovir möglich.
Kinder und Jugendliche
Die intramuskuläre Anwendung von MPA vor der Menarche ist kontraindiziert.
Es liegen Untersuchungen zur Anwendung bei heranwachsenden Frauen (12 bis 18 Jahre) vor. Abgesehen von den Bedenken im Hinblick auf den Knochendichteverlust kann davon ausgegangen werden, dass die Verträglichkeit und Wirksamkeit von intramuskulärem MPA bei erwachsenen Frauen und heranwachsenden Frauen nach der Menarche vergleichbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
4.3 Gegenanzeigen
Depo-Clinovir darf nicht angewendet werden
- bei Überempfindlichkeit gegen Medroxyprogesteronacetat, Alkyl-4-hydroxybenzoate (Parabene) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- bei bestehender oder vermuteter Schwangerschaft (siehe ausführlich in Abschnitt 4.6),
- bei ungeklärten vaginalen Blutungen,
- bei Venenentzündungen oder Thromboembolie,
- bei akuten oder in der Vergangenheit aufgetretenen zerebrovaskulären Erkrankungen,
- bei Verdacht auf sowie bei bestehendem oder behandeltem Mamma- oder Endometriumkarzinom. Für die Behandlung des Mamma- oder Endometriumkarzinoms ist Medroxyprogesteronacetat in der vorliegenden - zu niedrigen - Dosierung nicht geeignet,
- bei schweren Leberfunktionsstörungen mit und ohne Gelbsucht,
- bei Enzymstörungen, wie Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom,
- wenn während einer früheren Schwangerschaft Gelbsucht, schwerer Juckreiz und Herpes gestationis aufgetreten sind,
- 6 Wochen vor geplanten Operationen sowie nach Unfällen für die Dauer der Ruhigstellung,
- bei Osteoporose.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Depo-Clinovir sollte nicht oder nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden:
- bei Patientinnen mit Porphyrie,
- bei allen Formen eingeschränkter Leberfunktion,
- bei Venenentzündungen oder Thrombosen in der Vorgeschichte.
Von einer erneuten Injektion ist abzusehen, wenn unter der Behandlung auftreten:
- erstmalig migräneartige oder ungewohnt starke Kopfschmerzen,
- akute Sehstörungen jeder Art (Doppelbilder, partieller oder vollständiger Sehverlust) oder Exophthalmus,
- stärkerer Blutdruckanstieg,
- Wiederauftreten von Depressionen,
- krankhafte Veränderungen der Leberfunktionen/ Gelbsucht,
- krankhafte Veränderungen der Hormonspiegel (siehe auch Abschnitt 4.5).
Patientinnen, die in der Vergangenheit wegen Depressionen behandelt wurden, sollten während der Behandlung mit Depo-Clinovir sorgfältig beobachtet werden.
Bei Vorliegen einer Sichelzellanämie ist vor Beginn der Behandlung mit Depo-Clinovir der vollständige Status des roten Blutbildes aufzunehmen und während der Behandlung in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Falls dieser sich unter der Behandlung verschlechtert, darf die Behandlung nicht fortgesetzt werden.
Sehr häufig treten Regelstörungen in Form von Schmier- oder Durchbruchblutungen und auch Amenorrhoen auf. Unerwartete vaginale Blutungen während der Therapie mit Depo-Clinovir sollten abgeklärt werden.
Depo-Clinovir hat eine lang anhaltende kontrazeptive Wirkung. Nach Absetzen des Präparates kann der Wiedereintritt des regelmäßigen Eisprungs stark verzögert sein und unter Umständen mehr als 1 Jahr betragen. Bei Frauen, die nach dem Absetzen des Präparates schwanger werden, beträgt die mediane Zeit zwischen der letzten Dosis und der Empfängnis 10 Monate (Spannweite: 4 bis 31 Monate) und hängt nicht von der Anwendungsdauer ab.
Depo-Clinovir kann zu Flüssigkeitsretention führen. Depo-Clinovir sollte Patienten, deren Krankheitsbild durch Flüssigkeitsretention negativ beeinflusst werden könnte, mit Vorsicht verabreicht werden.
Bei der Anwendung von Gestagenen wurde bei einigen Patientinnen eine Verminderung der Glucosetoleranz festgestellt. Daher sollten Diabetikerinnen und Patientinnen mit Prädiabetes oder latentem Diabetes bei Anwendung von Depo-Clinovir sorgfältig beobachtet werden
(Glucosetoleranz überprüfen). Bei Diabetikerinnen muss der Antidiabetika- oder der Insulinbedarf eventuell neu eingestellt werden.
Bei Raucherinnen, die hormonhaltige Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko, an zum Teil schwerwiegenden Folgen von Gefäßveränderungen (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erkranken. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu.
Frauen, die älter als 30 Jahre sind, sollen deshalb nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Arzneimittel zur Verhütung einer Schwangerschaft anwenden. Wenn auf das Rauchen nicht verzichtet wird, sollen andere Verhütungsmethoden angewendet werden, besonders bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. In diesen Fällen ist der Rat des behandelnden Arztes einzuholen.
Aufgrund des Gehaltes an Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat können bei der Anwendung dieses Arzneimittels Soforttypreaktionen wie Urtikaria, Angioödeme, Bronchospasmus, anaphylaktoide Reaktionen und Anaphylaxie auftreten. Möglich sind auch Spättypreaktionen wie Kontaktdermatitis.
Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass Depo-Clinovir keinen Schutz gegen eine HIV-Infektion (Aids) oder andere sexuell übertragbare Krankheiten bietet.
Verlust an Knochendichte
Vor der Anwendung von Depo-Clinovir sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen, da es bei Langzeitanwendung von Medroxyprogesteronacetat als Injektion bei Frauen aller Altersgruppen zu einer Verringerung der Knochendichte kommen kann.
Die Anwendung von MPA zur Injektion reduziert den Östrogenspiegel im Serum und ist mit einem signifikanten Verlust an Knochendichte verbunden, da der Knochenmetabolismus mit dem Serum-Östrogenspiegel korreliert (siehe Abschnitt 5.1). Dieser Verlust an Knochendichte ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies eine entscheidende Phase für den Knochenzuwachs ist. Der Knochendichteverlust steigt mit zunehmender Anwendungsdauer und kann möglicherweise nicht vollständig reversibel sein. Es ist nicht bekannt, ob sich bei heranwachsenden Frauen (12 bis 18 Jahre) durch die Anwendung von MPA die maximale Knochenmasse verringert und das Risiko für osteoporotische Frakturen im späteren Leben erhöht. Wenn die MPA-Behandlung abgesetzt wird und die ovarielle Östrogenbildung wieder ansteigt, scheint die Abnahme der Knochendichte sowohl bei erwachsenen als auch bei heranwachsenden Frauen zumindest teilweise reversibel zu sein.
MPA sollte zur Empfängnisverhütung über einen längeren Zeitraum (z. B. länger als 2 Jahre) nur dann angewendet werden, wenn andere Verhütungsmethoden nicht angezeigt sind. Bei langfristiger Anwendung von MPA sollte in regelmäßigen Abständen die Knochendichte überprüft werden. Bei heranwachsenden Frauen sollte bei der Auswertung der Knochendichte das Alter der Patientin und der Reifegrad des Skelettes mit berücksichtigt werden.
Bei Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten bei der Nutzen-Risiko-Bewertung einer MPA-Behandlung andere Verhütungsmethoden in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen mit Osteoporoserisiko (z. B. metabolische Knochenkrankheit, chronischer Alkohol- und/ oder Nikotinkonsum, niedriger Body-Mass-Index oder Essstörungen, z. B. Anorexia nervosa oder Bulimie, Fraktur nach leichtem Trauma in der Anamnese, Osteoporose in der Familienanamnese, Langzeitanwendung von Arzneimitteln, die die Knochenmasse reduzieren können, wie Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) kann die MPA-Behandlung ein zusätzliches Risiko darstellen.
Um die Auswirkungen von MPA-Injektionen auf die Häufigkeit von Knochenbrüchen zu untersuchen, wurde im Vereinigten Königreich bei 312.395 Anwenderinnen von Kontrazeptiva eine retrospektive Kohortenstudie durchgeführt. Hierbei wurde die Frakturhäufigkeit von Frauen unter Depot-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) mit der von Frauen verglichen, die DMPA bekanntermaßen nicht anwendeten. Die relative Inzidenz (Incidence Rate Ratio, IRR) für alle Frakturen während des Beobachtungszeitraums (im Mittel 5,5 Jahre) betrug 1,41 (95%-KI: 1,35-1,47). In der Untergruppe, in der sowohl Daten aus der Zeit vor als auch nach der ersten Anwendung des Kontrazeptivums vorlagen (n = 166.367), wurden der Beobachtungszeitraum sowie die letzten 6 Monate vor der erstmaligen Kontrazeption ausgewertet. Bei einem Vergleich der Anwenderinnen von DMPA mit den Frauen, die kein DMPA anwendeten, war die IRR für alle Frakturen vor Beginn der Anwendung (IRR 1,28; 95%-KI: 1,07-1,53) vergleichbar mit der nach der Anwendung (IRR 1,37; 95%-KI: 1,29-1,45). Die Gesamtergebnisse lassen den Schluss zu, dass die in dieser Studie gefundene höhere Frakturrate bei den Anwenderinnen von DMPA hauptsächlich auf andere Faktoren als auf DMPA zurückzuführen ist.
Eine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr wird empfohlen.
Brustkrebs
Brustkrebs tritt bei Frauen unter 40 Jahren selten auf, unabhängig davon, ob sie hormonelle Verhütungsmittel anwenden oder nicht.
Ergebnisse epidemiologischer Studien verweisen hinsichtlich des Brustkrebsrisikos auf einen geringen Unterschied zwischen aktiven und ehemaligen Anwenderinnen von hormonellen Kontrazeptiva und Frauen, die nie hormonelle Verhütungsmittel angewendet haben. Das höhere Risiko bei aktiven und ehemaligen DMPA-Anwenderinnen ist insbesondere bei jungen Frauen (siehe unten) im Verhältnis zum Gesamtrisiko für Brustkrebs gering und besteht 10 Jahre nach der letzten Anwendung nicht mehr. Die Dauer der Anwendung scheint keine Rolle zu spielen.
Mögliche Anzahl zusätzlicher Fälle von Brustkrebs, diagnostiziert bis zu 10 Jahre nach Absetzen von Gestageninjektionen*
|
Alter bei der letzen DMPA-Anwendung |
Anzahl der Fälle pro 10.000 Nichtanwenderinnen |
Mögliche zusätzliche Fälle pro 10.000 DMPA-Anwenderinnen |
|
20 |
Weniger als 1 |
Deutlich weniger als 1 |
|
30 |
44 |
2-3 |
|
40 |
160 |
10 |
* basierend auf einer 5-jährigen Anwendungsdauer
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Depo-Clinovir durchgeführt.
Von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln einschließlich oraler Antikoagulanzien wurde selten berichtet, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen. Bei Patientinnen, die zusätzliche Arzneimittel anwenden, ist auf das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen zu achten.
Medroxyprogesteronacetat (MPA) wird in vitro vornehmlich durch Hydroxylierung über das mikrosomale Enzym CYP3A4 metabolisiert. Spezifische Studien zur Erfassung von Arzneimittel-Wechselwirkungen im Hinblick auf die klinischen Wirkungen von Induktoren oder Inhibitoren des CYP3A4 auf die Behandlung mit MPA wurden nicht durchgeführt, sodass die klinischen Wirkungen von CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren nicht bekannt sind.
Bei Frauen, die mit bekannten CYP3A4-Induktoren behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden, vorübergehend eine Barrieremethode zusätzlich zu Depo-Clinovir anzuwenden. Diese zusätzliche Verhütungsmethode sollte während der gesamten Dauer und 28 Tage nach Ende der Behandlung mit Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren, eingesetzt werden.
Beeinflussung von Labortests:
Gewisse Hormonspiegel und Leberfunktionstests können eventuell durch die Behandlung mit Depo-Clinovir beeinflusst werden, wie z. B. folgende Laborwerte:
- Gonadotropinspiegel,
- Plasma-Progesteronspiegel,
- Urin-Pregnandiolspiegel,
- Plasma-Östrogenspiegel,
- Plasma-Kortisonspiegel,
- Plasmaspiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins,
- Glucosetoleranztest und
- Metyrapontest.
Daher sollten, falls bei einer mit Depo-Clinovir behandelten Patientin aus Untersuchungen ein hormon- oder leberbedingtes Krankheitsbild diagnostiziert wird, die genannten Tests nach Absetzen von Depo-Clinovir nochmals wiederholt werden.
Bei histologischen Untersuchungen von endometrischem oder endozervikalem Gewebe sollte das Labor informiert werden, dass die Patientin mit Depo-Clinovir behandelt wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Depo-Clinovir ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Behandlung muss das Bestehen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Falls Depo-Clinovir versehentlich bei einer Patientin während der Schwangerschaft eingesetzt wird, sollte sie über das mögliche Risiko einer Fruchtschädigung aufgeklärt werden.
Wenn es 1 bis 2 Monate nach Verabreichung von Depo-Clinovir zu einer unerwünschten Schwangerschaft kommt, besteht ein erhöhtes Risiko für ein geringes Geburtsgewicht. Dies wiederum ist verbunden mit einem erhöhten Risiko für Neugeborenensterblichkeit.
Insgesamt jedoch ist das mögliche Risiko gering, da Schwangerschaften unter Medroxyprogesteronacetat-Therapie selten sind.
Einige Berichte lassen einen Zusammenhang zwischen einer intrauterinen Exposition gegenüber Gestagenen im 1. Trimester und genitalen Missbildungen bei männlichen und weiblichen Feten vermuten.
Depo-Clinovir hemmt nicht die Milchproduktion bei stillenden Frauen. Es sollte aber in der Stillzeit, insbesondere in den ersten 6 Wochen, nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoBewertung angewendet werden, da geringe Mengen des Wirkstoffes und seiner Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Dennoch sind bislang keine ungünstigen Wirkungen auf die Entwicklung von gestillten Kindern beobachtet worden (siehe Abschnitt 5.2).
Um den Einfluss auf den neugeborenen Säugling, dessen Leberfunktion direkt nach der Geburt noch nicht vollständig ausgereift ist, jedoch gering zu halten, wird empfohlen, dass stillende Mütter Depo-Clinovir erst nach der 6. Woche post partum erhalten sollen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit sind unwahrscheinlich. Patientinnen, die sich unter Behandlung mit Depo-Clinovir benommen, schwindelig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die berichteten Nebenwirkungen nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Endokrine Erkrankungen
Nicht bekannt Ausbleiben des Eisprungs, Vaginitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Flüssigkeitsretention
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Verringerte Libido und Anorgasmie, Depression, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen, Nervosität
Häufig Benommenheit
Gelegentlich Krampfanfälle, Schläfrigkeit
Gefäßerkrankungen
Häufig Hitzewallungen
Nicht bekannt Thromboembolien
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Bauchschmerzen
Häufig Blähungen, Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich Gelbsucht
Nicht bekannt Leberfunktionsstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Akne, Haarausfall, Hautausschlag
Gelegentlich Hirsutismus, Juckreiz, Urtikaria
Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktoide Reaktionen
und Anaphylaxie, in Einzelfällen mit fatalem Ausgang,
Bronchospasmus, Angioödem), Kontaktdermatitis (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Rückenschmerzen
Nicht bekannt Arthralgie, Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig Regelstörungen (unregelmäßig, verstärkt, vermindert), Amenorrhoe,
Schmierblutungen
Häufig Leukorrhagie, Mastodynie, Druckempfindlichkeit der Brüste
Gelegentlich Milchfluss
Nicht bekannt Unterleibsschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Erschöpfung
Selten Fieber
Nicht bekannt Reaktionen an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Sehr häufig Gewichtszu- oder -abnahme
Nicht bekannt Verminderte Glucosetoleranz, Abnahme der Mineralknochendichte
Nach Markteinführung wurden bei intramuskulärer Verabreichung von Depo-Clinovir Fälle von Osteoporose einschließlich osteoporotischer Frakturen beobachtet. Ebenso wurden nach Markteinführung Fälle von Brustkrebs berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Injizierbares Kontrazeptivum/Gestagen,
ATC-Code: G03AC06
Die kontrazeptive Wirkung von MPA beruht auf:
1. einer Unterdrückung des präovulatorischen LH-Gipfels und damit einer Hemmung der Ovulation und einer Störung der Follikelreifung,
2. einer antiproliferativen Wirkung am Endometrium,
3. einer Erhöhung der Viskosität des Zervikalschleims.
Der Pearl-Index bei korrekter Anwendung liegt bei 0,3 (95%-KI: 0,1-0,5).
Veränderungen der Knochendichte bei erwachsenen Frauen In einer kontrollierten klinischen Studie kam es bei erwachsenen Frauen nach MPA-Behandlung (150 mg i.m.) über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren zu einer durchschnittlichen Abnahme der Knochendichte an Wirbelsäule und Hüfte von 5 bis 6 %; in der Kontrollgruppe ergab sich keine signifikante Veränderung der Knochendichte. Die Abnahme der Knochendichte war in den ersten beiden Jahren der Anwendung ausgeprägter als im weiteren Verlauf. Nach 1,2, 3, 4 und 5 Jahren wurde an der Lendenwirbelsäule eine durchschnittliche Abnahme der Knochendichte auf -2,86 %, -4,11 %, -4,89 %, -4,93 % und -5,38 % beobachtet. Die durchschnittliche Abnahme der Knochendichte in der Hüfte und im Oberschenkelhalsknochen war vergleichbar.
Nach Absetzen der MPA-Behandlung (150 mg i.m.) war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren der Knochendichteverlust teilweise rückläufig. Eine längere Behandlungsdauer war mit einer geringeren Restitutionsrate der Knochendichte verbunden.
Veränderungen der Knochendichte bei heranwachsenden Frauen (12 bis 18 Jahre)
Eine offene, nicht randomisierte klinische Studie mit DMPA-Injektionen (150 mg i.m. alle 3 Monate über einen Zeitraum von bis zu 240 Wochen [4,6 Jahre]) zur Schwangerschaftsverhütung bei heranwachsenden Frauen zeigte ebenfalls eine signifikante Abnahme der Knochendichte gegenüber dem Ausgangswert. Bei Frauen, die über einen Zeitraum von 60 Wochen mehr als 4 Injektionen erhielten, betrug die durchschnittliche Abnahme der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 240 Wochen -2,1 %; die durchschnittliche Abnahme der Knochendichte in der Hüfte und im
Oberschenkelhalsknochen betrug -6,4 % bzw. -5,4 %. Im Nachbeobachtungszeitraum nach Abschluss der Behandlung wurden im Durchschnitt innerhalb etwa 1 Jahres bei der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule wieder die Ausgangswerte erreicht und bei der Knochendichte in der Hüfte nach etwa 3 Jahren. Im Gegensatz dazu kam es bei einer entsprechenden Vergleichsgruppe unbehandelter Frauen nach 240 Wochen zu einer durchschnittlichen Zunahme der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule, der Hüfte und im Oberschenkelhalsknochen von 6,4 %, 1,7 % und 1,9 % (siehe Abschnitt 4.4)
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Depo-Clinovir enthält 150 mg Medroxyprogesteronacetat in Form einer mikrokristallinen Suspension. Nach tiefer intramuskulärer Gabe wird an der Injektionsstelle ein Depot gebildet, aus welchem langsam die Resorption erfolgt. Innerhalb 1 Woche nach der Injektion werden maximale Serumspiegel von ca. 1 bis 6 ng/ml gebildet. In der folgenden Zeit kommt es zu einem stetigen leichten Rückgang, bis zu ca. 0,5 ng/ml nach 3 Monaten, wobei die Serumspiegel relativ konstant bleiben. Normalerweise kann man Medroxyprogesteronacetat noch nach 6 Monaten oder länger im Serum nachweisen.
Die Medroxyprogesteronacetat-Spiegel werden bei Langzeitgabe nicht im Serum kumuliert. Die Serumspiegel nach einmaliger bzw. achtmaliger Gabe in Abständen von 90 Tagen waren vergleichbar.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von MPA beträgt durchschnittlich 86 %. Vorwiegend bindet sich MPA an Serumalbumin, während keine Bindung an SHBG stattfindet.
Geringe Mengen des Wirkstoffes gehen in die Muttermilch über. Kurz nach der Injektion ist der Wirkstoffgehalt am höchsten und fällt danach rasch ab, wobei zwischen dem Blutspiegel der Mutter und dem Milchgehalt eine weitgehende Übereinstimmung besteht. Weniger als 0,5 % der von der Mutter täglich resorbierten Dosis werden dem Säugling in der Muttermilch übermittelt.
Biotransformation
MPA wird in der Leber durch P450-Enzyme weitgehend metabolisiert. Der MPA-Metabolismus betrifft hauptsächlich Ring A und/oder eine Seitenketten-Reduktion, wie Abspaltung der Acetylgruppe, Hydroxylierung der Positionen 2, 6 und 21 oder eine Kombination dieser Reaktionen und resultiert so in der Bildung von mehr als 10 Metaboliten.
Elimination Die meisten
MPA-Metaboliten werden als Glukuronidkonjugate und nur ein geringer Anteil als Sulfate mit dem Urin ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Medroxyprogesteronacetat nach oraler Aufnahme ist gering, die LD50 beträgt bei Ratten mehr als 10 g/kg KG. Nach parenteraler Gabe ist, abhängig vom Applikationsweg, mit einer höheren akuten Toxizität zu rechnen. Für intravenöse Gabe an Mäuse wurden 376 mg/kg KG als niedrigste LD50 ermittelt.
Chronische Toxizität
In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe hoher Medroxyprogesteronacetat-Dosen an Ratten, Hunden und Affen wurden ähnliche Effekte wie nach anderen Gestagenen beschrieben, vor allem atrophische Veränderungen der Gonaden und Veränderungen der hormonellen Regulation. Bei Affen und Hunden wurden Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Insulin und Wachstumshormon sowie Verminderungen von Kortisol, Estradiol und Schilddrüsenhormon gefunden.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Die vorliegenden In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.
Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf einen tumorigenen Effekt. In Untersuchungen an Hunden wurde eine vermehrte Häufigkeit von Mammatumoren nach Medroxyprogesteronacetat beobachtet. Da auch Effekte auf den Uterus (Metritis, Endometriumhyperplasie) ausgeprägt waren und das natürliche Gestagen Progesteron ebenfalls die Häufigkeit von Mammatumoren vermehrte, wurde auf eine Spezies-spezifisch erhöhte Sensitivität bei Hunden geschlossen. Es gilt als anerkannt, dass der Hund ein ungeeignetes Versuchstier zur Langzeittestung von Gestagenen ist. In 10-Jahres-Studien an Affen wurde eine erhöhte, nicht dosisabhängige Rate nodulärer Hyperplasien der Brustdrüse gefunden. Dies ist ein typischer Gestageneffekt, der auch mit Progesteron auftritt.
Reproduktionstoxizität
Medroxyprogesteronacetat hatte bei Kaninchen embryoletale Wirkungen und verursachte bei subletalen Dosen Gaumenspalten. Dieser Effekt ist nicht unerwartet, da Medroxyprogesteronacetat kortikosteroidale Eigenschaften aufweist. Bei Primaten und auch beim Menschen sind Vermännlichung bzw. Verweiblichung von Feten beschrieben worden.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.), Macrogol 3350, Polysorbat 80, Natriumchlorid, ggf. Salzsäure 36 % oder Natriumhydroxid (Ph. Eur.) zur Einstellung des pH-Werts, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht einfrieren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Depo-Clinovir ist eine Einweg-Fertigspritze aus Glas (Typ-I-Glas, Ph.Eur.) mit einer Verschlusskappe aus Gummi.
Eine Injektionsnadel ist separat dazugepackt.
Packung mit 1 Fertigspritze zu 1 ml (N3)
Packung mit 6 Fertigspritzen zu je 1 ml
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Hinweise für die Anwendung der Fertigspritze:
1. Blisterpapier der inneren Fertigspritzenumhüllung vollständig abziehen,
2. 15 bis 20 Sekunden kräftig schütteln, bis sich eine gleichförmige Suspension gebildet hat,
3. Verschlusskappe entfernen (Abb. 1),
4. Kanüle steril aufsetzen (Abb. 2),
5. Kanülenschutzkappe entfernen (Abb. 3).
Die Fertigspritze ist jetzt gebrauchsfertig und sollte umgehend zur Anwendung kommen. Sollte es trotzdem zu Liegezeiten vor der Applikation kommen, so muss die Spritze erneut kräftig geschüttelt werden. Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
PHARMACIA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
Mitvertreiber
PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
8. ZULASSUNGSNUMMER
2704.00.02
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 4. September 1984 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. August 1999
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
spcde-4v18dci-sui-150
spcde-4v18dci-sui-150 - 12 - 10.02.2014