Document: 11.08.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 02.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 11.08.2008   Fachinformation (deutsch)
• 01.04.2008   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Diazepam Desitin^®rectal tube 5 mg, Rektallösung

Diazepam Desitin^®rectal tube 10 mg, Rektallösung

Wirkstoff: Diazepam

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Diazepam Desitin^®rectal tube 5 mg

2,5 ml Rektallösung (1 rectal tube) enthalten 5 mg Diazepam.

Diazepam Desitin^®rectal tube 10 mg

2,5 ml Rektallösung (1 rectal tube) enthalten 10 mg Diazepam.

Sonstiger Bestandteil: Enthält 37,5 mg Benzylalkohol pro 2,5 ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Rektallösung

Klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung.

4. Klinische Angaben

• Status epilepticus

• zur akuten klinischen Intervention bei akuten Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen

• zur Prämedikation vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen und postoperativer Medikation

• Zustände mit erhöhtem Muskeltonus

• Tetanus sowie Fieberkrämpfe

Hinweis: Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering wie möglich zu halten. Die rektale Verabreichung eignet sich in allen Fällen, in denen eine i.v.-Verabreichung oder orale Anwendung schwierig oder nicht angezeigt ist.

Abhängig von der rektal zu applizierenden mg-Menge Diazepam, ist möglichst die kleinste Anzahl rectal tubes anzuwenden. Zur optimalen individuellen Medikation stehen die rectal tubes in 2 Wirkstärken (mit 5 und 10 mg Diazepam) zur Verfügung.

Es gelten folgende Richtlinien für Einzeldosen:

Erwachsene erhalten anfänglich rektal 5 bis 10 mg Diazepam (max. 1 rectal tube zu 10 mg). Falls erforderlich, ist eine Wiederholung nach 10 – 15 Minuten bis maximal 30 mg Diazepam möglich. Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht rektal 5 – 10 mg Diazepam (Maximaldosis 20 mg); bis 15 kg KG: 5 mg Diazepam, ab 15 kg KG: 10 mg Diazepam; falls notwendig mit Wiederholung (bis zu 10 mg). Die maximale Wirkung tritt nach 11 – 23 Minuten ein. Die Behandlung kann, wenn nötig, bei Erwachsenen und Kindern nach 2 – 4 Stunden wiederholt werden.

Erwachsene erhalten rektal 5 – 10 mg Diazepam. Wenn mit dieser Dosierung nicht die gewünschte Wirkung erreicht werden konnte, kann die Dosis nach 3 – 4 Stunden wiederholt werden.

Kinder (bis 3 Jahre) mit 10 – 15 kg Körpergewicht: rektal 5 mg Diazepam.

Kinder (ab 3 Jahre) ab 15 kg Körpergewicht: rektal 2mal 5 mg oder 1mal 10 mg Diazepam.

Diese Dosis kann alle 12 Stunden wiederholt werden, bis maximal 4 Dosen.

Am Vorabend der Operation: 10 – 20 mg Diazepam. 1 Stunde vor Narkosebeginn: 5 – 10 mg Diazepam rektal applizieren. Nach der Operation: 5 – 10 mg Diazepam, ggf. mit Wiederholung.

Zur initialen Therapie werden 10 – 20 mg Diazepam/Tag als Gesamtdosis in mehreren Einzelgaben über den Tag verteilt rektal appliziert oder in Einmaldosen zu 5 – 10 mg am Abend rektal verabreicht. Zur Therapiefortsetzung werden, sofern die orale Weiterbehandlung nicht in Betracht kommt, 5 – 10 mg Diazepam pro Tag (max. 2 rectal tubes zu 5 mg) als Gesamtdosis in zwei Einzelgaben über den Tag verteilt rektal appliziert. Kinder erhalten in der Regel niedrigere Dosen.

Besondere Dosierungshinweise für alle Anwendungsgebiete:

Jugendliche über 50 kg Körpergewicht können die Erwachsenendosis erhalten.

Alte oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- oder Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erhalten niedrigere Dosen: Anfänglich nicht mehr als 2mal täglich 2,5 mg Diazepam oral, bzw. 1mal täglich 5 mg Diazepam rektal verabreichen. Evtl. notwendige Steigerungen sollten schrittweise erfolgen und sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die rektale Einzeldosis sollte 5 mg (1 rectal tube zu 5 mg) nicht überschreiten. Dies gilt auch bei Patienten, die gleichzeitig andere zentral wirksame Medikamente erhalten.

Art und Dauer der Anwendung

Die Rektallösung wird rektal appliziert. Kinder möglichst in Bauch- oder Seitenlage, Erwachsene in Seitenlage bringen. Der Inhalt einer rectal tube soll jeweils komplett verabreicht werden.

1. Folienpackung aufreißen. Verschlusskappe drehen und abnehmen.

2. Die ganze Länge der rectal tube-Spitze in den After einführen (bei Neugeborenen und Kleinstkindern nur ca. bis zur Hälfte); rectal tube dabei mit der Spitze nach unten halten. Den Inhalt der rectal tube durch kräftigen Druck mit Daumen und Zeigefinger komplett entleeren.

3. Unter fortgesetztem Zusammendrücken rectal tube herausziehen, um ein Zurücksaugen der Rektallösung zu verhindern. Anschließend dem Patienten die Gesäßbacken einige Zeit zusammendrücken. Die Anwendungsdauer wird vom Arzt bestimmt. Das Präparat eignet sich vor allem zur akuten klinischen Intervention, weniger zur chronischen Therapie. Die Anwendungsdauer des Präparates ist bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu beschränken.

Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) sollte beim Absetzen von Diazepam die Dosis schrittweise reduziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen (siehe Nebenwirkungen). Bei längerer Anwendung des Präparates werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.

Diazepam darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam oder andere Benzodiazepine oder gegen andere Bestandteile des Arzneimittels (s. Hilfsstoffe),

• Myastenia gravis

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diazepam darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium)

• Abhängigkeitserkrankung (Alkohol, Medikamente, Drogen)

• zerebellarer und spinaler Ataxie

• akutem grünem Star (Engwinkelglaukom)

• schweren Leberschäden (z.B. cholestatischer Ikterus)

• Schlafapnoe-Syndrom

• schwerer chronischer Ateminsuffizienz im Stadium akuter Verschlechterung (chronischer Bronchitis, Bronchialasthma).

Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Diazepam sollte nur bei zwingender Indikation erfolgen. Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Diazepam auszuschließen. Ausnahmen sind Behandlungen bei zwingender Indikation unter stationären Bedingungen.

Diazepam sollte in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden (Siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen:

Dieses Arzneimittel darf nicht bzw. nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Abhängigkeitsanamnese angewendet werden. (Weitere Angaben siehe unten ).

Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden. Nach ambulanter Anwendung sollte der Patient erst nach einer Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen keinen Alkohol zu trinken. Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Diazepam besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln

Benzodiazepine sind Arzneistoffe, die überwiegend zur vorübergehenden Behandlung schwerer Angstzustände, Schlafstörungen sowie zur Behandlung von Muskelverspannungen und Epilepsien eingesetzt werden. Nach bisherigen Erkenntnissen werden Benzodiazepine zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet, was zu einer Abhängigkeitsentwicklung führen kann. Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung an. Neben ihrem Abhängigkeitspotential haben Benzodiazepine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z.B. Beeinträchtigung des Reaktions­vermögens, verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation (Rebound-Schlaflosigkeit, Rebound-Angst, delirante Syndrome, Krämpfe), Gedächtnisstörungen sowie neuropsychiatrische Nebenwirkungen. Sie können auch die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneistoffe beeinflussen. Neben der Abhängigkeitsentwicklung gibt auch der Missbrauch von Benzodiazepinen seit längerem Anlass zur Besorgnis.

Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmako­psychiatrie formuliert wurden:

Zusätzliche Hinweise:

Das Arzneimittel darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei solchen mit Anzeichen der Unreife, angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält 12 Vol.- % Alkohol.

Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

Bei gegen Propylenglykol empfindlichen Patienten kann es zu Hautreizungen oder anderen Unverträglichkeitserscheinungen kommen.

Benzoesäure und Natriumbenzoat können leichte Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten hervorrufen. Bei Neugeborenen besteht wegen des Gehalts an Benzoesäure und Natriumbenzoat ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Gelbsucht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Schlafmittel, teils auch Schmerzmittel, Anästhetika oder auch Antihistaminika) kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Omeprazol oder Disulfiram kann die Wirkung von Diazepam verstärkt und verlängert werden. Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die Diazepam-Beruhigung auf. Diazepam kann die Wirkung von Levodopa hemmen. In seltenen Fällen kann durch Diazepam der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden. Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Diazepam beschleunigen.

Aufgrund der langsamen Elimination von Diazepam muss auch nach Beenden der Diazepam-Behandlung noch mit Wechselwirkungen gerechnet werden. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksame Antihypertonika, Betablocker, Antikoagulantien, Herzglykoside, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Diazepam-Gabe abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates zusammen mit diesen Arzneimitteln, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaftsollte Diazepam nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation — nicht in hohen Dosen und nicht über einen längeren Zeitraum — verordnet werden. Bei Anwendung von Diazepam im weiteren Verlauf der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum oder in hohen Dosen kann es postnatal durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu Entzugserscheinungen (Hyperaktivität, Erregbarkeit) beim Neugeborenen kommen. Eine Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft, vor und unter der Geburt kann zum Auftreten von Hypothermie, Hypotonie, Atemdepression, Trinkschwäche etc. (sog. ,,Floppy-Infant-Syndrom‘‘) beim Neugeborenen führen. Beim Neugeborenen ist mit der Möglichkeit von Atemstörungen, die eine Beatmung erforderlich machen, zu rechnen. Der behandelnde Arzt sollte daher Patientinnen auffordern, eine während der Behandlung mit Diazepam eintretende Schwangerschaft sofort mitzuteilen, um im gegebenen Fall über eine Weiterführung bzw. das Beenden der Behandlung zu entscheiden. Diazepam sollte während der Stillzeitnicht angewendet werden, da Diazepam in die Muttermilch übergeht. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert als von Kindern oder Erwachsenen. Daher sollte bei zwingender Diazepam-Therapie abgestillt werden, um unerwünschte Effekte beim gestillten Kind zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Während der Behandlung mit dem Präparat sowie 24 Stunden nach der letzten rektalen Applikation darf der Patient keine Kraftfahrzeuge steuern oder Maschinen bedienen, mit denen er sich oder andere Menschen gefährden könnte. Wurde das Präparat zu diagnostischen Zwecken angewendet, sollte sich der Patient nur in Begleitung nach Hause begeben. Die Einnahme von Alkohol führt bei gleichzeitiger Gabe von Diazepam selbst 10 Stunden nach der letzten Dosis noch zu einer stärkeren Beeinträchtigung der motorischen Funktionen und des geübten Verhaltens. Dadurch können beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen: Unerwünscht starke Beruhigung sowie Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie.

Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung und Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Diazepam ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.

Selten kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Beschwerden, Obstipation, Diarrhoe, Gelbsucht, Harnverhaltung, Glottisspasmen, Brustschmerzen, Hypotonie, Bradykardie, Niedergeschlagenheit, Abnahme der Libido und bei Frauen zu Zyklusstörungen, Appetitzunahme, Mundtrockenheit, allergischen Hautveränderungen (Pruritus, Urtikaria, Flush) sowie Atemdepression. Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit einer Hirnschädigung verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beachten. Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden.

Nebenwirkungen bilden sich im Allgemeinen nach Dosisreduzierung zurück und lassen sich in der Regel durch sorgfältige individuelle Einstellung der Tagesdosen vermeiden. Bei mehrtägiger Verabreichung des Präparates in sehr hoher Dosierung, wie z. B. bei Tetanus, kann es zu kolikartigen Bauchschmerzen und Durchfall kommen. In hoher Dosierung und bei längerer Anwendung des Präparates — die für diese Darreichungsform seltener in Betracht kommt — können reversible Störungen, wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörungen), Bewegungs- und Gangunsicherheit, Sehstörungen (Doppelbilder, Nystagmus) auftreten. Beim Auftreten von Halluzinationen sowie ,,paradoxer‘‘ Reaktionen, wie z. B. akute Erregungszustände, Angst, Schlaflosigkeit, Wutanfälle, vermehrte Muskelspasmen sowie Suizidalität sollte das Präparat abgesetzt werden.

Nach längerer oder wiederholter Anwendung von Diazepam kann es zur Toleranzentwicklung kommen. Durch plötzliches Absetzen des Präparates können nach etwa 2 – 4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung, Schlafstörungen und vermehrtes Träumen auftreten. Angst-, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen, z. B. Krampfanfälle, symptomatische Psychosen (z. B. Entzugs-Delir), steigern. Daher ist die Behandlung ausschleichend zu beenden. Diazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich.

Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln auf.

a) Symptome der Intoxikation

Symptome leichter Überdosierung können z. B. Verwirrtheit, Somnolenz, Ataxie, Dysarthrie, Hypotonie, Muskelschwäche sein. In Fällen hochgradiger Intoxikation kann es zu einer Depression vitaler Funktionen kommen, vor allem des Atemzentrums (Atem- und Kreislaufdepression, Zyanose, Bewusstlosigkeit bis hin zu Atemstillstand, Herzstillstand; Intensivüberwachung!). In der Abklingphase können hochgradige Erregungszustände vorkommen.

b) Therapie von Intoxikationen

Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im Allgemeinen i.v.-Flüssigkeitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Vorbereitung von Notfallmaßnahmen für eine evtl. eintretende Atemwegsobstruktion indiziert. Hypotension kann mit Sympathomimetika behandelt werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung. Morphinantagonisten sind kontraindiziert. Hinweis: Aufgrund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reiner Diazepamvergiftung nur von geringem Nutzen sein. Zur Aufhebung der zentraldämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen steht erforderlichenfalls der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass durch Flumazenil neben der sedierenden beispielsweise auch die antikonvulsive und anxiolytische Wirkung antagonisiert wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anxiolytika

ATC-Code: N05BA01

Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam in höheren Dosen den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.

Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen-Übertragung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen große interindividuelle Variabilität.

– Resorption, maximale Plasmaspiegel:

Nach rektaler Applikation einer Lösung wird Diazepam sehr rasch und nahezu vollständig aus dem Enddarm resorbiert. Der Wirkungseintritt bei rektal applizierter Lösung erfolgt innerhalb weniger Minuten und ist schneller als der von Zäpfchen (Die Geschwindigkeit des Plasmaspiegelanstiegs nach rektaler Applikation der Lösung entspricht in etwa der einer intravenösen Gabe). Maximale Plasma- und Serumkonzentrationen werden nach Applikation von 10 mg Diazepam in rektaler Lösung (ca. 369 ng/ml) nach ca. 10 – 20 Minuten, bei Zäpfchen (ca. 272 ng/ml) nach ca. 30 – 120 Minuten (abhängig von der galenischen Zusammensetzung) erreicht.

– Proteinbindung, Verteilungsvolumen:

Die Plasmaproteinbindung von Diazepam beträgt zwischen 95 – 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95 – 2 l/kg KG.

– Metabolisierung, Elimination:

Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metabolite treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf. Die aktiven Metabolite besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten: N-Desmethyldiazepam 30 – 100 h, Temazepam 10 – 20 h, Oxazepam 5 – 15 h. Nach wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma werden Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich — in Abhängigkeit vom Alter sowie der Leberfunktion — Werte von 20 – 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.

Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.

Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tage dauern. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die Apgar-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Die systemische Verfügbarkeit von Diazepam aus rektal verabreichter Lösung liegt, verglichen mit der intravenösen Gabe — abhängig von der galenischen Zusammensetzung — bei bis zu 100 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität: Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

b) Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

c) Mutagenes und kanzerogenes Potential: Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Diazepam liegen nicht vor. Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen.

d) Reproduktionstoxizität: Beim Menschen scheint das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierung und Vergiftung durch Benzodiazepine liegen vor. Siehe auch Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit”.

Ergebnisse tierexperimenteller Studien:

Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratten und Primaten war Diazepam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 rectal tube zu 5 bzw. 10 mg enthält 37,5 mg Benzylalkohol als Konservierungsmittel, 1 g Propylenglycol als Lösungsmittel und 12 Vol.- % Ethanol, Benzoesäure (E 210) und Natriumbenzoat (E 211), gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden (s. Faltschachtel).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Eine kurzfristige Lagerung der Diazepam Desitin^® rectal tubes bei höheren Temperaturen (Notfall-Taschen, Auto u. ä.) ist unbedenklich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Rectal tube aus low-density PE in einem Schlauchbeutel aus PET-Alu PE Folie.

Diazepam Desitin^® rectal tube 5 mg/10 mg Packung mit 5 rectal tubes einzeln verpackt mit je 2,5 ml Rektallösung N 1

Klinikpackungen mit je 50 rectal tubes

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine

7. Inhaber der Zulassung

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (0 40) 5 91 01-525

Telefax: (0 40) 5 91 01-377

8. Zulassungsnummer(n)

Diazepam Desitin^®rectal tube 5 mg

15919.00.00

Diazepam Desitin^®rectal tube 10 mg

15919.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

26.07.1990/06.09.2000

10. Stand der Information

August 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig