FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Diclovex 25 mg Weichkapseln Diclovex 50 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Diclovex 25 mg:

Jede Weichkapsel enthält Diclofenac als 32,5 mg Diclofenac Epolamin entsprechend 25 mg Diclofenac Natrium.

Diclovex 50 mg:

Jede Weichkapsel enthält Diclofenac als 65 mg Diclofenac Epolamin entsprechend 50 mg Diclofenac Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Diclovex 25 mg:

Sorbitol    höchstens 10.07 mg

Diclovex 50 mg:

Sorbitol    höchstens 16.11 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel Diclovex 25 mg:

Klare, gelblich gefärbte, ovale Weichkapsel aus Gelatine mit einer Größe von etwa 1 cm, die eine leicht viskose Lösung enthält.

Diclovex50 mg:

Klare, gelblich gefärbte, ovale Weichkapsel aus Gelatine mit einer Größe von etwa 1,3 cm, die eine leicht viskose Lösung enthält.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kurzzeitige symptomatische Behandlung von Schmerz und Entzündung bei:

-    akuten Arthritiden (einschließlich Gichtanfall)

-    chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis)

-    Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenerkrankungen

-    akuten Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen

-    entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen

-    schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen.

Zur Anwendung bei Erwachsenen.

Die maximale Behandlungsdauer beträgt eine Woche.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Diclovex 25 mg:

Diclofenac wird in Abhängigkeit der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich für Erwachsene liegt zwischen 50 und 150 mg Diclofenac Natrium pro Tag, verteilt auf 2 - 3 Einzelgaben, für eine maximale Behandlungsdauer von einer Woche.

Alter	Einzeldosis in mg	Tagesgesamtdosis in mg
Erwachsene	25 - 50 mg Diclofenac Natrium	50 - 150 mg Diclofenac Natrium

Diclovex 50 mg:

Diclofenac wird in Abhängigkeit der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich für Erwachsene liegt zwischen 50 und 150 mg Diclofenac Natrium pro Tag, verteilt auf 1 - 3 Einzelgaben, für eine maximale Behandlungsdauer von einer Woche.

Alter	Einzeldosis in mg	Tagesgesamtdosis in mg
Erwachsene	50 mg Diclofenac Natrium	50 - 150 mg Diclofenac Natrium

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Wegen des möglichen Nebenwirkungsprofils sollten ältere Menschen besonders sorgfältig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz siehe, Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung siehe, Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Diclovex darf von Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen

Es empfiehlt sich die Weichkapsel im Ganzen mit viel Flüssigkeit vorzugsweise kurz vor den Mahlzeiten einzunehmen, da Nahrungsaufnahme die Absorption herabsetzt (s. Abschnitt 5.2).

Insbesondere bei Patienten mit empfindlichem Magen kann die Weichkapsel aber auch während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

-    bestehende Magen- oder Darmulzera, gastrointestinale Blutung oder Perforation;

-    ungeklärte Blutbildungsstörungen;

-    zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen;

-    gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Bestehende oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretene peptische Ulzera oder Hämorraghien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);

-    bekannte Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankung;

-    letztes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6);

-    schwere Leber- oder Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4);

-    wie andere NSAR ist Diclofenac auch bei Patienten kontraindiziert, bei denen die Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Anfälle von Bronchospasmen, Asthma, Urtikaria oder akute Rhinitis ausgelöst hat;

-    Kinder und Jugendliche

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Im Allgemeinen

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 Hemmer (COX-2), sollte aufgrund fehlender Nachweise eines synergistischen Nutzens und der Möglichkeit von zusätzlichen Nebenwirkungen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei älteren Personen ist basierend auf grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Insbesondere wird empfohlen, dass bei gebrechlichen älteren Patienten bzw. bei älteren Patienten mit niedrigem Körpergewicht die niedrigste wirksame Dosis angewendet wird.

Wie bei anderen NSAR können in seltenen Fällen unter Diclofenac auch ohne frühere Wirkstoffexposition allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen auftreten.

Wie andere NSAR kann Diclofenac die Anzeichen und Symptome einer Infektion aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften maskieren.

Gastrointestinale Wirkungen

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR, einschließlich Diclofenac, berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Diese Ereignisse haben bei älteren Menschen allgemein schwerwiegendere Folgen. Wenn es bei Patienten unter der Behandlung mit Diclofenac zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist das Arzneimittel abzusetzen.

Wie bei allen NSAR, einschließlich Diclofenac, ist eine engmaschige medizinische Überwachung unbedingt erforderlich und bei der Verschreibung von Diclofenac ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten mit Symptomen, die auf Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts hinweisen oder die eine Anamnese haben, die auf gastrale oder intestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen hinweist (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung ist höher mit steigender NSAR-Dosis und bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation. Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, insbesondere Blutungen und Perforationen im Gastrointestinaltrakt, die auch tödlich verlaufen können.

Um das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation und bei älteren Patienten zu verringern, sollte die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und fortgesetzt werden.

Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z.B. Protonenpumpenhemmer oder Misoprostol) in Betracht gezogen werden.

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnlichen Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutung) melden. Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z.B. systemische Kortikosteroide, Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn müssen ebenfalls engmaschig medizinisch überwacht werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (s. Abschnitt 4.8).

Schnellfreisetzende orale Darreichungsformen von Diclofenac wie Diclovex können ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkung (vor allem gastrointestinaler Art) aufweisen. Daher ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Die maximale Anwendungsdauer darf nicht überschritten werden.

Hepatische Wirkungen

Engmaschige medizinische Kontrolluntersuchungen sind bei Verschreibung von Diclofenac an Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich, da sich ihr Zustand verschlechtern könnte.

Wie bei anderen NSAR, einschließlich Diclofenac, können sich die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme erhöhen. Bei längerer Behandlung mit Diclofenac ist als Vorsichtsmaßnahme eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion indiziert. Diclofenac sollte abgesetzt werden, wenn eine Beeinträchtigung der Leberfunktion anhält oder sich verschlechtert, wenn klinische Anzeichen oder Symptome für eine Lebererkrankung festgestellt werden oder wenn andere Erscheinungsformen auftreten (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag). Eine Hepatitis kann bei Einnahme von Diclofenac ohne Prodromalsymptome auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Einsatz von Diclofenac bei Patienten mit hepatischer Porphyrie, da dies einen Anfall auslösen kann.

Renale Wirkungen

Da eine Flüssigkeitsretention und Ödeme in Verbindung mit einer Therapie mit NSAR, einschließlich Diclofenac, berichtet wurden, ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, Hypertonie in der Anamnese, älteren Patienten, Patienten unter Begleittherapie mit Diuretika oder Arzneimitteln mit signifikanten Auswirkungen auf die

Nierenfunktion, sowie bei Patienten mit erheblicher extrazellulärer Volumendepletion jeglicher Ursache, wie z.B. vor oder nach einer größeren Operation (siehe Abschnitt 4.3).

Die Überwachung der Nierenfunktion wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, wenn Diclofenac in solchen Fällen eingesetzt wird. Ein Absetzen der Therapie führt normalerweise zu einer Wiederherstellung des Zustandes vor der Behandlung.

Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR, wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, berichtet. Dazu zählen exfoliative Dermatitis, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrheit der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeit sollte Diclovex abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I) in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen übereinstimmend darauf hin, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeitbehandlung, mit einem erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist.

Patienten mit signifikanten Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) für kardiovaskuläre Ereignisse sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Diclofenac behandelt werden.

Da die kardiovaskulären Risiken von Diclofenac mit der Dosis und der Dauer der Anwendung steigen können, sollte die niedrigste wirksame tägliche Dosis über den kürzesten möglichen Zeitraum angewendet werden. Es sollte regelmäßig überprüft werden, ob der Patient noch einer Symptomlinderung bedarf und wie er auf die Therapie anspricht.

Vorbestehendes Asthma

Bei Patienten mit Asthma, Heuschnupfen, Nasenschleimhautschwellungen (d.h. Nasenpolypen), chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen oder chronischen Infektionen des Respirationstrakts (insbesondere in Verbindung mit allergischen rhinitisartigen Symptomen) treten Reaktionen auf NSAR, wie Asthmaexazerbationen (so genannte Analgetika-Intoleranz/Analgetika-Asthma), QuinckeÖdem oder Urtikaria häufiger als bei anderen Patienten auf. Daher wird bei diesen Patienten zur besonderen Vorsicht geraten (Notfallbereitschaft). Dies gilt auch für Patienten, die auf andere Stoffe überempfindlich reagieren, z.B. mit Hautreaktionen, Juckreiz oder Urtikaria.

Wie andere Arzneimittel, die die Aktivität der Prostaglandinsynthetase hemmen, können Diclofenac Epolamin und andere NSAR bei Patienten, die an Bronchialasthma leiden oder mit Bronchialasthma in der Anamnese, einen Bronchospasmus auslösen.

Hämatologische Wirkungen

Bei längerer Behandlung mit Diclofenac wird - wie bei anderen NSAR - empfohlen, das Blutbild zu überwachen.

Wie andere NSAR kann Diclofenac vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit Blutgerinnungsstörungen, einer Blutungsneigung oder hämatologischen Anomalien sollten sorgfältig überwacht werden (s. Abschnitt 4.5).

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit den folgenden Beschwerden sollte Diclofenac nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden:

-    angeborene Störung des Porphyrinstoffwechsels (z.B. akute intermittierende Porphyrie);

-    systemischer Lupus erythematodes (SLE) sowie Mischkollagenose (mixed connective tissue disease).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:

-    bei Patienten unmittelbar nach größeren chirurgischen Eingriffen,

-    bei Patienten mit Atemwegserkrankungen und Allergien,

-    bei Patienten, die auf andere Stoffe allergisch reagieren,

-    bei Patienten mit Infektionsrisiko.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion nach Einnahme von Diclovex muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Sonstige Informationen

Bei längerem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Bei länger dauernder Behandlung mit Diclofenac wird die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Alkohol verstärkt die Nebenwirkungen von NSAR, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt und das zentrale Nervensystem betreffen.

Diclovex enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen umfassen solche, die bei magensaft-resistenten Tabletten und/oder anderen Darreichungsformen von Diclofenac beobachtet wurden.

Digoxin, Phenytoin, Lithium: Die gleichzeitige Anwendung von Diclovex und Digoxin, Phenytoin oder Lithium kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen. Eine Kontrolle der SerumLithium-Spiegel ist nötig. Eine Kontrolle der Serum-Digoxin- und der Serum-Phenytoin-Spiegel wird empfohlen.

Diuretika und Antihypertonika: Wie andere NSAR kann Diclofenac bei gleichzeitiger Anwendung mit Diuretika oder Antihypertonika (z.B. Betablocker, ACE-Hemmer) die antihypertensive Wirkung abschwächen. Deshalb sollte die Kombination mit Vorsicht erfolgen und die Patienten, insbesondere ältere Patienten, sollten ihren Blutdruck regelmäßig kontrollieren lassen. Patienten sollten entsprechend hydriert sein und die Nierenfunktion sollte nach Initiierung einer Begleittherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, wobei dies aufgrund des erhöhten Risikos einer Nephrotoxizität insbesondere für Diuretika und ACE-Hemmer gilt. Eine Begleittherapie mit kaliumsparenden Diuretika kann zu einem erhöhten Serumspiegel von Kalium führen, der daher häufig kontrolliert werden muss (siehe Abschnitt 4.4).

Andere NSAR und Glucocorticoide: Die gleichzeitige Gabe von Diclofenac mit anderen systemischen NSAR oder Glucocorticoiden kann das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Es ist Vorsicht angeraten, da die gleichzeitige Anwendung das Blutungsrisiko erhöhen könnte (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl klinische Untersuchungen keine Anhaltspunkte dafür geben, dass Diclofenac die Wirkung von Antikoagulanzien beeinflusst, liegen vereinzelte Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und diesen Arzneimitteln vor. Deshalb wird empfohlen, solche Patienten engmaschig zu überwachen.

Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Die gleichzeitige Anwendung von systemischen NSAR, einschließlich Diclofenac, zusammen mit SSRI kann das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika: Klinische Studien haben gezeigt, dass Diclofenac gleichzeitig mit oralen Antidiabetika verabreicht werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypo- und hyperglykämische Reaktionen nach Gabe von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung nötig machten. Daher wird bei gleichzeitiger Therapie eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Methotrexat: Diclofenac kann die tubuläre renale Clearance von Methotrexat hemmen und dadurch den Methotrexatspiegel erhöhen. Vorsicht ist angezeigt, wenn NSAR, einschließlich Diclofenac, weniger als 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat angewandt werden, weil die Konzentration von Methotrexat im Blut steigt und damit seine toxische Wirkung zunehmen kann.

Tacrolimus: Nichtsteroidale Antirheumatika (wie Diclofenac) können die Nierentoxizität von Tacrolimus erhöhen.

Ciclosporin: Aufgrund der Wirkung auf die renalen Prostaglandine kann Diclofenac - wie andere NSAR - die Nephrotoxizität von Ciclosporin erhöhen. Deshalb sollte es in Dosen verabreicht werden, die niedriger sind als bei Patienten, die kein Ciclosporin erhalten.

Antibiotika vom Chinolon-Typ: Vereinzelt wurde über Krampfanfälle berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen und NSAR zurückzuführen waren.

Colestipol und Colestyramin: Diese Arzneimittel können zu einer verzögerten oder verminderten Resorption von Diclofenac führen. Daher empfiehlt es sich, Diclofenac mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach Einnahme von Colestipol/Colestyramin einzunehmen.

Stark wirksame CYP2C9-Hemmer: Bei gleichzeitiger Verordnung von Diclofenac und stark wirksamen CYP2C9-Hemmern (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Voriconalzol) ist Vorsicht geboten. Aufgrund der Hemmung der Diclofenac Metabolisierung können die Spitzenplasmakonzentration von Diclofenac und die Exposition signifikant erhöht sein.

Pentoxifyllin: Das Blutungsrisiko ist erhöht. Die klinische Überwachung muss intensiviert und die Blutungszeiten müssen häufiger kontrolliert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen erhöhte sich von unter 1% auf ungefähr 1,5%.

Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt.

Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist.

Falls Diclofenac von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden oder wenn es während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

•    den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

-    kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

-    Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

•    die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:

-    mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten- aggregationshemmender Effekt, der selbst bei geringen Dosen auftreten kann;

-    Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Folglich ist Diclovex während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Stillzeit

Wie andere NSAR geht Diclofenac in geringen Mengen in die Muttermilch über. Um unerwünschte Wirkungen beim Säugling zu vermeiden, sollte Diclofenac während der Stillzeit nicht verabreicht werden.

Fertilität

Wie andere NSAR kann die Anwendung von Diclofenac die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Diclofenac in Betracht gezogen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten die während der Einnahme von Diclofenac Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit oder andere Störungen des Zentralnervensystems entwickeln, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Diese Wirkung wird zusammen mit Alkohol verstärkt.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sind.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR- Behandlung berichtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen (Tabelle 1) werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen als erste genannt werden: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen umfassen solche, die entweder unter kurzzeitiger oder unter langfristiger Anwendung berichtet wurden.

Tabelle 1_Liste der unerwünschten Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten	Eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z.B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von NSAR beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus NSAR
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten	Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Anämie (einschließlich haemolytische und aplastische Anämie), Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Selten Sehr selten	Überempfindlichkeit, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Hypotonie und Schock) Angioneurotisches Ödem (einschließlich Gesichtsödem)
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten	Desorientierung, Depression, Schlaflosigkeit, Albträume, Reizbarkeit, psychotische Erkrankung
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Selten Sehr selten Nicht bekannt	Kopfschmerzen, Schwindel. Schläfrigkeit Parästhesien, Gedächtnisstörung, Krampfanfalle, Angstgefühle, Zittern, aseptische Meningitis1, Geschmacksstörungen, Apoplexie Sehnerventzündung
Augenerkrankungen
Sehr selten	Sehstörung, verschwommenes Sehen, Diplopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig Sehr selten	Schwindel Tinnitus, Hörstörung
Herzerkrankungen
Sehr selten	Palpitationen, Brustschmerz, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt
Gefäßerkrankungen
Sehr selten	Hypertonie, Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten Sehr selten	Asthma (einschließlich Atemnot) Alveolitis, pulmonale Eosinophilie, Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Selten	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerz, Blähungen, Anorexie Gastritis, gastrointestinale Blutung, Hämatemesis, hämorrhagische Diarrhoe, Teerstuhl

Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR, einschließlich Diclofenac, besteht im Wesentlichen aus unterstützenden Maßnahmen und einer symptomatischen Therapie. Diese sollten bei Komplikationen wie Hypotonie, Niereninsuffizienz, Krampfanfälle, gastrointestinale Störungen und Atemdepression erfolgen.

Spezifische Maßnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind für die Elimination von NSAR, einschließlich Diclofenac, wegen ihrer hohen Proteinbindung wahrscheinlich nicht hilfreich.

Bei einer potentiell toxischen Überdosierung kann Aktivkohle als Therapie in Erwägung gezogen werden. Bei einer potentiell lebensbedrohlichen Überdosierung sollte eine Magenentgiftung (z.B. Erbrechen, Magenspülung) durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; EssigsäureDerivate und verwandte Substanzen

ATC-Code: M01A B05

Diclofenac ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum/Antirheumatikum (NSAR), für das in den üblichen tierexperimentellen Entzündungsmodellen gezeigt werden konnte, dass es seine Wirkung durch Hemmung der Prostaglandinsynthese ausübt. Beim Menschen reduziert Diclofenac Schmerz, Schwellung und entzündungsbedingtes Fieber. Diclofenac hemmt zudem die ADP- und die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Verabreicht in Form von Epolamin wird Diclofenac rasch und vollständig aufgenommen. Spitzenplasmakonzentrationen von Diclofenac werden etwa 20 Minuten nach Einnahme einer Weichkapsel von 50 mg auf nüchternen Magen erreicht. Bei Einnahme der Weichkapsel zusammen mit einer Mahlzeit werden die Spitzenplasmakonzentrationen etwa 30 Minuten später erreicht. Die resorbierte Menge wird um ca. 16% und die maximale Konzentration um ca. 70% reduziert.

Verteilung

Diclofenac bindet in hohem Maße an Plasmaproteine (>99%), wohingegen Epolamin nur geringfügig bindet (<6%).

Diclofenac geht in die Synovialflüssigkeit über, wo maximale Konzentrationen 2 bis 4 Stunden nach Erreichen der Plasmaspitze gemessen werden. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit aus der Synovialflüssigkeit beträgt zwischen 3 und 6 Stunden.

Diclofenac wird in geringer Menge in die Muttermilch ausgeschieden, es liegen jedoch keine Daten zu Diclofenac in Form von Epolamin vor.

Biotransformation

Diclofenac wird rasch und nahezu vollständig metabolisiert, überwiegend in der Leber. Der Wirkstoff wird umfassender Hydroxylierung und anschließender Konjugation unterzogen.

Epolamin wird in hohem Maße zum N-Oxid-Epolamin metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung von Diclofenac erfolgt sowohl renal als auch über die Faeces. Weniger als 1% des Wirkstoffs werden unverändert im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der verabreichten Menge werden als Metaboliten mit dem Harn, der Rest mit den Faeces ausgeschieden.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von unverändertem Diclofenac beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Die Gesamtplasmaclearance von Diclofenac liegt bei ungefähr 263 ml/min.

Epolamin wird primär in Form von Metaboliten im Harn ausgeschieden (93% der Menge).

Die Eliminationshalbwertszeit von Epolamin-N-Oxid beträgt 6 bis 8 Stunden.

Physiopathologische Schwankungen

Im Dosierungsintervall von 12,5 bis 150 mg zeigt Diclofenac eine lineare Kinetik. Die pharmakokinetischen Parameter sind altersunabhängig.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Diclofenac Epolamin wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Diese unterstrichen die den Verdauungstrakt betreffenden Reaktionen und dämpfenden Auswirkungen auf das Blutbild durch ein Arzneimittel aus der Gruppe der NSAR. Das übliche Spektrum von in vitro und in vivo Tests ergab keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Der Wirkstoff Diclofenac stellt ein Risiko für Fische dar, ist persistent und hat möglicherweise das Potential zu bioakkumulieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Macrogol 600 Gycerol

Gereinigtes Wasser

Kapselhülle:

Gelatine

Gycerol

Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (Ph. Eur.)

Gereinigtes Wasser

Hydroxypropylbetadex

Natriumhydroxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße, undurchsichtige PVC/PE/PVDC/Aluminium Blisterpackung.

Diclovex 25 mg:

10, 20 oder 30 Weichkapseln

Diclovex 50 mg:

10 oder 20 Weichkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

IBSA Farmaceutici Italia srl Via Martiri di Cefalonia 2 26900 Lodi Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Diclovex 25 mg Weichkapseln: 96490.00.00 Diclovex 50 mg Weichkapseln: 96491.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Januar 2016

10.    STAND DER INFORMATION

04.2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

13