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• 13.12.2016   Fachinformation (deutsch)
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DERMESTRIL^®-Septem 25/50/75 Mikrogramm/24 Stunden

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

DERMESTRIL^®-Septem 25/50/75 Mikrogramm/24 Stunden, transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein transdermales Pflaster DERMESTRIL^®-Septem 25 Mikrogramm/24 Stunden enthält:

2,58 mg Estradiolhemihydrat entsprechend 2,5 mg Estradiol/11,25 cm²mit einer Freisetzungsrate von 25 g Estradiol je 24 Stunden.

Ein transdermales Pflaster DERMESTRIL^®-Septem 50 Mikrogramm/24 Stunden enthält:

5,16 mg Estradiolhemihydrat entsprechend 5,0 mg Estradiol/22,50 cm²mit einer Freisetzungsrate von 50 g Estradiol je 24 Stunden.

Ein transdermales Pflaster DERMESTRIL^®-Septem 75 Mikrogramm/24 Stunden enthält:

7,74 mg Estradiolhemihydrat entsprechend 7,5 mg Estradiol/33,75 cm²mit einer Freisetzungsrate von 75 g Estradiol je 24 Stunden.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster. Die Pflaster sind durchsichtig, farblos, leicht opak, haben eine ovale Form, enthalten einen aufgedruckten Identifizierungscode und werden von einer rechteckigen, durchsichtigen Schutzfolie bedeckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 6 Monate zurückliegt.,

In Bezug auf die Behandlung von Frauen über 65 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

DERMESTRIL^®-Septem ist ein Pflaster, das nur Estrogen enthält und welches einmal die Woche auf die Haut geklebt wird, um eine kontinuierliche Versorgung des Körpers mit Estradiol sicherzustellen. Daher ist ein benutztes Pflaster nach 7 Tagen zu entfernen und durch ein neues zu ersetzen. DERMESTRIL^®-Septem steht in drei Dosisstärken zur Verfügung: DERMESTRIL^®-Septem 25, 50, 75.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer (siehe auch Abschnitt 4.4) anzuwenden.

Die Behandlung wird im Allgemeinen mit DERMESTRIL^®-Septem 25 eingeleitet.

Falls die Estrogenmangel-Symptomatik nach ein- bis zweimonatiger Behandlung mit DERMESTRIL^®-Septem 25 einmal wöchentlich aufgebracht nicht abgeklungen ist, kann eine höhere Dosierung verabreicht werden.

Treten unerwünschte Effekte oder Überdosierungssymptome auf (z. B. Spannungsgefühl in den Brüsten und/oder Vaginalblutungen), sollte die Dosierung reduziert werden.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss zusätzlich über einen Zeitraum von mindestens 12 bis 14 Tagen pro Monat bzw. 28-tägigem Zyklus ein Gestagen verabreicht werden, um der Entwicklung einer estrogenstimulierten Hyperplasie des Endometriums entgegenzuwirken (siehe dazu auch Kapitel 4.4: Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die zusätzliche Verabreichung von Gestagen während einer Estrogenersatztherapie ist auch angezeigt bei Frauen, die sich einer Hysterektomie auf Grund einer Endometriose unterzogen haben, insbesondere wenn andere Endometrioseherde bestehen.

Es stehen zwei Behandlungsschemata zur Wahl:

a) Zyklisch:DERMESTRIL^®-Septem wird zyklisch mit einem behandlungsfreien Intervall verabreicht, üblicherweise 21 Behandlungstage mit einer 7-tägigen Behandlungspause. Das Gestagen wird im Allgemeinen über einen Zeitraum von 12 bis 14 Tagen je Zyklus zusätzlich verabreicht. In dieser Zeit kann es zu Abbruchblutungen kommen.

b) Kontinuierlich-sequenziell:DERMESTRIL^®-Septem wird kontinuierlich verabreicht. Das Gestagen wird im Allgemeinen zusätzlich über einen Zeitraum von 12 bis 14 Tagen (oder länger) je 28-tägigem Zyklus sequenziell verabreicht.

Eine kontinuierlich-sequenzielle Behandlung kann empfohlen werden, wenn während des behandlungsfreien Zeitraums ausgeprägte Estrogenmangelsymptome wieder auftreten.

Das Absetzen des Gestagens kann zu Abbruchblutungen führen.

Bei Frauen, die gegenwärtig nicht mit Estrogen behandelt werden, kann die Behandlung mit DERMESTRIL^®-Septem zu jedem gewünschten Zeitpunkt eingeleitet werden. Frauen, die momentan eine zyklische oder sequenzielle Estrogen/Gestagen-Therapie anwenden, sollten den laufenden Behandlungszyklus zu Ende führen, bevor die Behandlung mit DERMESTRIL^®-Septem begonnen wird. Der geeignete Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung mit DERMESTRIL^®-Septem wäre dann der erste Tag einer Abbruchblutung.

Die Behandlung von Frauen, die bereits kombiniert-kontinuierlich Estrogen/Gestagen erhalten, kann direkt auf DERMESTRIL^®-Septem umgestellt werden.

Art der Anwendung

DERMESTRIL^®-Septem wird an der Hüfte, an einem oberen Gesäßquadranten, der Lendenregion oder am Abdomen auf die Haut aufgebracht; durch festen Druck auf seine gesamte Oberfläche sowie entlang der Ränder ist eine gute Haftung sicherzustellen.

Die Resorptionsfähigkeit der Haut stellt den die Freisetzungsrate von Estradiol aus DERMESTRIL^®-Septem bestimmenden Faktor dar. Die Applikation auf anderen (höher liegenden) Hautbereichen als den oben aufgeführten wird nicht empfohlen, da die Freisetzung von Estradiol beeinflusst werden könnte.

Die Haut an der Applikationsstelle sollte sauber, trocken, nicht fettig sowie frei von Rötung oder Reizungserscheinungen sein. Die Applikation in Körperbereichen, an denen die Haut Falten bildet oder bei Bewegung Reibung ausgesetzt ist, muss vermieden werden.

DERMESTRIL^®-Septem darf nicht auf oder nahe bei den Brüsten appliziert werden.

Die Pflaster sollten nicht zweimal hintereinander auf derselben Hautstelle aufgeklebt werden.

Bei korrekter Applikation haftet das Pflaster problemlos über den erforderlichen einwöchigen Zeitraum auf der Haut. Falls sich das Pflaster ablöst, sollte es für den Rest des einwöchigen Verabreichungszeitraums durch ein neues ersetzt werden. Anschließend wird das Pflaster wiederum zum gewohnten Zeitpunkt gewechselt, um zum routinemäßigen Anwendungsschema zurückzukehren. In vergleichbarer Weise sollte ein Pflaster, das nicht am dafür vorgesehenen Tag gewechselt wurde, so bald wie möglich ersetzt und anschließend am nächsten planmäßig dafür vorgesehenen Tag erneut gewechselt werden. Das Auslassen der Applikation eines neuen Pflasters zum gewohnten Zeitpunkt kann die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- bzw. Schmierblutungen erhöhen.

Baden und Duschen sind möglich, sofern das Pflaster korrekt appliziert wurde. Nach einem sehr heißen Bad oder Saunabesuch kann sich das Pflaster jedoch ablösen. In diesem Fall ist es (wie oben beschrieben) durch ein neues zu ersetzen. Saunabesuche sollten nach Möglichkeit an Tagen erfolgen, an denen ein Pflasterwechsel ohnehin vorgesehen ist.

4.3 Gegenanzeigen

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

• Estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom);

• Diagnostisch nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• Unbehandelte Endometriumhyperplasie;

• Frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

• Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt);

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;

• Porphyrie.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit DERMESTRIL^®-Septem auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten);

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

• Hypertonie;

• Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom);

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

• Cholelithiasis;

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

• Epilepsie;

• Asthma;

• Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;

• Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie und -krebs

• Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und –karzinom bei längerfristiger Erstrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

• Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

• Für Estrogen-Pflaster mit einer Wirkstoff-Freisetzung von mehr als 50µg/Tag ist nicht gezeigt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe eines Gestagens gewährleistet ist.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt4.8).

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit VTE in der Vorgeschichte oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett,. systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

• Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die vorbeugenden Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so sollte DERMESTRIL-Septem nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maße altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Freuen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

DERMESTRIL^®-Septem ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit DERMESTRIL^®-Septem zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenenexposition des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.

DERMESTRIL^®-Septem ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien bezüglich des Einflusses auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Über 700 Patienten wurden in klinischen Studien mit dem Produkt behandelt.

Bei etwa 10 bis 17 % der mit DERMESTRIL^®-Septem behandelten Patientinnen kam es während der klinischen Studie zu unerwünschten systemischen Reaktionen. Alle diese Reaktionen waren leicht und vorübergehend. Über Schmerzempfindlichkeit der Brust wird bei 20 bis 35 % der Patientinnen berichtet. Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle, meist in Form eines geringgradigen Erythems mit oder ohne Pruritus, traten bei 10 bis 25 % der Patientinnen auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Hormonsubstitutionstherapiewerden ebenfalls im Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung erwähnt.

Die folgende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, sortiert nach MedDRA Organsystemklasse (MedDRA SOCs), die von Anwendern einer Hormonsubstitutionstherapieberichtet wurden.

Organsystemklasse	Häufige Nebenwirkungen (1/100, <1/10)	Gelegentliche Nebenwirkungen (1/1,000, <1/100)	Seltene Nebenwirkungen (<1/1,000)
Erkrankungen des Immunsystems		Übersensibilitäts-reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gewichtszunahme oder Gewichts- verminderung
Psychiatrische Erkrankungen		depressive Verstimmung	Angst Libido vermindert oder Libido gesteigert
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Schwindelgefühl	Migräne
Augenerkrankungen		Sehstörungen	Kontaktlinsen-unverträglichkeit
Herzerkrankungen		Palpitationen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Abdominalschmerz, Übelkeit	Dyspepsie	Blähungen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ausschlag, Pruritus	Erythema nodosum, Urtikaria	Hirsutismus, Akne
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Uterusblutung/ vaginale Blutung einschließlich vaginale Schmierblutung	Brustschmerz, Brust schmerzempfindlich	Dysmenorrhö, vaginaler Ausfluss, prämenstruelles Syndrom, Brustvergrößerung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ödem	Ermüdung

Der am besten zutreffende MedDRA Ausdruck wird verwendet um eine bestimmte Reaktion und seine Synonyme und verwandten Erkrankungen zu beschreiben.

Brustkrebsrisiko:

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherpaie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4)

• Die Ergebnisse des größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS) – Geschätzteszusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren 2	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, weicht auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle zwischen den EU-Ländern ab. Entsprechend wird sich die Anzahl zusätzlicher Fälle von Brustkrebs auch proportional verändern.

WHI-Studie in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)3
Estrogen + Gestagen (CEE + MPA) #
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinomrisiko:

• Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

• Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

• Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

• In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

• Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).

• Ovarialkarzinom

• Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

• Risiko einer venösen Thromboembolie

• WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen
Orale Estrogen-Monotherapie4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

Risiko einer koronaren Herzkrankheit

Schlaganfallrisiko

• die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall⁵ nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Reaktionen berichtet:

• Erkrankung der Gallenblase;

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

• Wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Akute Toxizitätsstudien weisen im Falle einer unbeabsichtigten Aufnahme der mehrfachen therapeutischen Tagesdosis keine akuten Nebenwirkungen auf.

Überdosierungen sind durch die transdermale Applikation unwahrscheinlich. Bei einigen Frauen können Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot und eine Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Das/die Pflaster sollten entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: G03CA03

Urogenitalsystem und Sexualhormone

Der Wirkstoff, synthetisches 17-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem endogenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Informationen zur klinischen Prüfung

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die durchschnittliche Halbwertszeit von Estradiol im Plasma beträgt etwa eine Stunde. Die Plasma-Clearance liegt bei 650 bis 900 Liter/Tag/m². Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; die wichtigsten Metaboliten sind Estriol, Estron und deren Konjugate (Glucuronide, Sulfate), die wesentlich weniger wirksam sind als Estradiol. Die Metaboliten von Estradiol werden vorwiegend über die Nieren in Form von Glucuroniden und Sulfaten ausgeschieden und aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs auch in der Faeces gefunden.

Nach Applikation von DERMESTRIL^®-Septem auf der Haut wird Estradiol aus der arzneistoffhaltigen adhäsiven Matrix durch die Haut freigesetzt und erreicht unter Umgehung des First-Pass-Metabolismus in der Leber direkt den systemischen Kreislauf. Infolgedessen kehrt das Estradiol/Estron-Verhältnis im Plasma, das nach der Menopause und im Verlauf einer oralen Estrogensubstitutionstherapie auf Werte unter 1 fällt, bei transdermaler Estradiol-Verabreichung zum prämenopausalen Niveau (etwa 1) zurück.

Die nominelle tägliche Freisetzungsrate von DERMESTRIL^®-Septem 25/50/75 in vivobeträgt 25/50/75 g Estradiol; die Pflaster sind über einen Zeitraum von einer Woche aktiv. Diese Freisetzungsraten führen zu physiologischen Estradiol-Konzentrationen im Serum, d. h. in einen Bereich, der prämenopausal während der frühen Follikelphase gemessen wird. Diese Konzentrationen bleiben während des gesamten Zeitraums der Pflasterapplikation bestehen.

Physiologische Estradiol-Konzentrationen werden bei postmenopausalen Frauen 6 Stunden nach Applikation von DERMESTRIL^®-Septem 25/50/75 erreicht; nach 12 Stunden sind Konzentrationen von im Durchschnitt über 147 pmol/l, 257 pmol/l und 367 pmol/l festzustellen.

Nach wiederholter Applikation von DERMESTRIL^®-Septem 25/50/75 Pflastern in wöchentlichem Abstand wurden mittlere maximale Estradiol-Konzentrationen im Serum von 169 pmol/l, 286 pmol/l und 404 pmol/l im Gleichgewichtszustand (Steady-State) erreicht. Die Estradiol-Konzentrationen im Serum blieben während des gesamten 7-tätigen Applikationszeitraums innerhalb des bei prämenopausalen Frauen anzutreffenden physiologischen Bereichs und fielen innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters auf die Ausgangswerte zurück.

Die Estradiol-Konzentration unter Steady-State-Bedingungen betrug durchschnittlich 95 pmol/l, 180 pmol/l und 242 pmol/l. Die C_minvon Estradiol lag im Gleichgewichtszustand bei 48 pmol/l, 106 pmol/l und 125 pmol/l.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierstudien mit Estradiol zeigten die erwarteten estrogenen Effekte. Es liegen keine weiteren relevanten präklinischen Daten vor, welche die in dieser Fachinformation enthaltene Information noch ergänzen würden.

Studien zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen haben die gute Hautverträglichkeit des transdermalen Pflasters nach einmaliger und wiederholter Applikation belegt. Das Pflaster zeigte bei Meerschweinchen keinerlei Sensibilisierungspotenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Estradiolhaltige adhäsive Matrix:

Poly(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co-(2,3-epoxypropyl)-methacrylat (61,5:33:5,5:0,02) = Duro-Tak 387-2353

Poly(2-ethylhexyl)-acrylat-co-vinylacetat-co-(2-hydroxyethyl)-acrylat-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat (67:28:5:0,15) = Duro-Tak 387-2287

Stützfolie:

Polyethylenterephthalat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Zwei Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

DERMESTRIL^®-Septem sollte in einem intakten Beutel aufbewahrt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

DERMESTRIL^®-Septem 25/50/75 ist in einer Pappschachtel verpackt, die 4 oder 12 mit einem 4-lagigen Schutzbeutel versehene transdermale Pflaster enthält. Die vier Lagen umfassen: Surlyn, Hitze-versiegelbares Material (innere Lage), Aluminiumfolie, Polyethylen und Papier (äußere Lage).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Beutel an der Einkerbung aufreißen (keine Schere verwenden, um eine Beschädigung des Pflasters zu vermeiden) und Pflaster entnehmen. Pflaster zwischen Daumen und Zeigefinger an der Ecke der Abreißmarkierung halten. Schutzfolie mit der anderen Hand abziehen und entsorgen.

Klebeseite des Pflasters nicht berühren. Pflaster auf die Haut aufbringen, wobei der noch von der Schutzfolie bedeckte Teil zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten wird. Verbleibenden Teil der Schutzfolie abziehen und die gesamte Oberfläche des Pflasters über einen Zeitraum von etwa 10 Sekunden fest andrücken.

Mit einem Finger über die Ränder des Pflaster streichen, um eine gute Haftung zu gewährleisten.

Nach Gebrauch sollte das Pflaster mit der Klebeseite nach innen zusammengefaltet und entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Madaus GmbH

51101 Köln

Pharmazeutischer Unternehmer:

Rottapharm | Madaus GmbH

51101 Köln

Tel.: 0221/8998-0

Fax: 0221/8998-711

Email: info@rottapharm-madaus.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

46060.00.00

46060.01.00

46060.02.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

21.09.1999/02.12.2003

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2013

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig