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Fachinformation Deximune® 25 mg Deximune® 50 mg Deximune® 100 mg

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Laborbereich liegen. Wenn die Dosisreduktion nicht dazu führt, erfolgreich die eGFR innerhalb eines Monats zu verbessern, sollte die Behandlung mit Deximune abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks ist erforderlich.

Die Bestimmung von Bilirubin und Parametern, die die Leberfunktion überprüfen, ist erforderlich bevor die Therapie gestartet wird und es wird empfohlen eine enge Überwachung während der Therapie durchzuführen. Die Bestimmung von Serumlipiden, Kalium, Magnesium und Harnsäure ist vor und regelmäßig während der Behandlung empfehlenswert.

Eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel kann bei Nicht-Transplantations-Indikationen relevant sein, z.B. wenn Deximune zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z.B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimittelintoleranz wie eine renale Dysfunktion).

Die normale Form der Anwendung ist die orale Anwendung. Wenn das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet wird, sollte unter vorsichtiger Überprüfung die Anwendung von einer angemessenen intravenösen Dosis, die der oralen Dosis entspricht, in Betracht gezogen werden. Die Absprache mit einem Arzt mit Erfahrung im Einsatz von Ciclosporin wird empfohlen.

Außer bei Kindern mit nephrotischem Syndrom darf die Tagesgesamtdosis 5 mg/kg nicht überschreiten.

Für die Erhaltungstherapie ist die niedrigste wirksame und gut verträgliche Dosis auf individueller Basis zu bestimmen.

Bei Patienten, bei denen innerhalb einer vorgegebenen Zeit (genauere Angaben siehe nachstehend) kein entsprechendes Therapieansprechen erreicht wird oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden können, ist die Behandlung mit Deximune abzusetzen.

Nephrotisches Syndrom

Zur Einleitung einer Remission wird die empfohlene Dosis in zwei getrennten oralen Dosen gegeben.

Falls die Nierenfunktion (mit Ausnahme einer Proteinurie) normal ist, wird folgende Tagesdosis empfohlen:

Erwachsene: 5 mg/kg Kinder: 6 mg/kg

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Die Kombination von Deximune mit niedrigen Dosen oraler Kortikosteroide wird empfohlen, wenn die Wirkung von Deximune alleine nicht zufriedenstellend ist, vor allem bei steroidresistenten Patienten.

Die Zeit bis zur Besserung variiert von 3 bis 6 Monaten abhängig von der Art der Glomerulonephritis. Wenn nach dieser Besserungsperiode keine Besserung festgestellt wird, sollte die Therapie mit Deximune abgesetzt werden.

Die Dosen müssen unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und der Sicherheit individuell eingestellt werden, sollten aber bei Erwachsenen eine Dosis von 5 mg/kg/Tag und bei Kindern eine Dosis von 6 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis reduziert werden.

Rheumatoide Arthritis

In den ersten 6 Behandlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg/Tag p.o. in zwei getrennten Dosen. Falls die Wirkung nicht ausreichend sein sollte, kann die Tagesdosis danach allmählich je nach Verträglichkeit erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Zur Erzielung der vollen Wirksamkeit könnten bis zu 12 Wochen Behandlung mit Deximune erforderlich sein.

Zur Erhaltungstherapie ist die Dosis individuell je nach Verträglichkeit auf die niedrigste wirksame Dosis einzustellen.

Deximune kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Deximune kann bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat alleine auch mit niedrig dosiertem wöchentlichen Methotrexat kombiniert werden. In solchen Fällen sollte initial eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Deximune in zwei getrennten Dosen pro Tag eingesetzt werden; diese Dosis kann bei entsprechender Verträglichkeit nach Bedarf erhöht werden.

Psoriasis

Die Behandlung mit Deximune sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Behandlung individuell eingestellt werden. Zur Einleitung einer Remission wird eine Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag p.o. in zwei getrennten Einzeldosen empfohlen. Falls nach 1 Monat keine Besserung festgestellt wird, kann die Tagesdosis allmählich erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg nicht übersteigen. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 6 Wochen mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag kein ausreichendes Ansprechen der psoriatischen Läsionen erreicht werden kann oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden können, ist die Therapie abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Initialdosen von 5 mg/kg/Tag sind bei Patienten gerechtfertigt, deren Erkrankung eine rasche Besserung erfordert. Sobald ein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht werden konnte, kann Deximune abgesetzt werden und spätere Rezidive können erneut mit Deximune in der zuvor wirksamen Dosis behandelt werden. Bei einigen Patienten könnte eine dauerhafte Erhaltungstherapie erforderlich sein.

Für eine Erhaltungstherapie können die Dosen individuell auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt werden und diese sollte 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Atopische Dermatitis

Die Behandlung mit Deximune sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Atopischer Dermatitis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Behandlung individuell eingestellt werden. Der empfohlene Dosisbereich ist 2,5 bis 5 mg/kg/Tag p.o. in zwei getrennten Dosen. Wenn mit einer Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag innerhalb von 2 Wochen kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg/Tag erhöht werden. In besonders schweren Fällen kann eine rasche und zufriedenstellende Kontrolle der Krankheit eher mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/Tag erreicht werden. Sobald eine zufriedenstellende Besserung erreicht werden konnte, sollte die Dosis allmählich reduziert werden und Deximune sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden. Ein späteres Rezidiv kann mit einer erneuten Verabreichung von Deximune behandelt werden.

Eine 8-wöchige Therapie könnte zwar ausreichend sein, um eine entsprechende Besserung sicherzustellen, es konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Behandlung bis zu 1 Jahr wirksam und gut verträglich sein kann, sofern die Überwachungsrichtlinien beachtet werden.

Umstellung zwischen    oralen

Ciclosporin-Präparaten:

Die Umstellung von einer oralen Darreichungsform von Ciclosporin auf eine andere muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, einschließlich der Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel für transplantierte Patienten.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eigeschränkter Nierenfunktion Alle Indikationen

Ciclosporin unterliegt nur einer minimalen Elimination über die Nieren und die Pharmakokinetik ist daher durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht weitgehend beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings ist aufgrund seines nephrotoxischen Potenzials (siehe Abschnitt 4.8) eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendungsgebiete abgesehen von Transplantationen

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Mit Ausnahme von Patienten, die für ein nephrotisches Syndrom behandelt werden, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Deximune nicht erhalten (siehe Unterabschnitt über zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Anwendungsgebieten abgesehen von Transplantationen in Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und eingeschränkter Nierenfunktion, sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Ciclosporin unterliegt einer umfassenden Metabolisierung in der Leber. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein ungefähr 2- bis 3-facher Anstieg der Kreatinin-Exposition beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung erforderlich sein, um die erzielten Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) und es wird empfohlen, die Ciclosporin-Blutspiegel zu überwachen, bis stabile Werte erreicht worden sind.

Kinder und Jugendliche In klinische Studien waren auch Kinder ab einem Alter von 1 Jahr eingeschlossen. In einigen Studien benötigten und vertrugen Kinder und Jugendliche höhere Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als die bei Erwachsenen eingesetzten.

Eine Anwendung von Deximune bei Kindern außerhalb der Transplantationsindikationen mit Ausnahme des nephrotischen Syndroms kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (Alter 65 Jahre und älter)

Die Erfahrung mit Deximune bei älteren Patienten ist beschränkt.

In klinischen Studien mit Ciclosporin bei rheumatoider Arthritis bestand bei Patienten, 65 Jahre oder älter, nach 3 bis 4 Monaten Therapie eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine systolische Hypertonie unter Therapie oder für einen Anstieg der Serumkreatininwerte >    50% über die

jeweiligen Ausgangswerte.

Die Dosis für einen älteren Patienten sollte mit Vorsicht gewählt werden, wobei üblicherweise im niedrigen Dosisbereich begonnen werden sollte und zwar unter Berücksichtigung der vermehrten Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleitkrankheiten oder -therapien und eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Deximune Weichkapseln sollen als Ganzes zu oder unabhängig von einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Kombination    mit Produkten, die

Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

•    Kombination    mit Arzneimitteln, die

Substrate    des Multidrug-Efflux-

Transporter    P-Glycoproteins oder

organischer    anionionentransportieren-

der Polypeptide (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen    verbunden sind, z.B.

Bosentan,    Dabigatran-Etexilat und

Aliskiren (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ärztliche Überwachung

Deximune    sollte nur    von    Ärzten

verschrieben    werden, die Erfahrung    in    der

immunsuppressiven Therapie haben und eine angemessene Anschlussversorgung, einschließlich einer Gesamtuntersuchung, Blutdruckmessung und    Kontrolle    von

Sicherheits-Laborparametern, sicherstellen können. Transplantationspatienten, die das Arzneimittel    erhalten,    sollten    in

Einrichtungen versorgt werden, die über eine angemessene Laborausstattung und unterstützende medizinische    Ressourcen

verfügen. Der Arzt, der für die Erhaltungstherapie verantwortlich ist, sollte die komplette Information    über die

Anschlussbehandlung des    Patienten

erhalten.

Lymphome und andere Malignome Wie bei anderen Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entstehung von Lymphomen und anderen    bösartigen

Tumoren, insbesondere jene der Haut. Das erhöhte Risiko steht anscheinend eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit den spezifischen Wirkstoffen in Zusammenhang.

Ein Behandlungsschema mit verschiedenen Immunsuppressiva    (Ciclosporin

eingeschlossen) sollte daher mit Vorsicht erfolgen, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Organtumoren führen kann, von denen einige mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.

Angesichts des potenziellen Risikos von Hautmalignomen sind Patienten unter Behandlung mit Deximune, insbesondere jene mit einer Behandlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis, darauf hinzuweisen, eine Sonneneinstrahlung ohne entsprechenden Schutz zu vermeiden, und diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Infektionen

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Ciclosporin das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein.

Bei mit Ciclosporin behandelten Patienten können latente Infektionen wieder reaktiviert werden. So beobachtete man bei Polyomavirus infizierten Patienten Polyomavirus-assoziierte Nephropathien (PVAN), insbesondere BK-Virus-induzierte

Nephropathien (BKVN) oder JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Solche Komplikationen sind häufig auf die Immunsuppression zurückzuführen und sollten deshalb in immunsupprimierten Patienten bei Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischer Symptome im Rahmen der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle mit schwerwiegendem und / oder tödlichem Ausgang berichtet. Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit einer Kombination aus verschiedenen Immunsuppressiva sollten effektive Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden.

Nierentoxizität

Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff, eine häufige und potenziell schwerwiegende Komplikation, kann bei einer Behandlung mit Deximune eintreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge einer Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nierentransplantatpatienten von Änderungen in der Folge einer chronischen Abstoßung unterschieden werden muss. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Lebertoxizität

Deximune kann auch zu dosisabhängigen, reversiblen Erhöhungen von Serumbilirubin und Leberenzymwerten führen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Studien, bzw. im Rahmen der Spontanberichterstattung wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung, einschließlich Gallenstauung, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten berichtet. Meist betraf dies Patienten mit einer erhöhten Gefährdung aufgrund signifikanter Comorbidität, ihrer Grunderkrankung oder anderer Risikofaktoren, z.B. Infektionen oder Comedikation mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, vorwiegend bei transplantierten Patienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Leberfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Ältere Patienten (Alter 65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden.

Überwachung der Ciclosporinspiegel (siehe Abschnitt 4.2)

Wenn Deximune bei Transplantationspatienten angewendet wird, gelten routinemäßige Kontrollen der Blutspiegel von Ciclosporin als wichtige Sicherheitsmaßnahme. Zur Überwachung

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der Konzentrationen von Ciclosporin in Vollblut wird bevorzugt ein spezifischer monoklonaler Antikörper (Messung der Stammsubstanz) eingesetzt; eine Methode mit HPLC (HochleistungsFlüssigkeitschromatographie), die ebenfalls die Stammsubstanz misst, kann auch eingesetzt werden. Falls die Werte im Serum oder Plasma bestimmt werden, ist nach einem Standardtrennprotokoll (Zeit und Temperatur) vorzugehen. Zur anfänglichen Überwachung bei Lebertransplantationspatienten kann entweder der spezifische monoklonale Antikörper eingesetzt werden oder es sollten parallel Messungen mit dem spezifischen monoklonalen Antikörper und dem nicht-spezifischen monoklonalen Antikörper durchgeführt werden, um eine Dosierung sicherzustellen, die eine entsprechende Immunsuppression gewährleistet.

Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen, z.B. wenn Deximune zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z.B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimittelintoleranz wie eine renale Dysfunktion).

Es ist zu beachten, dass die CiclosporinKonzentration in Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, die den klinischen Status des Patienten bestimmen. Die Ergebnisse sollten daher nur als Richtlinie zur Wahl der Dosis in Verbindung mit anderen klinischen oder Laborparametern dienen.

Hypertonie

Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks während der Therapie mit Deximune ist erforderlich. Falls Hypertonie auftritt, ist eine entsprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht beeinträchtigt, wie etwa Israpidin (siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhung der Blutlipide Da Berichte vorliegen, dass Ciclosporin eine leichte und reversible Erhöhung der Blutlipide induzieren kann, ist es ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Behandlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.

Hyperkaliämie

Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Es ist auch entsprechende Vorsicht geboten, wenn Ciclosporin    gemeinsam    mit

kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln angewendet wird, sowie auch bei Patienten mit einer kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Kaliumwerte ratsam.

Hypomagnesiämie.

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, besonders kurz nach der Transplantation. Daher wird zu einer Kontrolle des SerumMagnesium-Spiegels kurz nach der Transplantation, besonders wenn neurologische Symptome/Anzeichen auftreten, geraten. Wenn es als erforderlich angesehen wird, sollte ergänzend Magnesium verabreicht werden.

Hyperurikämie

Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.

Lebend attenuierte Impfstoffe Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von lebend attenuierten Impfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen

Mit Vorsicht sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Arzneimitteln vorgegangen werden, die wesentlich die Ciclosporin-Plasmakonzentrationen durch Hemmung oder Induktion von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein erhöhen oder senken können (siehe Abschnitt 4.5).

Die Nierentoxizität sollte überwacht werden, wenn die Gabe von Ciclosporin zusammen mit Wirkstoffen erfolgt,    die    die

Ciclosporinspiegel erhöhen,    oder    mit

Wirkstoffen, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ciclosporin hemmt CYP3A4, das Multidrug-Efflux-Transporter P-Glycoprotein und organische anionionentransportierende Polypeptide (OATP) und    kann    die

Plasmakonzentration gleichzeitig angewendeter Medikamente, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieses Transporters sind, erhöhen. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Ciclosproin zusammen mit solchen Arzneimitteln verabreicht wird oder eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ciclosporin erhöht die Exposition von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine). Wenn gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht, sollte gemäß den Empfehlungen der Produktinformation die Dosierung von den Statinen reduziert oder die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine sollte vermieden werden. Eine Statin-Therapie muss vorübergehend ausgesetzt oder abgebrochen werden bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder Patienten mit Risikofaktoren prädisponiert für schwere renale Verletzungen, einschließlich Nierenversagen, sekundär zu Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.5).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin um das 3-fache erhöht und die AUC von Ciclosporin stieg um 21% an.

Daher sollte die gleichzeitige Kombination von Ciclosporin und Lercanidipin vermieden werden. Die Verabreichung von Ciclosporin 3 Stunden nach Lercanidipin ergab keine Änderung der Lercanidipin-AUC, aber die Ciclosporin-AUC erhöhte sich um 27%. Folglich sollte diese Kombination mit Vorsicht in einem Intervall von mindestens 3 Stunden verabreicht werden.

Spezielle sonstige Bestandteile: Macrogolglycerolhydroxystearat Deximune enthält Macrogolglvcerol-hydroxystearat, das Magenverstimmungen und Diarrhoe verursachen kann.

Spezielle sonstige Bestandteile:

Ethyllactat

Deximune enthält Ethyllactat, das im Gastrointestinaltrakt zu Ethanol und Milchsäure hydrolysiert wird.

Deximune    25    mg    Weichkapseln

hydrolysieren zu 32 mg reinem Ethanol. Deximune    50    mg    Weichkapseln

hydrolysieren zu 65 mg reinem Ethanol. Deximune    100    mg    Weichkapseln

hydrolysieren zu 129 mg reinem Ethanol.

Das heißt, bis zu 679,8 mg pro Dosis (maximale Dosis), entsprechend etwa 15 ml Bier oder 6 ml Wein.

Dies kann ein gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden, darstellen und ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Spezielle sonstige Bestandteile:

Lecithin (Soja)

Siehe Abschnitt 4.3

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Nicht-Transplantationsindikationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (ausgenommen bei nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Ausmaß an Nierenschädigung), unkontrollierter Hypertonie, mit unkontrollierten Infektionen oder anderen malignen Erkrankungen, dürfen kein Ciclosporin erhalten.

Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Behandlung überprüft werden, um Dosisanpassungen vornehmen zu können (siehe Abschnitt 4.2).

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen beim nephrotischen Syndrom

Patienten mit anormalen Nierenfunktionswerten bei Behandlungsbeginn sollten initial mit 2,5 mg/kg/Tag behandelt werden und müssen besonders sorgfältig überwacht werden.

Bei einigen Patienten könnte es aufgrund von Veränderungen der Nierenfunktion in Verbindung mit dem nephrotischen Syndrom schwierig sein, eine durch Deximune induzierte Nierenfunktionsstörung festzustellen. Dadurch erklärt sich auch, warum in seltenen Fällen durch Deximune induzierte Veränderungen der Nierenstruktur ohne begleitende Erhöhungen von Serumkreatinin beobachtet wurden. Bei Patienten mit

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steroidabhängiger Minimal-Change-Nephro-pathie, bei denen Deximune für mehr als 1 Jahr angewendet wurde, sollte eine Nierenbiopsie in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, die mit Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin) behandelt wurden, wurde gelegentlich das Auftreten von Malignomen (einschließlich Hodgkin-Lymphom) berichtet.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei rheumatoider Arthritis

Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und aller Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Deximune erhöht wird oder eine Begleittherapie mit einem NSAR begonnen oder in seiner Dosis erhöht wird. Ein Absetzen von Deximune könnte auch erforderlich sein, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.

Wie bei anderen langfristigen Immunsuppressivtherapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund einer synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Deximune in Kombination mit Methotrexat angewendet wird.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Psoriasis

Ein Absetzen von Deximune wird empfohlen, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.

Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen einer mit Behinderungen verbundenen Psoriasis behandelt werden und die Nierenfunktion sollte besonders sorgfältig überwacht werden.

Es liegt nur beschränkte Erfahrung für die Anwendung von Deximune bei Kindern mit Psoriasis vor.

Bei psoriatischen Patienten unter Behandlung mit Ciclosporin wurde, wie auch bei Patienten mit herkömmlicher immunsuppressiver Therapie, die Entwicklung von Malignomen (insbesondere der Haut) berichtet. Für Psoriasis untypische Hautläsionen sollten vor Beginn der Behandlung mit Deximune biopsiert werden, sofern ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität    besteht.    Patienten mit

malignen    oder    prämalignen

Hautveränderungen sollten nur nach einer entsprechenden Behandlung solcher Läsionen mit Deximune behandelt werden und auch nur dann, wenn keine anderen Möglichkeiten für eine erfolgreiche Therapie bestehen.

Bei einigen    wenigen    mit Deximune

behandelten Patienten mit Psoriasis kam es zu lymphoproliferativen Erkrankungen. Diese sprachen auf ein promptes Absetzen der Behandlung an.

Patienten unter Behandlung mit Deximune sollten keine begleitende UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei atopischer Dermatitis

Ein Absetzen von Deximune wird empfohlen, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.

Die Erfahrung mit Deximune bei Kindern mit atopischer Dermatitis ist beschränkt.

Ältere Patienten sollten bei Vorliegen einer mit Behinderungen verbundenen atopischen Dermatitis behandelt werden und die Nierenfunktion sollte besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine gutartige Lymphadenopathie tritt häufig in Verbindung mit einem Schub einer atopischen Dermatitis auf und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit einer generellen Besserung der Krankheit zurück.

Eine Lymphadenopathie, die in Verbindung mit einer Ciclosporin-Behandlung auftritt, sollte regelmäßig überwacht werden. Lymphadenopathien, die trotz einer Besserung der Krankheitsaktivität fortbestehen,    sollten    als

Vorsichtsmaßnahme mittels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.

Aktive Infektionen mit Herpes simplex sollten abgeheilt sein, bevor eine Behandlung mit Deximune begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion.

Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absoluten Gegenanzeigen für die Therapie mit Deximune, sollten aber mit einer entsprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden. Orales Erythromycin sollte vermieden werden, da es bekanntermaßen die Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5). Falls es jedoch keine andere Alternative gibt,    wird empfohlen,    die

Blutspiegel von    Ciclosporin und    die

Nierenfunktion engmaschig zu kontrollieren und den Patienten auf mögliche Nebenwirkungen    von Ciclosporin    zu

überwachen.

Patienten unter Behandlung mit Deximune sollten keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Anwendung bei Kindern in anderen Indikationen als Transplantationen Bis auf die Behandlung des nephrotischen Syndromes gibt es keine ausreichenden Erfahrungen mit Deximune, seine Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren in Nicht-Transplantationsindikationen mit Ausnahme des nephrotischen Syndroms kann nicht empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen

Es wurden für    viele    Arzneimittel

Wechselwirkungen    mit    Ciclosporin

beschrieben. Die Arzneimittel, für die solche Wechselwirkungen entsprechend bestätigt werden konnten und welche auch als klinisch relevant erachtet werden, werden nachstehend aufgeführt.

Für verschiedene Wirkstoffe ist bekannt, dass sie die Konzentration von Ciclosporin im Plasma oder im Vollblut erhöhen oder vermindern, üblicherweise durch Hemmung oder Induktion von Enzymen, die an der Metabolisierung von Ciclosporin beteiligt sind, insbesondere CYP3A4.

Ciclosporin ist ebenfalls ein Inhibitor von CYP3A4, des Multidrug-Efflux-Transporters P-Glycoprotein und der organische Anionen transportierenden Proteine (OATP) und kann die Plasmaspiegel von Begleitmedikationen erhöhen, die Substrate dieses Enzyms und/oder der Transporter sind.

Arzneimittel können die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhen oder vermindern. Bei Transplantationspatienten ist eine häufige Messung der Ciclosporinspiegel erforderlich und wenn notwendig eine Dosisanpassung durchzuführen, besonders während des Beginns oder dem Absetzen von Begleitmedikation.    Bei    Nicht

Transplantationspatienten ist das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischem Effekt weniger gut bekannt. Wenn Arzneimittel, die die Ciclosporinspiegel erhöhen, gleichzeitig verabreicht werden, sind eine häufige Überprüfung der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung der Ciclosporin bezogenen Nebenwirkungen geeigneter als eine Messung der Blutspiegel.

Arzneimittel, die die Konzentrationen von Ciclosporin vermindern

Alle Induktoren des CYP3A4 und/oder des P-Glycoproteins können voraussichtlich die Ciclosporinspiegel vermindern. Beispiele von Arzneimitteln, die die Konzentrationen von Ciclosporin vermindern, sind:

Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin;    Na fcillin,    in tra venöses

Sulfadimidin, Probucol, Orlistat, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan. Produkte, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos verminderter CiclosporinBlutspiegel und die dadurch reduzierte Wirkung nicht gleichzeitig mit Deximune angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Rifampicin induziert das intestinale Ciclosporin und den Lebermetabolismus. Die Ciclosporin-Dosen müssen während der gleichzeitigen Verabreichung auf das 3- bis 5-fache erhöht werden.

Octreotid vermindert die orale Absorption von Ciclosporin und eine 50 %ige Erhöhung der Ciclosporin-Dosis oder ein Wechsel zu einer intravenösen Gabe kann erforderlich sein.

Arzneimittel, die die Konzentrationen von Ciclosporin erhöhen

Alle Hemmer des CYP3A4 und/oder des P-Glycoproteins können zu erhöhten Ciclosporinspiegeln führen. Beispiele sind:

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Nicardipin, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Methylprednisolon (hoch dosiert); Allopurinol, Cholinsäure und Derivate, Proteaseinhibitoren, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin kann die Ciclosporin-Konzentration um das 4- bis 7fache erhöhen, manchmal resultierend in einer Nephrotoxizität. Clarithromycin kann die Ciclosporin-Exposition verdoppeln. Azithromycin erhöht die Ciclosporinspiegel um circa 20%.

Azol-Antibiotika: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol können die Ciclosporin-Exposition mehr als verdoppeln. Verapamil erhöht die CiclosporinBlutkonzentration um das 2- bis 3-fache.

Die gleichzeitige Gabe von Telaprevir resultierte in einer 4,64-fach erhöhten Ciclosporin-normalisierten-Dosis-Exposition (AUC).

Amiodaron erhöht wesentlich die Ciclosporin-Plasmakonzentration gleichzeitig mit einem Anstieg des Serumkreatinins. Diese Wechselwirkung kann noch lange Zeit nach dem Absetzen von Amiodaron auftreten, da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit hat (circa 50 Tage).

Donazol erhöht die CiclosporinBlutkonzentration um circa 50%.

Diltiazem (bei Dosen von 90 mg/Tag) kann die Ciclosporin-Plasmakonzentration bis zu 50% erhöhen.

Imatinib kann die Ciclosporin-Exposition und Cmax um circa 20% erhöhen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Für die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft wurde eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin berichtet.

Kombinationen mit einem erhöhten Risiko für Nephrotoxizität

Vorsicht ist bei der Anwendung von Ciclosporin gemeinsam mit anderen Wirkstoffen mit nephrotoxischen Wirkungen geboten, wie etwa: Aminoglykoside (einschließlich Gentamicin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+Sulfamethoxazol); Fibrat-säurederivate 8 z. B. Bezafibrat, Fenofibrat); NSARs (einschließlich Diclofenac, Naproxen, Sulindac); Mephalan, Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Cimetidin, Ranitidin); Methotrexat (siehe Abschnitt 4.4). Während der gleichzeitigen Gabe von Arzneimitteln, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen, soll eine enge Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt werden. Wenn eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt, soll die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels reduziert werden oder eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte aufgrund des Risikos einer Nephrotoxizität und einer pharmakokinetischen Wechselwirkung über CAP3A4 und/oder P-gp vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin-Effekte auf andere Arzneimittel

Ciclosporin ist ein Hemmer von CYP3A4, des Multidrug-Efflux-Transporter P-Glycoproteins (P-gp) und organischer anionionentransportierender Polypeptide (OATP). Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die Substrate von CYP3A4, P-gp und OATP sind, mit Ciclosporin kann die Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichter Medikation, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieses Transporters sind, erhöhen.

Im Folgenden sind einige Beispiele aufgeführt:

Ciclosporin kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) und Etoposid verringern. Wenn eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Ciclosporin verwendet wird, ist eine enge klinische Überwachung erforderlich um die Früherkennung    von    toxischen

Manifestationen des Arzneimittels, gefolgt von einer Verringerung der Dosierung oder deren Absetzen, zu ermöglichen. Wenn gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht, sollte gemäß den Empfehlungen ihrer Produktinformation die Dosierung von den Statinen reduziert und die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine sollte vermieden werden.

Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statinen mit Ciclosporin sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Eine StatinTherapie muss vorübergehend ausgesetzt oder abgebrochen werden bei Patienten mit Anzeichen und Symptome einer Myopathie oder Patienten mit Risikofaktoren prädisponiert für schwere renale Verletzungen,    einschließlich

Nierenversagen,    sekundär    zu

Rhabdomyolyse.

Tabelle 1:    Zusammenfassung der

Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statinen mit Ciclosporin

Statin	Erhältliche Dosen	Änderung in der Exposition mit Ciclosporin
Atorvastatin	10-80 mg	8-10
Simvastatin	10-80 mg	6-8
Fluvastatin	20-80 mg	2-4
Lovastatin	20-40 mg	5-8
Pravastatin	20-80 mg	5-10
Rosuvastatin	5-40 mg	5-10
Pitavastatin	1-4 mg	4-6

Bei gemeinsamer Anwendung von Ciclosporin mit Lercanidipin wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Aliskiren, ein P-gP-Substrat) war die Cmax von Aliskiren um etwa das 2,5-fache erhöht und die AUC um etwa das 5-fache.

Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin wurde hingegen nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Aliskiren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der P-gp inhibitorischen Aktivität von Ciclosporin wird eine gleichzeitige Anwendung mit Dabigatran Etexilat nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Anwendung von Nifedipin gemeinsam mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Rate von Gingivahyperplasie im Vergleich zu jener mit alleiniger Anwendung von Ciclosporin führen.

Für die gemeinsame Anwendung von Diclofenac und Ciclosporin wurde ein signifikanter Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac beschrieben - mit der möglichen Konsequenz einer reversiblen

Erhöhung ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Erhöhungen von Serumkreatinin wurden in Studien mit Everolimus oder Sirolimus in Kombination mit voll dosiertem Ciclosporin zur Mikoremulsion beobachtet. Diese Wirkung ist häufig nach einer Dosisreduktion von Ciclosporin reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Eine gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin erhöhte die Blutspiegel von Everolimus und Sirolimus signifikant.

Entsprechende Vorsicht ist bei einer gemeinsamen    Anwendung    mit

kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln geboten, da diese zu einer signifikanten Erhöhung von Serumkalium führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen von Repaglinid erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Hypoglykämie führen. Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Ciclosporin bei gesunden Probanden erhöht die Bosentan-Exposition etwa 2-fach und es gab eine Abnahme der CiclosporinExposition um 35%. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Bosentan wird nicht empfohlen (siehe oben, Unterabschnitt „Arzneimittel, die die Konzentrationen von Ciclosporin vermindern“ und Abschnitt 4.3).

Die Verabreichung von Mehrfachdosen von Ambrisentan und Ciclosporin bei gesunden Probanden führte zu einer Erhöhung der Exposition mit Ambrisentan um etwa das 2fache, während sich die Exposition mit Ciclosporin geringfügig erhöhte (etwa 10%). Eine signifikant erhöhte Exposition gegenüber Anthrazyklin-Antibiotika (z. B. Doxorubicin, Mitoxanthron, Daunorubicin)

Fachinformation Deximune® 25 mg Deximune® 50 mg Deximune® 100 mg

wurde bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Anthrazyklin-Antibiotika und sehr hohen Dosen von Ciclosporin beobachtet. Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von lebend attenuierten Impfstoffen sollte vermieden warden.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Effekte bei Ratten und Kaninchen beobachtet.

Die Erfahrung mit Deximune bei schwangeren Frauen ist beschränkt. Bei schwangeren Frauen, die nach einer Transplantation eine Therapie mit Immunsuppressiva,    einschließlich

Ciclosporin erhalten, besteht ein Risiko für eine Frühgeburt (< 37 Wochen).

Es liegt eine beschränkte Anzahl von Beobachtungsberichten für Kinder mit in utero Exposition mit Ciclosporin vor, und zwar bis zu einem Alter von etwa 7 Jahren. Nierenfunktion und Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.

Allerdings liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor und Deximune sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fetus. Der Gehalt an Ethanol aus dem Ethyllactatanteil von Deximune-Formulierungen ist bei schwangeren Frauen ebenfalls zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Ciclosporin tritt in die Muttermilch über. Der Bestandteil Ethyllactat wird hydrolysiert zu Ethanol. Der Gehalt an Ethanol in Deximune-Formulierungen ist bei stillenden Frauen ebenfalls zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4). Frauen, die mit Deximune behandelt werden, sollten nicht stillen, da Deximune möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen    bei    gestillten

Neugeborenen/Säuglingen verursachen kann. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob auf das Stillen oder auf die Behandlung mit dem Arzneimittel verzichtet werden soll. Dabei ist die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen nur beschränkte Daten zur Wirkung von Deximune auf die Fertilität beim Menschen vor (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Deximune auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.

Der sonstige Bestandteil Ethyllactat hydrolysiert zu Ethanol (siehe Abschnitt 4.4). Ethanol kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die primären Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden und mit der Anwendung von Ciclosporin in Zusammenhang stehen, umfassen Nierenfunktionsstörung,    Tremor,

Hirsutismus, Hypertonie, Diarrhoe, Anorexie, Nausea und Erbrechen.

Viele Nebenwirkungen einer Therapie mit Ciclosporin sind dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. Das Gesamtspektrum der Nebenwirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im Wesentlichen das gleiche; es gibt allerdings Unterschiede in der Häufigkeit und im Schweregrad. Aufgrund der höheren Initialdosen und der längeren Erhaltungstherapie, die nach einer Transplantation erforderlich ist, sind die Nebenwirkungen    bei

Transplantationspatienten häufiger und normalerweise auch stärker ausgeprägt als bei Patienten, die für andere Indikationen behandelt werden.

Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach intravenöser Verabreichung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (viral, bakteriell, fungal, parasitär) (siehe Abschnitt 4.4). Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ferner können sich schon bestehende Infektionen verschlechtern und die Reaktivierung einer Polyomavirus-Infektion kann zur Polyoma-virus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder des JC-Virus zur progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Es wurde über Fälle mit schwerwiegendem und / oder tödlichem Ausgang berichtet.

Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, besonders Malignome der Haut. Die Häufigkeit der Malignome steigt mit Intensität und Dauer der Therapie (siehe Abschnitt 4.4). Einige Malignome können tödlich sein.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien Nebenwirkungen aus den klinischen Studien (Tabelle 2) werden nach MedDRA-Systemorganklassen angeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gereiht, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst angeführt werden. Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gereiht. Zusätzlich beruht die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Definitionen (CIOMS II): sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100,    <1/10); gelegentlich

(>1/1.000,    <1/100); selten (>1/10.000,

<1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1:    Nebenwirkungen aus

klinischen Studien

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig	Leukopenie
Gelegentlich	Thrombozytopenie, Anämie
Selten	Hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie
Nicht Thrombotische bekannt* Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Hyperlipidämie
Häufig	Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Tremor, Kopfschmerzen
Häufig	Konvulsionen, Parästhesie
Gelegentlich	Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndro m (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie
Selten	Motorische Polyneuropathie
Sehr selten	Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie
Nicht bekannt*	Migräne
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig	Hypertonie
Häufig	Flush

Fachinformation

Deximune® 25 mg Weichkapseln Deximune® 50 mg Weichkapseln Deximune® 100 mg Weichkapseln

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig    Übelkeit, Erbrechen,

Bauchbeschwerden/B auchschmerzen, Diarrhoe,

Gingivahyperplasie,

Magenulcera

Selten    Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig    Anormale Leberfunktion

(siehe Abschnitt 4.4)

Nicht    Hepatotoxizität und

bekannt*    Leberschäden

einschließlich Cholestase, Gelbsucht,

Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig    Hirsutismus

Häufig    Akne, Hypertrichose

Gelegentlich    Allergischer Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig    Myalgie,

Muskelkrämpfe

Selten    Muskelschwäche,

Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig    Nierenfunktionsstörung

(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten    Menstruationsstörungen,

Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig    Fieber, Müdigkeit

Gelegentlich    Ödeme,

Gewichtszunahme

* Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach Markteinführung, für die die Häufigkeit mangels eines realen Bezugswerts nicht bestimmt    werden    kann.

Weitere Nebenwirkungen, die nach der Zulassung beobachtet wurden

Aus Studien bzw. im Rahmen der Spontanberichterstattung wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung, einschließlich Gallenstauung, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten berichtet. Meist betraf dies Patienten mit einer erhöhten Gefährdung aufgrund signifikanter Comorbi-dität, ihrer Grunderkrankung oder anderer Risikofaktoren, z.B. Infektionen oder Co-medikation mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vorwiegend bei transplantierten Patienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Akute und chronische Nephrotoxizität

Bei Patienten mit einer Therapie mit einem Calcineurin-Inhibitor (CNI), einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für akute oder chronische Nephrotoxizität. Es gibt Berichte aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach Markteinführung in Verbindung mit der Anwendung von Deximune. In Fällen von akuter Nephrotoxizität wurden Störungen der Homöostase, wie Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, berichtet. Fälle, die chronische morphologische    Veränderungen

beschrieben, umfassten Arteriolenhyalinose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Klinische Studien schlossen Kinder ab einem Alter von 1 Jahr mit Standarddosierungen von Ciclosporin und einem mit jenem von Erwachsenen vergleichbaren Sicherheitsprofil ein.

4.9 Überdosierung

Die LD50 für oral eingenommenes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 2.329 mg/kg, bei Ratten 1.480 mg/kg, und bei Kaninchen >

1.000 mg/kg.

Die LD50 für intravenös eingenommenes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 148 mg/kg, bei Ratten 104 mg/kg und bei Kaninchen 46 mg/kg.

Symptome

Die Erfahrung mit akuter Überdosierung von Ciclosporin ist beschränkt. Orale Ciclosporin-Dosen von bis zu 10 g (etwa 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen wie Erbrechen, Benommenheit,    Kopfschmerzen,

Tachykardie sowie mäßig schwerer, reversibler Nierenfunktionsbeeinträchtigung bei einigen wenigen Patienten vertragen. Allerdings wurden nach versehentlicher parenteraler Überdosierung von Ciclosporin bei frühgeborenen Neugeborenen schwerwiegende Symptome einer Intoxikation berichtet.

Behandlung

In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Forciertes Erbrechen und Magenspülung könnten in den ersten Stunden nach einer oralen Einnahme hilfreich sein. Ciclosporin ist nicht stark dialysierbar und kann auch durch Kohle-Hämoperfusion nicht ausreichend eliminiert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva , Calcineurin-Inhibitoren ATC-Code: L04AD01

Ciclosporin (auch bekannt als Cyclosporin A) ist ein zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren. Es ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das bei Tieren die Überlebensrate von allogenen Haut-, Herz-, Nieren-, Pankreas-, Knochenmark-, Dünn-

darm- und Lungentransplantaten verlängert. Studien lassen vermuten, dass Ciclosporin die Entwicklung zellvermittelter Reaktionen hemmt, einschließlich AllotransplantatImmunität,    verzögerter    kutaner

Hypersensibilität,    experimenteller

allergischer Enzephalomyelitis, Arthritis durch Freundsches-Adjuvans, Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) und zudem die T-Zell-abhängige Antikörperbildung. Auf Zellebene hemmt Ciclosporin die Bildung und Freisetzung von Lymphokinen, darunter Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF). Ciclosporin scheint offensichtlich die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus zu blockieren und hemmt die durch Antigene ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen aus aktivierten T-Zellen.

Alle vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf Lymphozyten wirkt. Im Gegensatz zu Zytostatika unterdrückt es die Hämatopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion von Phagozyten.

Beim Menschen wurde Ciclosporin bei Organ- und Knochenmarktransplantationen erfolgreich zur Vermeidung und Behandlung von Abstoßungsreaktionen und GvHD eingesetzt. Ciclosporin wurde sowohl bei Hepatitis-C-Virus(HCV)-positiven als auch bei    HCV-negativen

Lebertransplantatpatienten    erfolgreich

angewendet. Die nützlichen Wirkungen von Ciclosporin zeigten sich auch bei einer Reihe von anderen Erkrankungen, von denen man weiß oder annimmt, dass es sich um Autoimmunerkrankungen handelt.

Kinder und Jugendliche

Ciclosporin ist nachweislich wirksam beim

steroidabhängigen nephrotischen Syndrom.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die maximale Konzentration im Blut (Cmax) wird innerhalb von 1-2 Stunden (T_mi3x) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 30-60%. Die inter- und intraindividuelle pharmakokinetische Variabilität von AUC und Cmax beträgt bei gesunden Probanden 10-20%. Deximune kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Um die pharmakokinetischen Parameter von Deximune und dem Referenzpräparat vergleichen zu können, wurden folgende Bioäquivalenzstudien im nüchternen Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme durchgeführt:

1.    Eine randomisierte, zweiarmige cross-over Studie mit 24 gesunden männlichen Probanden im nüchternen Zustand.

Die Ergebnisse der Studie sind in der Tabelle 3 - Pharmakokinetische Parameter - im nüchternen Zustand auf Seite 11 dargestellt:

2.    Eine randomisierte, zweiarmige cross-over Studie mit 39 gesunden männlichen Probanden nach Nahrungsaufnahme.

Die Probanden erhielten vor der Einnahme von Ciclosporin ein hochkalorisches fettreiches Standardfrühstück.

Die Ergebnisse der Studie sind in der Tabelle 4    - Pharmakokinetische

Fachinformation Deximune® 25 mg Deximune® 50 mg Deximune® 100 mg

Parameter - nach Nahrungsaufnahme auf

Seite 11 dargestellt:

3. Eine randomisierte, zweiarmige cross-over Studie zum Einfluss von Nahrung, in welcher 16 gesunde männliche Probanden vor der Einnahme von Ciclosporin ein hochkalorisches fettreiches Standardfrühstück erhielten.

Die Ergebnisse der Studie sind in der Tabelle 5    - Pharmakokinetische

Parameter - im nüchternen Zustand versus nach Nahrungsaufnahme auf

Seite 11 dargestellt:

Die Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zu den Werten, die im nüchternen Zustand erhalten wurden, AUC und Cmax nach Einnahme von Nahrung um 7% bzw. 15% abnehmen.

Die Abnahme der AUC und Cmax - Werte ist nicht signifikant und Deximune kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Ciclosporin wird hauptsächlich außerhalb des Blutvolumens verteilt, mit einem durchschnittlichen    scheinbaren

Verteilungsvolumen von 3,5 l/kg. Im Blut liegt 33 bis 47% im Plasma, 4 bis 9% in den Lymphozyten, 5 bis 12% in den Granulozyten und 41 und 58% in den Erythrozyten vor. Im Plasma sind etwa 90% an Eiweiße, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.

Biotransformation

Ciclosporin wird weitgehend metabolisiert, es sind etwa 15 Metaboliten bekannt. Der Metabolismus findet hauptsächlich in der Leber über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) statt, und die wichtigsten Wege des Metabolismus bestehen aus Mono- und Dihydroxylierung und N-Demethylierung an verschiedene Stellen des Moleküls. Alle identifizierten Metaboliten enthalten die intakte    Peptid-Struktur    der

Stammverbindung; einige besitzen schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu einem Zehntel des unveränderten Arzneimittels).

Elimination

Elimination erfolgt primär über die Galle, wobei nur 6% einer oralen Dosis in den Harn ausgeschieden werden, nur 0,1% in unveränderter Form.

Die zur terminalen Halbwertszeit berichteten Daten zeigen je nach eingesetzter Bestimmungsmethode und Zielpopulation eine starke Variabilität. Die terminale Halbwertszeit lag in einem Bereich von 6,3 Stunden bei gesunden Probanden bis 20,4 Stunden bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die eliminationshalbwertszeit bei nierentransplantierten Patienten beträgt ungefähr 11 Stunden, mit einem Intervall von 4 bis 25 Stunden.

Spezielle Patientenpopulationen

Patienten    mit    eingeschränkter

Nierenfunktion

In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz betrug die systemische Clearance ungefähr zwei Drittel der mittleren systemischen Clearance bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird durch Dialyse entfernt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Ein ungefähr 2- bis 3-fach erhöhter Anstieg der Ciclosporin-Exposition kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beobachtet werden. In einer Studie an Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit einer durch Biopsie nachgewiesenen Zirrhose betrug die terminale Halbwertszeit 20,4 Stunden (Bereich zwischen 10,8 und 48,0 Stunden) im Vergleich zu 7,4 bis 11,0 Stunden bei gesunden Probanden.

Kinder und Jugendliche Pharmakokinetische    Daten    von

pädiatrischen Patienten, denen Ciclosporin verabreicht worden ist, sind sehr begrenzt. Bei 15 nierentransplantierten Patienten im Alter von 3-16 Jahre betrug die Clearance von Ciclosporin im Vollblut nach intravenöser Anwendung von Ciclosporin 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (Assay: Cyclo-Trac spezifischer RIA). In einer Studie mit 7 nierentransplantierten Patienten zwischen 2-16 Jahre betrug die Ciclosporin-Clearance 9,8-15,5 ml/min/kg. Bei 9 lebertransplantierten Patienten zwischen 0,6-5,6 Jahre betrug die Clearance 9,3±5,4 ml/min/kg (Assay: HPLC). Verglichen mit Populationen von transplantierten Erwachsenen sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen verschiedenen Ciclosporin-Formulierungen in der Pädiatrie vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit den Standardtestsystemen bei oraler Verabreichung (Ratten bis zu 17 mg/kg/Tag und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/Tag oral) ergaben sich für Ciclosporin keine Hinweise auf mutagene oder teratogene Effekte. Bei toxischen Dosierungen (Ratten 30 mg/kg/Tag und Kaninchen 100 mg/kg/Tag oral) war Ciclosporin embryo- und fetotoxisch was sich an der erhöhten pränatalen und postnatalen Toxizität und am reduzierten Fetusgewicht sowie damit verbundenen Verzögerungen der Knochenbildung zeigte.

In zwei publizierten Forschungsstudien zeigten mit Ciclosporin in utero exponierte Kaninchen (10 mg/kg/Tag s.c.) bis zu einem Alter von 35 Wochen eine verminderte Zahl von Nephronen, renale Hypertrophie, systemische Hypertonie und progrediente Niereninsuffizienz. Trächtige Ratten, die 12 mg/kg/Tag Ciclosporin i.v. (das Doppelte der empfohlenen i.v. Dosis beim Menschen) zeigten Föten mit einer erhöhten Inzidenz von Schäden am Ventrikelseptum. Diese Befunde wurden bei anderen Tiergattungen nicht beobachtet und ihre Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt. In Studien an männlichen und weiblichen Ratten konnte keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt werden.

Ciclosporin wurde in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität ohne Beweis für ein klinisch relevantes mutagenes Potenzial getestet.

Kanzerogenitätsstudien wurden an männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In der 78-wöchigen Studie an Mäusen mit Dosen von 1 , 4 , und 16 mg/kg/Tag fanden sich Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend für lymphozytische Lymphome bei den weiblichen Tieren und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei den männlichen Tieren der mittleren Dosisgruppe lag signifikant über dem Kontrollwert. In der 24-monatigen Studie an Ratten mit 0,5 , 2 und 8 mg/kg/Tag lag die Rate von Inselzelladenomen der Pankreas in der niedrigen Dosisgruppe signifikant über dem Kontrollwert. Hepatozelluläre Karzinome und Inselzelladenome der Pankreas waren nicht dosisabhängig.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 20 Sorbitanoleat

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja) Glyceroltridecanoat

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.) Ethyllactat o.w.A.

Kapseln:

Gelatine

Glycerol

Eisen(II, IN)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gereinigtes Wasser

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wird die Blisterpackung geöffnet, ist ein charakteristischer Geruch zu bemerken. Dies ist ein normaler Geruch und bedeutet nicht, dass etwas mit der Kapsel nicht in Ordnung ist.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen:

Doppelte Aluminiumfolie.

Packungsgrößen:

30, 50, 60, 90 und 100.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Fachinformation Deximune® 25 mg Deximune® 50 mg Deximune® 100 mg

Deximune 25 mg:    66737.00.00

Deximune 50 mg:    66738.00.00

Deximune 100 mg:    66739.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

16.10.2007 / 17.07.2010

10. STAND DER INFORMATION

September 2014

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter - im nüchternen Zustand

Fachinformation Deximune® 25 mg Deximune® 50 mg Deximune® 100 mg

	Deximune 2 x 100 mg (Test)	Originatorprodukt 2 x 100 mg (Referenzpräparat)	Test/Referenzpräparat 90% CI
(n = 24)
Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUCinf) in ng/ml x h:	4930 (1283)	4866 (1107)	1,01 (0,93 - 1,09)1
Maximale Plasmakonzentration (Cmax) in ng/ml:	1184 (215)	1203 (231)	0,99 (0,90 - 1,09)1
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) in h:	1,65 (0,48)	1,63 (0,52)	0 (-0,25 - 0,25)2
Alle pharmakokinetischen Parameter werden als Mittelwert (Standardabweichung) dargestellt. 1    Geometrischer Mittelwert der einzelnen Quotienten und das in parametrischen Tests ermittelte 90% Konfidenzintervall (CI) 2    Mittlere Differenz und das in nicht-parametrischen Tests ermittelte 90% Konfidenzintervall (CI)
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter - nach Nahrungsaufnahme
	Deximune 2 x 100 mg (Test)	Originatorprodukt 2 x 100 mg (Referenz)	Test/Referenzpräprat 90% CI
(n = 33) AUCinf (ng*h*ml-1)	4323 (883)	4098 (934)	1,06 (1,03 - 1,10)1
Cmax (ng/ml)	1076 (294)	958 (311)	1,13 (1,05 - 1,22)1
Tmax (h)	1,68 (0,65)	1,75 (0,71)	0,00 (-0,25 - 0,13)2

Alle pharmakokinetischen Parameter werden als Mittelwert (Standardabweichung) dargestellt.

¹    Geometrischer Mittelwert der einzelnen Quotienten und das in parametrischen Tests ermittelte 90% Konfidenzintervall (CI)

²    Mittlere Differenz und das in nicht-parametrischen Tests ermittelte 90% Konfidenzintervall (CI)

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter - im nüchternen Zustand versus nach Nahrungsaufnahme

	Deximune 2 x 100 mg Nach Nahrungsaufnahme (Testpräparat nach Nahrungsaufnahme)	Deximune 2 x 100 mg Im nüchternen Zustand (Testprodukt im nüchternen Zustand)	Testpräparat nach Nahrungsaufnahme / Testpräparat im nüchternen Zustand 90% CI
(n = 16)
AUCinf (ng*h*ml-1)	4992 (1237)	5359 (1073)	0,93 (0,86 - 1,01)1
Cmax (ng/ml)	1109 (191)	1308 (299)	0,85 (0,76 - 0,96)1
Tmax (h)	1,81 (0,63)	1,31 (0,31)	0,50 (0,25 - 0,75)2

Alle pharmakokinetischen Parameter werden als Mittelwert (Standardabweichung) dargestellt.

¹    Geometrischer Mittelwert der einzelnen Quotienten und das in parametrischen Tests ermittelte 90% Konfidenzintervall (CI)

²    Mittlere Differenz und das in nicht-parametrischen Tests ermittelte 90% Konfidenzintervall (CI)

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