Diazepam-Ratiopharm 10 Mg Zäpfchen
Wortlaut der für die Fachinformation
vorgesehenen Angaben
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jedes Zäpfchen enthält 10 mg Diazepam.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Zäpfchen
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
- zur symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen
Die Anwendung von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen als Schlafmittel ist nur dann gerechtfertigt, wenn gleichzeitig die Diazepam-Wirkungen am Tage erwünscht sind.
Hinweis:
Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände oder Schlafstörungen bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.
- zur Prämedikation vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen
- zur Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere des Krankheitsbildes. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Behandlungsdauer kurz wie möglich zu halten.
Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
Behandlungsbedürftige Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände:
Ambulante Therapie
In der Regel sollte die Behandlung mit 1 Zäpfchen zu 5 mg Diazepam pro Tag begonnen werden.
Können bei dieser Dosierung die gewünschten Wirkungen nicht erzielt werden, so kann die Dosis vom Arzt auf 1 Zäpfchen Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen(entsprechend 10 mg Diazepam) gesteigert werden.
Der Schwerpunkt der Behandlung ist auf den Abend zu legen.
Höhere Dosierungen sind nur in seltenen Fällen notwendig (z. B. psychiatrische oder neurologische Erkrankungen) und erfolgen in der Regel nur unter stationären Bedingungen.
Stationäre Behandlung
Bei schweren Spannungs-, Erregungs-, Angst- und Unruhezuständen kann die Dosis schrittweise auf 3-6-mal täglich 1 Zäpfchen Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen(entsprechend 30-60 mg Diazepam) pro Tag, verteilt auf 3-6 Einzelgaben, gesteigert werden.
Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus:
Zur Anfangsbehandlung:
2-4-mal täglich 1 Zäpfchen zu 5 mg Diazepam oder 1-2-mal täglich 1 Zäpfchen Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen(entsprechend 10-20 mg Diazepam pro Tag, verteilt auf mehrere Einzelgaben).
Zur Fortsetzung der Behandlung:
1-2-mal täglich 1 Zäpfchen zu 5 mg Diazepam.
Prämedikation für diagnostische oder chirurgische Eingriffe in Anästhesiologie und Chirurgie/postoperative Medikation:
Am Vorabend der Operation:
Erwachsene erhalten 1-2 Zäpfchen Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen(entsprechend 10‑20 mg Diazepam).
Nach der Operation:
Erwachsene erhalten 1 Zäpfchen zu 5 mg Diazepam oder 1 Zäpfchen Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen(entsprechend 5-10 mg Diazepam), ggf. ist Wiederholung möglich.
Besondere Dosierungshinweise
Ältere oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Atemstörungen sowie eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie Kinder ab 7 Jahre und Jugendliche bis 14 Jahre erhalten in der Regel die Hälfte der oben angegebenen Tagesdosierung, d. h. maximal 1 Zäpfchen zu 5 mg Diazepam.
Art und Dauer der Anwendung
Zäpfchen in den After einführen.
Die Anwendungsdauer sollte so kurz wie möglich sein und einschließlich Absetzphase einen Monat nicht überschreiten.
Bei akuten Krankheitsbildern sollte die Anwendung von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen auf Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden.
Bei chronischen Zustandsbildern richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Nach 2-wöchiger täglicher Anwendung sollte vom Arzt durch eine schrittweise Verringerung der Dosis geklärt werden, ob eine Behandlung mit Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen weiterhin angezeigt ist.
Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) sollte beim Absetzen von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen die Dosis stets schrittweise reduziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen (siehe Nebenwirkungen).
Zur Vorbereitung vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen sowie zur Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus wird das Arzneimittel im Allgemeinen kurzfristiger angewendet.
Bei längerer Anwendung des Arzneimittels werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Diazepam, anderen Benzodiazepinen oder einen der sonstigen Bestandteile
- Abhängigkeitsanamnese (Alkohol, Medikamente, Drogen)
- schwerer Form der Myasthenia gravis
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen dürfen nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei
- akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium)
- zerebellaren und spinalen Ataxien
- akutem grünem Star (Engwinkelglaukom)
- schweren Leberschäden (z. B. cholestatischer Ikterus)
- Schlafapnoe-Syndromen
Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchenauszuschließen.
Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen
Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen sollte nur bei zwingenderIndikation erfolgen (weitere Angaben unter 4.2).
Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können.
Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere und geschwächte sowie für Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden.
Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Diazepam besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.
Nach ambulanter Anwendung zu diagnostischen Zwecken sollte der Patient erst nach 1 Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen, keinen Alkohol einzunehmen.
Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln
Benzodiazepine sind Arzneistoffe, die überwiegend zur vorübergehenden Behandlung schwerer Angstzustände, Schlafstörungen sowie zur Behandlung von Muskelverspannungen und Epilepsien eingesetzt werden. Nach bisherigen Erkenntnissen werden Benzodiazepine zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet, was zu einer Abhängigkeitsentwicklung führen kann. Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung an. Neben ihrem Abhängigkeitspotenzial haben Benzodiazepine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z. B. Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation (Rebound-Schlaflosigkeit, Rebound-Angst, delirante Syndrome, Krämpfe), Gedächtnisstörungen sowie neuropsychiatrische Nebenwirkungen. Sie können auch die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneistoffe beeinflussen.
Neben der Abhängigkeitsentwicklung gibt auch der Missbrauch von Benzodiazepinen seit längerem Anlass zur Besorgnis.
Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:
Sorgfältige Indikationsstellung!
Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen. Dosis möglichst frühzeitig reduzieren bzw. Dosierungsintervall in Anhängigkeit von der Wirkungsdauer vergrößern.
Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Eine Therapiedauer von länger als zwei Monaten ist wegen des mit der Dauer der Benzodiazepin-Einnahme steigenden Risikos einer Abhängigkeitsentwicklung nur in begründeten Ausnahmefällen möglich. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die so genannte „Niedrigdosis-Abhängigkeit“!
Innerhalb der Therapiedauer möglichst frühzeitig schrittweise Dosisreduktion (Ausschleichen) bzw. Vergrößerung des Dosierungsintervalls, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Syndrome oder Krampfanfälle zur vermeiden.
Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.
Verordnungen von Benzodiazepinen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgestellt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.
Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis bringen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Schlafmittel, teils auch Schmerzmittel, Anästhetika oder auch Antihistaminika) kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können.
Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Disulfiram oder Omeprazol kann die Wirkung von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen verstärkt und verlängert werden.
Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Diazepam beschleunigt werden.
Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die durch Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen bewirkte Beruhigung auf.
Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen können die Wirkung von Levodopa hemmen.
In seltenen Fällen kann durch Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden. Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Diazepam beschleunigen.
Aufgrund der langsamen Elimination von Diazepam muss auch nach Beenden der Behandlung mit Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden.
Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, ß-Blockern, Antikoagulantien, herzwirksamen Glykosiden, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor der Gabe von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta. Diazepam akkumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.
Diazepam sollte während der Schwangerschaft nur in Ausnahmefällen und bei zwingender Indikation angewendet werden. Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine erhalten haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase. Wenn aus zwingenden Gründen Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzter Muskeltonus und Trinkschwäche (Floppy-Infant-Syndrom) zu erwarten.
Falls Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen bei einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter angewendet wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht, oder eine Schwangerschaft vermutet.
Diazepam und seine Stoffwechselprodukte gehen in die Muttermilch über. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Da Diazepam vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert wird als von Kindern oder Erwachsenen, sollte unter einer Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen-Therapie nicht gestillt werden. Bei zwingender Indikation ist abzustillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
|
sehr häufig |
≥ 1/10 |
|
häufig |
≥ 1/100 - < 1/10 |
|
gelegentlich |
≥ 1/1000 - < 1/100 |
|
selten |
≥ 1/10.000 - < 1/1000 |
|
sehr selten |
≤ 1/10.000 oder unbekannt |
Mit folgenden Nebenwirkungen ist sehr häufig zu rechnen:
Unerwünscht starke Beruhigung sowie Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie.
Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung und Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen.
Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.
Gelegentlich kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Beschwerden, Obstipation, Diarrhoe, Gelbsucht, Harnverhaltung, Glottisspasmen, Hypotonie, Bradykardie, Niedergeschlagenheit, Abnahme der Libido und bei Frauen zu Zyklusstörungen, Appetitzunahme, Mundtrockenheit, allergischen Hautveränderungen (Pruritus, Urtikaria, Flush) sowie Atemdepression.
Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beachten.
Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden.
Bei mehrtägiger Verabreichung des Arzneimittels in sehr hoher Dosierung, wie z. B. bei Tetanus, kann es zu kolikartigen Bauchschmerzen und Durchfall kommen.
In hoher Dosierung und bei längerer Anwendung des Arzneimittels - die für diese Darreichungsform seltener in Betracht kommt - können reversible Störungen, wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörungen, Bewegungs- und Gangunsicherheit, Sehstörungen (Doppelbilder, Nystagmus), auftreten.
Beim Auftreten von Halluzinationen sowie „paradoxer“ Reaktionen, wie z. B. akute Erregungszustände, Angst, Schlaflosigkeit, Wutanfälle, vermehrte Muskelspasmen sowie Suizidalität, sollte das Präparat abgesetzt werden.
Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen kann es zur Toleranzentwicklung kommen.
Durch plötzliches Absetzen des Arzneimittels können nach etwa 2-4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung, Schlafstörungen und vermehrtes Träumen auftreten. Angst-, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen z. B. Krampfanfälle, symptomatische Psychosen (z. B. Entzugsdelir) steigern. Daher ist die Behandlung ausschleichend zu beenden.
Diazepam-ratiopharm®10 mg Zäpfchen besitzen ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich.
4.9 Überdosierung
Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an das Vorliegen einer Mehrfach-Intoxikation durch mögliche Anwendung mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, einbezogen werden.
Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Alkohol und/oder anderen zentral dämpfenden Mitteln auf.
a) Symptome einer Überdosierung
Symptome leichter Überdosierung können z. B. Verwirrtheit, Somnolenz, Ataxie, Dysarthrie, Hypotonie und Muskelschwäche sein.
In Fällen hochgradiger Intoxikation kann es zu einer zentralen Depression der Herz-Kreislauf- und Atemfunktionen (Zyanose, Bewusstlosigkeit bis hin zum Atemstillstand, Herzstillstand) kommen (Intensivüberwachung!).
In der Abklingphase können hochgradige Erregungszustände vorkommen.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im Allgemeinen i.v.-Flüssigkeitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Bereitstellung von Notfallmaßnahmen für evtl. eintretende Atemwegsobstruktionen indiziert (erforderlichenfalls Intensivüberwachung). Bei Hypotonie können Sympathomimetika verabreicht werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, ist assistierte Beatmung angezeigt.
Morphinantagonisten sind kontraindiziert.
Aufgrund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Diazepam-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.
Hinweis:
Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher bei folgenden Indikationen verwendet:
- Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten
- Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Tranquilizer, 1,4-Benzodiazepin-Derivat
ATC-Code: N05BA01
Diazepam ist eine psychotrope Substanz und gehört zu den 1,4-Benzodiazepinen mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam in höheren Dosen den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen. Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen-Übertragung.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach rektaler Applikation ist die Resorption von Diazepam unvollständig. Maximale Plasmakonzentrationen werden bei Diazepam-haltigen Zäpfchen bei erheblichen interindividuellen Schwankungen nach 2-5 Stunden erreicht.
Die Plasmaproteinbindung liegt bei 95-99 %.
- Metabolisierung, Elimination:
Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metaboliten treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf.
Die aktiven Metaboliten besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten:
N-Desmethyldiazepam 30-100 h
Temazepam 10-20 h
Oxazepam 5-15 h
Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz.
Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf.
Aus dem Blutplasma werden Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. In Abhängigkeit von Alter und Leberfunktion ergeben sich Werte zwischen 20 und 100 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.
- Liquorgängigkeit:
Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.
- Plazentagängigkeit, Laktation:
Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen.
Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tagen betragen. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die Apgar-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Organveränderungen. Mehrere Untersuchungen zur Genotoxizität liefern schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die weit oberhalb der therapeutischen Dosierung liegen.
Das kanzerogene Potenzial von Diazepam wurde bei verschiedenen Nagetierspezies untersucht. Bei männlichen Mäusen trat eine erhöhte Inzidenz für Leberzellkarzinome auf. Bei weiblichen Mäusen, Ratten, Hamstern oder Wüstenrennmäusen wurde hingegen keine signifikante Zunahme der Tumorinzidenz beobachtet.
Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratte und Primaten war Diazepam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach 1- bis 6-wöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Cellulosepulver, Hochdisperses Siliciumdioxid, Mittelkettige Triglyzeride, Hartfett.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 5 Zäpfchen (N1)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
8. Zulassungsnummer(n)
6776953.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Juli 1993
Datum der Verlängerung der Zulassung: 22. September 2003
10. Stand der Information
November 2009
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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