PFIZER ((Logo)) Diflucan^®i.v.-100 mg / -200 mg / -400 mg

Fachinformation

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Diflucan^®i.v.-100 mg

Infusionslösung

Diflucan^®i.v.-200 mg

Infusionslösung

Diflucan^®i.v.-400 mg

Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluconazol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung

Diflucan i.v.-100 mg

50 ml Infusionslösung (1 Durchstechflasche) enthalten 100 mg Fluconazol in isotoner wässriger Lösung.

Diflucan i.v.-200 mg

100 ml Infusionslösung (1 Durchstechflasche) enthalten 200 mg Fluconazol in isotoner wässriger Lösung.

Diflucan i.v.-400 mg

200 ml Infusionslösung (1 Durchstechflasche) enthalten 400 mg Fluconazol in isotoner wässriger Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Mykosen, die durch Hefepilze (Candida und Kryptokokken) hervorgerufen werden, insbesondere^*:

*) Hinweis:

Die hier angegebenen Indikationen gelten nicht einheitlich für alle unter Abschnitt 1 aufgeführten Arzneimittel. Die jeweilige Zuordnung der Indikation zu den einzelnen Arzneimitteln ist bitte der entsprechenden Gliederung unter Abschnitt 4.2 dieser Fachinformation zu entnehmen.

b) Candidosen oberflächlicher Schleimhäute wie

- schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale und ösophageale Candidosen

- schwere, nicht invasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der oberen Luftwege)

c) Kryptokokken-Meningitis. Es können auch abwehrgeschwächte Patienten (z. B. bei AIDS oder nach Organtransplantationen) behandelt werden. Diflucan ist auch vorzugsweise in den oralen Formen als Behandlungsversuch zur Vorbeugung der Kryptokokken-Meningitis (Rezidivprophylaxe) bei AIDS-Patienten angezeigt.

Bei Kindern mit Tinea capitis darf Diflucan nicht angewendet werden.

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Diflucan i.v.-100 mg / i.v.-200 mg / i.v.-400 mgwerden für die Behandlung von Systemcandidosen empfohlen.

a) Systemcandidosen

Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol einmal täglich am 1. Behandlungstag, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 400 mg Fluconazol einmal täglich über die gesamte Dauer der Behandlung erhöht werden.

Bei invasiven, damit potenziell lebensbedrohlichen Mykosen durch Candida-Spezies kann, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosierung von 800 mg Fluconazol einmal täglich angezeigt sein.

Schwere Krankheitsverläufe von Candidurie:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol.

Diflucan i.v-100 mgwird für die Behandlung von Candidosen oberflächlicher Schleimhäute empfohlen.

b) Candidosen oberflächlicher Schleimhäute wie

- schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale Candidose:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol.

- schwere, insbesondere rezidivierende ösophageale Candidose:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol.

- schwere, nicht invasive bronchopulmonale Candidosen:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol.

Diflucan i.v.-100 mg / i.v.-200 mg / i.v.-400 mgwerden für die Behandlung der Kryptokokken-Meningitis empfohlen, die oralen Formen (bis 100 mg) für die Prophylaxe.

c) Kryptokokken-Meningitis

Therapie der Kryptokokken-Meningitis:

Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol einmal täglich am 1. Behandlungstag, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 400 mg Fluconazol einmal täglich über die gesamte Dauer der Behandlung erhöht werden.

Bei invasiven, damit potenziell lebensbedrohlichen Mykosen durch Cryptococcus neoformans kann, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosierung von 800 mg Fluconazol einmal täglich angezeigt sein.

Prophylaxe der Kryptokokken-Meningitis:

Nach Beendigung der Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten (siehe oben) sollte ein Behandlungsversuch zur Vorbeugung (Rezidivprophylaxe) unter Kontrolle der Laborwerte (s. 4.8 Nebenwirkungen) mit einer einmal täglichen Dosis von mindestens 100 mg Fluconazol durchgeführt werden. Hierfür steht Diflucan in oralen Formen zur Verfügung (z. B. Diflucan 100 mg Kapseln). Bisherige Erfahrungen resultieren aus Behandlungszeiträumen bis zu 25 Monaten.

Ältere Patienten

Bei alten Patienten, bei denen sich kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion ergibt, sollten die üblichen Dosisempfehlungen beachtet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min sollte die Dosierung entsprechend den Richtlinien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Kinder

Wie bei den entsprechenden Infektionen bei Erwachsenen orientiert sich die Behandlungsdauer am klinischen und mykologischen Ansprechen. Diflucan wird als tägliche Einmalgabe gegeben.

Zum Einsatz bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“.

Kinder über 4 Wochen

Bei Schleimhautcandidosen beträgt die empfohlene Dosis von Diflucan 3 mg / kg KG täglich. Zum schnelleren Erreichen eines Steady States kann am ersten Tag eine Initialdosis von 6 mg / kg KG gegeben werden.

Bei systemischen Candida- / Kryptokokken-Infektionen ist die empfohlene Dosis, abhängig von der Schwere der Erkrankung, 6 bis 12 mg / kg KG täglich.

Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei gefährdeten immungeschwächten Patienten, die an einer Neutropenie nach zytotoxischer Chemo- oder Strahlentherapie leiden, beträgt die Dosierung 3 bis 12 mg / kg KG täglich, abhängig von Ausmaß und Dauer der induzierten Neutropenie (siehe Dosierung bei Erwachsenen).

Bei Kindern darf eine maximale Tagesdosis von 400 mg nicht überschritten werden.

Kinder im Alter von 4 Wochen oder jünger

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten beiden Lebenswochen gibt man die gleiche mg / kg-Dosis wie bei den älteren Kindern, jedoch in einem Abstand von 72 Stunden. In der dritten und vierten Lebenswoche muss die gleiche Dosis alle 48 Stunden gegeben werden. Diese Vorgehensweise wird durch wenige pharmakokinetische Daten bei termingerecht geborenen Kindern gestützt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern in den ersten beiden Lebenswochen darf eine Maximaldosis von 12 mg / kg KG alle 72 Stunden nicht überschritten werden. Bei Kindern in der dritten und vierten Lebenswoche darf eine Maximaldosis von 12 mg / kg KG alle 48 Stunden nicht überschritten werden.

Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht.

Zur oralen Anwendung bei Kindern empfehlen sich besonders die Darreichungsformen Diflucan Saft und Diflucan Trockensaft 50 mg / 5 ml.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) sollten bei mehreren Diflucan-Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 mg / die und 400 mg / die am 1. und 2. Behandlungstag erhalten. Danach sollten die Dosierungsintervalle oder die tägliche Dosis für die jeweilige Indikation entsprechend der Kreatinin-Clearance folgendermaßen angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml / min) Dosierungsintervall / tägliche Dosis

>50 24 Stunden (Normaldosierung)

<50 48 Stunden oder die halbe normale tägliche Dosis

Dialysepatienten eine Dosis nach jeder Dialyse

Die Kreatinin-Clearance kann wie folgt berechnet werden:

Männer: Körpergewicht in kg x (140 - Lebensalter in Jahren)

72 x Serumkreatinin (mg / 100 ml)

Frauen: 0,85 x obiger Wert

Art und Dauer der Anwendung

a) Systemcandidosen

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der klinischen Wirksamkeit und kann unter Kontrolle der Laborwerte (siehe Abschnitt 4.8) von mindestens 10 Tagen bis zu etwa 3 Monaten reichen. Es wird empfohlen, die Therapie so lange fortzusetzen, bis die Laboruntersuchungen eine bislang noch vorhandene nachweisbare Pilzinfektion ausschließen. Eine ungenügende Behandlungsdauer kann zu einem Rezidiv der Infektion führen.

Candidurie: Die Dauer der Anwendung beträgt 14 bis 30 Tage.

b) Candidosen oberflächlicher Schleimhäute

- Schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale Candidose:

Die Dauer der Anwendung beträgt 7 bis 14 Tage.

- Schwere, insbesondere rezidivierende ösophageale Candidose:

Die Dauer der Anwendung beträgt 14 bis 30 Tage.

- Schwere, nicht invasive bronchopulmonale Candidose:

Die Dauer der Anwendung beträgt 14 bis 30 Tage.

c) Kryptokokken-Meningitis

Die Dauer der Anwendung beträgt im Allgemeinen 6 bis 8 Wochen.

Nach Beendigung der Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten (siehe oben) kann ein Behandlungsversuch zur Vorbeugung (Rezidivprophylaxe) unter Kontrolle der Laborwerte (siehe Abschnitt 4.8) vorzugsweise mit oralen Darreichungsformen durchgeführt werden. Bisherige Erfahrungen resultieren aus Behandlungszeiträumen bis zu 25 Monaten.

Hinweise zur Anwendung

Für die Therapie stehen orale Darreichungsformen und Infusionslösungen zur Verfügung. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung oder umgekehrt ist eine Änderung der täglichen Dosierung nicht erforderlich. Die oralen Darreichungsformen können vor oder mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die intravenöse Infusion sollte 10 ml / min nicht überschreiten.

Diflucan i.v. (100 mg / 200 mg / 400 mg) ist kompatibel mit den folgenden Lösungen:

a) Glucose 20 %

b) Ringer-Lösung

c) Ringer-Lactat-Lösung

d) Kaliumchlorid in Glucose

e) Natriumhydrogencarbonat-Lösung 4,2 %

f) physiologische Kochsalzlösung

Diflucan i.v. kann durch ein Infusionssystem mit einer der oben angegebenen Lösungen infundiert werden.

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, sollte Diflucan i.v. nicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, gegen andere Azolderivate oder gegen einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Wie eine Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen ergab, ist die Komedikation mit Terfenadin bei Patienten kontraindiziert, die verteilt auf mehrere Dosen 400 mg Fluconazol oder mehr pro Tag erhalten. Ebenso ist die Komedikation von Fluconazol mit Arzneimitteln kontraindiziert, die das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom (CYP) P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemizol, Pimozid und Chinidin (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bis zum Vorliegen umfangreicherer Erfahrungen sollte Diflucan bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unter geeigneten Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden.

Einige Azole inklusive Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Nach Marktzulassung wurden sehr seltene Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet. Diese Berichte schlossen schwerkranke Patienten mit vielfältigen, störenden Risikofaktoren wie strukturelle Herzerkrankung, Elektrolytanomalien und begleitende Medikationen ein. Auch wenn die Beziehung zwischen Fluconazol und QT-Verlängerung nicht vollständig gesichert wurde, sollte Fluconazol mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit potenziell proarrhythmischen Krankheiten wie:

• Kongenitale oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerungen

• Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

• Sinusbradykardie

• bestehende symptomatische Arrhythmien

sowie bei der Behandlung der Patienten mit Begleitmedikamenten, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden, von denen jedoch bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren, notwendig ist, muss der Patient sorgfältig überwacht werden, einschließlich EKG-Überwachung.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalziämie sollten vor Beginn der Behandlung mit Fluconazol korrigiert werden.

Patienten, die eine solche potenziell proarrhythmische Konstellation aufweisen, sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Diflucan Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes wie z. B. Leukozytopenie und Thrombozytopenie beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

Fluconazol sollte Patienten mit Leberdysfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). In Einzelfällen ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Lebertoxizität) einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von durch Fluconazol ausgelöster Lebertoxizität ließ sich kein Zusammenhang zur Tagesdosis, Therapiedauer sowie Alter und Geschlecht der Patienten herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol waren die Leberunverträglichkeitssymptome in der Regel reversibel. Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie sollten zur Vermeidung schwererer Leberschädigungen sorgfältig überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Zeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen, die mit Fluconazol in Zusammenhang stehen könnte.

Wenn sich bei einem Patienten mit einer Candidose der oberflächlichen Schleimhäute ein Hautausschlag entwickelt, sollte die Therapie mit Diflucan abgesetzt werden. Selten entwickeln Patienten unter Fluconazol-Behandlung exfoliative Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und epidermale Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei Verabreichung vieler Arzneimittel zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Wenn sich ein durch Fluconazol hervorgerufener Hautausschlag bei einem Patienten entwickelt, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, sollte die Therapie mit diesem Wirkstoff abgebrochen werden. Patienten mit invasiven / systemischen Pilzinfektionen (Befall innerer Organe), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Diflucan sollte abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme (Hautrötungen in verschiedenster Anordnung) entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Es hat sich gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QT_c-Intervall verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol ist ein starker CYP2C9-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Arzneistoffen, die durch CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneistoffe führen und sollte deshalb überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.5). Dies soll besonders bei Arzneistoffen mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Warfarin und Phenytoin) beachtet werden.

In seltenen Fällen sind anaphylaktoide Reaktionen wie auch bei anderen Azolen berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer Niereneinschränkung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosen unter 400 mg / Tag und Terfenadin erhalten, benötigen eine enge Beobachtung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei einer Langzeitbehandlung angemessene Verhütungsmethoden empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Kombinationen sind kontraindiziert:

Astemizol(CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die resultierende Plasmakonzentration von Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen.

Bei Überdosierungen von Astemizol kam es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren ventrikulären Arrhythmien, Torsade de pointes und Herzstillstand. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund der Gefahr von schweren und potentiell tödlichen kardialen Effekten kontraindiziert.

Cisaprid(CYP3A4-Substrat): Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Cisaprid behandelt wurden, wurde über kardiovaskuläre Effekte einschließlich Torsade de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der gleichzeitig einmal täglich 200 mg Fluconazol und viermal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurden, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Cisaprid und einer Verlängerung des QT_c-Intervalls. Eine gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pimozid: Obwohl weder in vitronoch in vivobeobachtet, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimozid zu einer Inhibition des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen. Die Komedikation von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert.

Terfenadin(400 mg Fluconazol und mehr; CYP3A4-Substrat): Bei Patienten, die mit Antimykotika vom Typ der Triazolverbindungen sowie mit Terfenadin behandelt wurden, traten infolge einer QT_c-Verlängerung schwere Herzrhythmusstörungen auf. Die gleichzeitige Gabe von einmal täglich 200 mg Fluconazol führte nicht zu einer Verlängerung des QT_c-Intervalls. Bei Dosierungen von 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag kam es bei Komedikation zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Terfenadin. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol in täglichen Dosierungen von 400 mg oder darüber ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg pro Tag ist eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich.

Die gleichzeitige Gabe der folgenden Arzneimittel kann nicht empfohlen werden:

Erythromycin: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin birgt ein erhöhtes Risiko von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit verbundenem plötzlichem Herztod. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Gabe folgender anderer Arzneimittel bedarf der Vorsicht und Dosisanpassung:

Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol

Hydrochlorothiazid:In Interaktionsstudien wurde gezeigt, dass die Komedikation von Mehrfachdosen Hydrochlorothiazid bei gesunden Freiwilligen, die ebenfalls Fluconazol erhielten, die Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 % erhöhte. Eine Auswirkung dieses Ausmaßes sollte bei Patienten bei gleichzeitiger Diuretika-Einnahme zwar keine Dosisanpassung von Fluconazol erforderlich machen, dennoch sollte der verschreibende Arzt daran denken.

Die gleichzeitige mehrmalige Gabe von Hydrochlorothiazid kann die Plasmaspiegel von Fluconazol erhöhen; dies macht jedoch keine Dosisanpassung von Fluconazol erforderlich.

Rifampicin (CYP450-Induktor):Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin senkte die AUC von Fluconazol um 25 % und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten unter gleichzeitiger Rifampicin-Therapie sollte deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol erwogen werden.

Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und anderen Arzneimitteln

Fluconazol ist ein starker CYP2C9-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Zusätzlich zu den untenstehenden, beobachteten / dokumentierten Interaktionen besteht das Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierter und zusammen mit Fluconazol verabreichter Wirkstoffe. Daher sollten solche Kombinationen nur mit Vorsicht angewandt und die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit halten die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol vier bis fünf Tage nach dessen Absetzen an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil (CYP3A4-Substrat):Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Fluconazol und 20 µg / kg Alfentanil (intravenös) die Fläche unter der Serumspiegelkurve von Alfentanil ungefähr verdoppelt und die Clearance um 55 % vermindert; dies ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen.

Eine Studie mit gleichzeitiger Gabe von Fluconazol zeigte eine Reduzierung der Clearance und des Verteilungsvolumens sowie eine verlängerte Halbwertszeit von Alfentanil. Ein möglicher Mechanismus ist auch hier die CYP3A4-Inhibierung durch Fluconazol. Bei kombinierter Anwendung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Amitriptylin:Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Amitriptylin oder dem aktiven Metaboliten Nortriptylin führt zu erhöhten Serumkonzentrationen und damit verstärkter Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Dies führt zu einem erhöhten Risiko einer Amitriptylin-Toxizität (Toxizität trizyklischer Antidepressiva). Das Überwachen der Amitriptylin- (5-Nortriptylin-, S-Amitriptylin-) Spiegel zu Beginn der Komedikation sowie nach einer Woche kann erforderlich sein. Eventuell sollte eine spätere Dosisreduzierung von Amitriptylin / Nortriptylin erfolgen.

Amphotericin B: In In-vitro- und In-vivo-Tierstudien wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert die Permeabilität der Membran. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt. Ein ähnlicher Effekt kann mit dem Amphotericin-B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B in infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen zeigte folgende Ergebnisse: Einen kleinen additiven, antimykotischen Effekt auf systemische Infektion mit C. albicans, keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformansund einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus. Die klinische Bedeutung dieser Studienergebnisse ist bisher nicht bekannt.

Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat): Fluconazol kann bei Patienten unter Antikoagulanzien-Therapie zu einer Senkung des Quick-Wertes führen. In einer Interaktionsstudie wurde nach Warfarin-Gabe bei männlichen Probanden eine Verlängerung der Prothrombinzeit um 12 % beobachtet. In der breiten Anwendung wurden wie bei anderen Azol-Derivaten bei Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Fluconazol vermehrt Blutungen (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Teerstuhl, Hämaturie) in Verbindung mit verlängerter Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol und Cumarin-Derivaten sollte die Dosis des Antikoagulans sorgfältig eingestellt und die Prothrombinzeit sorgfältig kontrolliert werden.

Azithromycin: Eine offene, randomisierte, dreiarmige Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Effekt einer oralen 1200 mg-Dosis Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen 800 mg-Einmaldosis Fluconazol. Gleichfalls wurden die Effekte von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Es konnte keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin festgestellt werden.

Kurzwirksame Benzodiazepine (CYP3A4-Substrat): Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der Serumkonzentration von Midazolam und einer Zunahme dessen psychomotorischer Wirkungen. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Erniedrigung der Benzodiazepin-Dosis erwogen und der Patient entsprechend überwacht werden.

Fluconazol erhöht die AUC von Triazolam (Einmaldosis) um etwa 50 %, die C_maxum 20 bis 32 % sowie die Halbwertszeit um 25 bis 50 %. Eine Dosisanpassung von Triazolam kann erforderlich sein.

Calciumkanalblocker: Bestimmte Calciumkanalblocker aus der Klasse der Dihydropyridine (Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann als CYP3A4-Inhibitor die systemische Exposition der Calciumkanalblocker erhöhen. In der Literatur wird über erhebliche periphere Ödeme und / oder erhöhte Serumkonzentrationen der Calciumkanalblocker bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin berichtet. Diese Interaktion kann erfahrungsgemäß auch bei anderen Kombinationen auftreten. Der Arzt sollte eine Dosisreduzierung des Calciumkanalblockers oder das Absetzen eines Arzneistoffes erwägen. Eine regelmäßige Überwachung hinsichtlich Nebenwirkungen ist erforderlich.

Carbamazepin (CYP3A4-Substrat):Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Carbamazepin und erhöht dessen Serumkonzentration um 30 %. Es besteht das Risiko einer sich entwickelnden Carbamazepin-Toxizität. Je nach gemessenen Konzentrationen bzw. Effekten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Celecoxib (CYP2C9-Substrat):Eine gleichzeitige Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Celecoxib (200 mg) führt zu einer um 68 % erhöhten Plasmakonzentration und zu einer um 134 % erhöhten AUC von Celecoxib. Bei Komedikation mit Fluconazol sollte eine Celecoxib-Therapie mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Im Vergleich zur Monotherapie kann die Celecoxib-Dosis ggf. halbiert werden.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat):Fluconazol erhöht signifikant die Konzentration und AUC von Ciclosporin. Bei dieser Komedikation sollte die Ciclosporin-Dosis abhängig von dessen Konzentration reduziert werden. Die Ciclosporin-Plasmakonzentration sollte bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Fluconazol routinemäßig kontrolliert werden.

Cyclophosphamid: Die Komedikation von Cyclophosphamid und Fluconazol bewirkt erhöhte Serum-Bilirubin- und -Kreatinin-Werte. Die Kombination kann unter verstärkter Beachtung der Risiken der erhöhten Serum-Werte angewandt werden.

Halofantrin (CYP3A4-Substrat):Fluconazol kann durch CYP3A4-Inhibition die Plasmakonzentration von Halofantrin erhöhen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (CYP2C9 oder CYP3A4):Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die wie Atorvastatin und Simvastatin über CYP3A4 oder wie Fluvastatin über CYP2C9 metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer Myopathie, einer Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder –schwäche) sowie der Kreatinin-Kinase-Spiegel überwacht werden. Die HMG-CoA-Therapie sollte bei einem merklichen Anstieg der Kreatinin-Kinase-Konzentration oder bei diagnostizierter oder vermuteter Myopathie oder Rhabdomyolyse abgebrochen werden.

Als Ergebnis einer Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kann individuell ein Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) auf bis zu 200 % beobachtet werden. Ein Patient kann bei Einnahme von 80 mg Fluvastatin täglich durch die Behandlung mit hohen Dosen Fluconazol einer beträchtlichen Fluvastatin-Konzentration ausgesetzt werden. Erhöhte Fluvastatin-Plasmaspiegel sind bedenklich. Fluconazol und andere potente Cytochrom-P450-2C9(CYP2C9)-Inhibitoren sollen Patienten, die Fluvastatin einnehmen, mit Vorsicht verschrieben werden. Die klinische Bedeutung der erhöhten Plasmakonzentrationen und der verlängerten Elimination von Fluvastatin bleibt unklar.

Losartan:Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für die meisten während der Therapie mit Losartan auftretenden AT2-Rezeptor-antagonistischen Wirkungen verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Methadon (CYP3A4-Substrat):Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Bei Komedikation mit Fluconazol war die C_maxund die AUC von Flurbiprofen um 23 % bzw. 81 % im Vergleich zur Monotherapie mit Flurbiprofen erhöht. Gleichfalls war bei der Komedikation von Fluconazol und Ibuprofen (400 mg als Racemat) die C_maxund die AUC des pharmakologisch aktiven Isomers S-(+)-Ibuprofen um 15 % bzw. um 82 % im Vergleich zur Monotherapie mit Ibuprofen (als Racemat) erhöht.

Obwohl dies nicht im Speziellen untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition anderer NSAR, die wie Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam und Diclofenac über CYP2C9 metabolisiert werden, erhöhen.

Orale Kontrazeptiva:Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit kombinierten, oralen Kontrazeptiva und Mehrfachdosen Fluconazol ergaben folgende Ergebnisse: 50 mg Fluconazol täglich haben keinen Effekt auf die Hormonspiegel, während 200 mg Fluconazol täglich die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 % erhöhen. Somit hat die mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen wahrscheinlich keinen nachteiligen Effekt auf die Wirksamkeit eines Kombinationspräparates eines oralen Kontrazeptivums.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat):Fluconazol inhibiert den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Bei Komedikation von Fluconazol und Phenytoin sollte die Phenytoin-Serumkonzentration gemessen und die Phenytoin-Dosis ggf. angepasst werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednisolon:Es gibt einen Fallbericht eines Leber-transplantierten Patienten, der mit Prednisolon behandelt wurde und nach Absetzen der dreimonatigen Therapie mit Fluconazol eine akute Insuffizienz der Nebennierenrinde entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol verursachte wahrscheinlich eine verstärkte CYP3A4-Aktivität, welche den Prednisolon-Metabolismus erhöhte. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednisolon sollten sorgfältig hinsichtlich Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.

Rifabutin (CYP3A4-Substrat):Fluconazol steigert die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin bis zu 80 % erhöht wird. Ferner liegen Berichte über Uveitis bei den Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer solchen Komedikation sollten Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.

Saquinavir:Fluconazol erhöht die AUC von Saquinavir um annähernd 50 %, die C_maxum zirka 55 % und erniedrigt die Clearance von Saquinavir um etwa 50 %, indem es den hepatischen Metabolismus durch CYP3A4- und P-Glycoprotein-Hemmung inhibiert. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.

Sirolimus (CYP3A4-Substrat):Fluconazol erhöht die Plasmakonzentration von Sirolimus wahrscheinlich durch Inhibition des Metabolismus von Sirolimus durch CYP3A4 und P-Glycoprotein. Diese Komedikation kann bei einer Dosisanpassung verwendet werden, die wiederum von der gemessenen Wirkung bzw. Konzentration abhängt.

Sulfonylharnstoffe (CYP2C9-Substrat):Fluconazol verlängert bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z.B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid). Regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels und entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis ist bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol erforderlich.

Tacrolimus:Fluconazol kann die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus durch Inhibition des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus durch CYP3A4 bis zu 5fach erhöhen. Bei i.v.-Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel wurden mit Nephrotoxizität assoziiert. Patienten, die Fluconazol und Tacrolimus gleichzeitig erhalten, sollten daher sorgfältig überwacht werden. Die Dosierung von oral appliziertem Tacrolimus sollte abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert werden.

Theophyllin:In einer plazebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten hinsichtlich Zeichen einer solchen Theophyllin-Toxizität beobachtet werden, während sie Fluconazol erhalten. Die Therapie sollte angepasst werden, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.

Vinca-Alkaloide: Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel von Vinca-Alkaloiden wie Vincristin und Vinblastin erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen, die u. U. auf einer Inhibition von CYP3A4 gründet.

Vitamin A: Es gibt den berichteten Fall eines Patienten, der eine Kombinationstherapie mit all-trans-Retinoidsäure (der Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt. Der Patient entwickelte ZNS-bezogene, unerwünschte Nebenwirkungen in Form von Pseudotumor celebri, welcher nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung verschwand. Die Kombination aus Fluconazol und Vitamin A kann verwendet werden, jedoch sollte die Inzidenz ZNS-bezogener, unerwünschter Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Xanthinbasen, andere Antiepileptika und Isoniazid:Auch sollten Kontrolluntersuchungen bei gleichzeitiger Gabe von Xanthin-Basen, weiteren Antiepileptika und Isoniazid durchgeführt werden.

Zidovudin:Fluconazol erhöht die C_maxund die AUC von Zidovudin um 85 % bzw. 75 % durch eine etwa 45 %ige Erniedrigung der oralen Zidovudin-Clearance. Die Halbwertszeit von Zidovudin ist entsprechend um etwa 128 % verlängert.

Zwei Pharmakokinetikstudien zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Zidovudin ergaben erhöhte Zidovudin-Serumspiegel, die auf eine verminderte Metabolisierung von Zidovudin zu dessen Hauptabbauprodukt zurückzuführen waren.

In einer anderen Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei AIDS- und ARC-Patienten vor und während der Gabe von 200 mg Fluconazol pro Tag während insgesamt 15 Tagen bestimmt. Dabei zeigte sich unter gleichzeitiger Gabe von Fluconazol ein deutlicher Anstieg der Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin um 20 %. In einer anderen Studie mit Cross-over-Design wurden 11 HIV-infizierte Patienten randomisiert entweder einer täglichen Behandlung mit 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden unterzogen, oder Zidovudin wurde in Kombination mit 400 mg Fluconazol pro Tag für die Dauer von 7 Tagen zugeführt. Die Auswaschphase zwischen den einzelnen Behandlungssequenzen betrug 21 Tage. In der Gruppe mit gleichzeitiger Fluconazol-Gabe stieg die Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin statistisch signifikant um 74 % gegenüber der alleinigen Zidovudin-Gabe an.

Patienten mit dieser Medikamentenkombination sollten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisreduzierung sollte erwogen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die mit Standarddosen von Fluconazol (unter 200 mg / Tag), als Einzeldosis oder wiederholt, verabreicht während des ersten Trimesters, behandelt wurden, geben keinen Hinweis auf unerwünschte Wirkungen beim Fötus.

Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (einschließlich Brachycephalie, Dysplasie der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radiohumerale Synostose) bei Kindern, deren Müttern 3 Monate oder länger hohe Fluconazol-Dosen (400 bis 800 mg / Tag) zur Behandlung einer Kokzidioidomykose verabreicht wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Effekten und Fluconazol ist unklar.

Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3), das potenzielle Risiko beim Menschen ist aber unbekannt.

Die Verwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, außer bei Patientinnen mit schwerer oder potentiell lebensbedrohlicher Pilzinfektion, bei denen der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegen.

Stillzeit

Fluconazol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentrationen entsprechen denen im Plasma, so dass die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen müssen die mitunter auftretende Benommenheit und Krampfanfälle bedacht werden.

4.8 Nebenwirkungen

Fluconazol ist generell gut verträglich.

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit einer schweren Krankheit wie AIDS und Krebs, traten während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Wirkstoffen Veränderungen renaler und hämatologischer Funktionstests und hepatischer Anomalitäten auf (siehe Abschnitt 4.4). Die klinische Signifikanz auf die Behandlung ist jedoch unbekannt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1 / 10)

Häufig (≥1 / 100 bis <1 / 10)

Gelegentlich (≥1 / 1.000 bis <1 / 100)

Selten (≥1 / 10.000 bis <1 / 1.000)

Sehr selten (<1 / 10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan-klassen	Häufig ≥1 / 100, <1 / 10	Gelegentlich ≥1 / 1.000, <1 / 100	Selten ≥1 / 10.000, <1 / 1.000	Sehr selten <1 / 10.000
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie	Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozyto-penie
Erkrankungen des Immunsystems			Ana-phylaktische Reaktionen, Pruritus (siehe 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit, Somnolenz
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Krämpfe, Benommenheit, Epilepsie, Übelkeit, Parästhesie, Geschmacks-verwirrung, Tremor
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths		Schwindel
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Hypokaliämie	Hyper-cholesterin-ämie, Hyper-triglyzeridämie
Herz-erkrankungen			Ventrikuläre Arrhythmie (QT-Verlängerung, Torsade de pointes) (siehe 4.4)
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Nausea, Erbrechen, Bauch-schmerzen, Diarrhoe	Dyspepsie, Flatulenz, Anorexie, Konstipation, Mund-trockenheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Veränderungen in den Nieren-funktionstests
Leber- und Gallen-erkrankungen	Erhöhte alkalische Phosphatase, ASAT und ALAT	Cholestase, hepatozelluläre Schäden, Ikterus, klinisch signifikante Erhöhung des Gesamt-bilirubins	Leberversagen mit vereinzelten Todesfällen, hepatische Toxizität, Leber-insuffizienz, Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose (siehe 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	(makulo-papuläres Erythem) Hautausschlag	Pruritus, verstärktes Schwitzen, Urtikaria, Arzneimittel-ausschlag	Alopezie, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematöse Pustulose (fixes Arzneimittelexanthem), Gesichtsödem, Angioödem (siehe 4.4)	Lyell-Syndrom (siehe 4.4)
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver-abreichungsort		Ermüdung, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

Nebenwirkungen werden öfter bei HIV-infizierten Patienten berichtet (21 %) als bei nicht infizierten Patienten (13 %). Jedoch ist das Muster der Nebenwirkungen bei HIV-infizierten ähnlich wie bei nicht infizierten Patienten.

Kinder

Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern aufgetretenen Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Falls erforderlich, zählen dazu auch unterstützende Maßnahmen und eine Magenspülung.

Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese kann u. U. eine erhöhte Eliminationsrate bewirken. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %.

Fälle von Überdosierung von Fluconazol wurden berichtet. Es gibt Fälle von Überdosen an Fluconazol, bei denen Halluzinationen und paranoides Verhalten berichtet wurden. In einem anderen Fall entwickelte sich nach Einnahme von 8.200 mg Fluconazol bei einem 42-jährigen HIV-infizierten Patienten ein paranoid-halluzinatorisches Zustandsbild, das sich unter stationärer Behandlung innerhalb von 48 Stunden zurückbildete.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate

ATC-Code: J02AC01

Fluconazol ist ein Triazol-Derivat mit fungistatischer Wirkung, das spezifisch die Ergosterolsynthese von Pilzen hemmt und dadurch die Zellmembran schädigt. Fluconazol besitzt eine hochspezifische Wirkung auf die Cytochrom P450-abhängigen Enzyme von Pilzen. Die Gabe von 50 mg täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen hatte keinen Einfluss auf die Serumspiegel von Testosteron bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

200 bis 400 mg Fluconazol pro Tag haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei gesunden männlichen Probanden. Interaktionsstudien mit Phenazon zeigen, dass die einmalige oder wiederholte Anwendung von 50 mg Fluconazol dessen Metabolismus nicht beeinflusst.

Das Wirkspektrum umfasst eine Vielzahl von pathogenen Erregern einschließlich Candida albicansund anderer Candida-Species, Kryptokokkus-Species und Dermatophyten. Candida kruseiist gegen Fluconazol resistent. Candida glabratabesitzt eine natürlicherweise verminderte Sensibilität gegenüber Fluconazol, etwa 40 % der Isolate sind gegen Fluconazol resistent. Durch Aspergillus-Species verursachte Infektionen sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.

Die Wirksamkeit von Fluconazol bei Tinea capitis wurde in 2 kontrollierten, randomisierten Studien mit insgesamt 878 Patienten untersucht, in denen Fluconazol mit Griseofulvin verglichen wurde. 6 mg Fluconazol pro kg KG und Tag über 6 Wochen war dabei nicht wirksamer als 11 mg Griseofulvin pro kg KG und Tag über 6 Wochen. Die allgemeine Erfolgsrate nach 6 Wochen war in allen Behandlungsgruppen gering (Fluconazol nach 6 Wochen: 18,3 %; Fluconazol nach 3 Wochen: 14,7 %; Griseofulvin: 17,7 %). Diese Ergebnisse entsprechen dem natürlichen Verlauf einer unbehandelten Tinea capitis.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser Verabreichung sind ähnlich. Bei oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert. Die Resorption wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden beim nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht; die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Die Plasmakonzentrationen sind bis zu Dosierungen von 1600 mg / die dosisproportional.

Nach mehrfacher Gabe von Fluconazol einmal täglich werden Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady State nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (12 %).

Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Gewebe und Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Werte im Plasma.

Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 µg / g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 µg / g.

Zum Vergleich der Fluconazol-Spiegel im Speichel und im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg wurde Fluconazol entweder als Kapsel oder als Suspension (Diflucan Trockensaft 50 mg / 5 ml) oral verabreicht, wobei die Suspension 2 Minuten lang zum Spülen im Mund verblieb und dann geschluckt wurde. Die höchste Konzentration von Fluconazol im Speichel wurde 5 Minuten nach Einnahme der Suspension gemessen. Diese war 182-mal höher als die höchste Speichelkonzentration, die 4 Stunden nach Einnahme der Kapsel gemessen wurde. Etwa 4 Stunden nach Einnahme waren die Speichelkonzentrationen für beide Formulierungen ähnlich. Die mittlere Fläche unter der Speichelspiegelkurve im zeitlichen Verlauf (AUC, 0 bis 96 Stunden) war nach Gabe von Fluconazol als Suspension deutlich größer im Vergleich zur Kapsel. Für beide Formulierungen gab es keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Eliminationsraten aus Speichel oder Plasma.

Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis erscheinen im Urin als unveränderte Substanz. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance.

Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht die einmal tägliche Dosierung zur Behandlung aller Pilzinfektionen.

Pharmakokinetik bei Kindern

In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben (2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühgeborenen). Wegen einer Rezepturveränderung nach der Hälfte der Zeit konnten die Ergebnisse einer Studie nicht interpretiert werden. Von einer Compassionate-Use-Studie lagen weitere Daten vor.

Nach Verabreichung von 2 bis 8 mg Fluconazol pro kg KG an Kinder von 9 Monaten bis zu 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 µg x h / ml pro 1 mg / kg der Dosis gefunden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit bewegte sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen nach Mehrfachgabe betrug ca. 880 ml / kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden gefunden. Dies ist vergleichbar mit der Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol bei i. v.-Gabe von 3 mg / kg KG an Kinder im Alter von 11 Tagen bis zu 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen in dieser Altersgruppe betrug ca. 950 ml / kg.

Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf Pharmakokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (0,75 bis 1,1 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie, in der maximal fünf intravenöse Infusionen von 6 mg Fluconazol pro kg KG alle 72 Stunden erfolgten. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug 74 Stunden (44 bis 185) am ersten Tag und erniedrigte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 Stunden (30 bis 131) am 7. Tag und 47 Stunden (27 bis 68) am 13. Tag. Die AUC (µg x h / ml) betrug 271 (173 bis 385) am ersten Tag, erhöhte sich auf durchschnittlich 490 (292 bis 734) am 7. Tag und verringerte sich auf durchschnittlich 360 (167 bis 566) am 13. Tag. Das Verteilungsvolumen (ml / kg) war 1183 (1070 bis1470) am ersten Tag und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1184 (510 bis 2130) am 7. Tag und 1328 (1040 bis 1680) am 13. Tag.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe / allgemeiner Toxizität, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die nicht in anderen Abschnitten der Fachinformation bereits berücksichtigt sind.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Dilatation des Nierenbeckens berichtet; die embryonale Sterblichkeit war erhöht. Eine Zunahme morphologischer Anomalien und verzögerte Ossifikation wurde beobachtet, sowie verlängerte Trächtigkeit und Dystokie. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Aborte beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid (9 mg / ml), Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, sollte Diflucan i.v. nicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden. Bezüglich der Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe “Hinweise zur Anwendung“.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Diflucan i.v.-100-mg- / 200-mg- / 400-mg-Infusionslösungen sollen 24 Stunden nach Herstellung der Mischung nicht mehr verwendet werden.

Diflucan soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Diflucan i.v.-100 mg (Durchstechflaschen mit je 50 ml Infusionslösung)

Packung mit 1 Durchstechflasche (N1)

Packung mit 1 Durchstechflasche (Klinikpackung)

Diflucan i.v.-200 mg (Durchstechflaschen mit je 100 ml Infusionslösung)

Packung mit 1 Durchstechflasche (N1)

Packung mit 1 Durchstechflasche (Klinikpackung)

Diflucan i.v.-400 mg (Durchstechflaschen mit je 200 ml Infusionslösung)

Packung mit 1 Durchstechflasche (N1)

Packung mit 1 Durchstechflasche (Klinikpackung)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-51000

8. Zulassungsnummern

Diflucan i.v.-100 mg: 18943.01.02

Diflucan i.v.-200 mg: 18943.02.02

Diflucan i.v.-400 mg: 18943.03.02

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

21.05.1990 / 02.12.2002

10. Stand der Information

Juni 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

spcde-9v21df-i-0