Fachinformation

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Digitoxin-Philo

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Wirkungsverstärkung

Wirkungsabschwächung

8. Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält 18 Vol.-% Alkohol.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

(alternativ: Durch Unterlagen belegte Angaben des pharmazeutischen Unternehmers)

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die intravenöse Anwendung von Digitoxin-Philo sollte nur erfolgen, wenn ein schneller Wirkungseintritt erwünscht oder eine orale Gabe nicht angezeigt ist.

Wegen der geringen therapeutischen Breite von Digitoxin ist eine sorgfältig überwachte Einstellung auf die individuelle therapeutische Dosis notwendig.

Die Höhe der individuellen Dosierung hängt vom Glykosidbedarf sowie von der Eliminationsgeschwindigkeit ab.

Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg - festgelegt werden. Häufig ist eine tägliche Erhaltungsdosis von 0,07 - 0,1 mg Digitoxin ausreichend, um effektive Serum-Digitoxin Konzentra­tionen zu erreichen.

Patienten mit einigen besonderen Krankheitsbildern müssen mit reduzierter Glykosiddosierung und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung behandelt werden (siehe auch entsprechende Hinweise im Abschnitt Gegenanzeigen).

Eine regelmäßige Kontrolle des klinischen Bildes bei gleichzeitigem Monitoring der Digitoxin-Serumkonzentrationen ist zu empfehlen.

Im allgemeinen wird in Abhängigkeit vom Glykosidbedarf in der Praxis mit einer mittelschnellen Sättigungsbehandlung begonnen. Dafür wird bei Erwachsenen drei Tage lang 0,2 - 0,3 mg Digitoxin gegeben. Ab dem 4. Tag erfolgt die Erhaltungsbehandlung mit 0,07 - 0,1 mg Digitoxin.

Folgende Empfehlungen können als Anhaltspunkte für die Einleitung der Behandlung (Aufsättigung) und Dauertherapie dienen:

Zur initialen Aufsättigung kann Digitoxin bei Erwachsenen wie folgt intravenös injiziert werden:

Im allgemeinen wird mit einer mittelschnellen Sättigungsbehandlung begonnen:

1. Tag:

z. B. 1 – 2 mal täglich 1 Ampulle Digitoxin-Philo

(entsprechend 0,25 - 0,5 mg Digitoxin / Tag)

2. und 3. Tag:

z. B. 1 mal täglich 1 Ampulle Digitoxin-Philo

(entsprechend 0,25 mg Digitoxin / Tag)

Ab 4, Tag erfolgt die Erhaltungsbehandlung intravenös oder oral.

z. B. 1 mal täglich 0,28-0,4 ml Digitoxin-Philo (entsprechend 0,07-0,1 mg Digitoxin / Tag)

Sollte eine schnelle Sättigungsbehandlung erforderlich sein, können gegeben werden:

1. Tag:

z. B. 2 – 3 mal täglich 1 Ampulle Digitoxin-Philo

(entsprechend 0,5 - 0,75 mg Digitoxin / Tag)

2. und 3. Tag:

z. B. 1 mal täglich 1 Ampulle Digitoxin-Philo

(entsprechend 0,25 mg Digitoxin / Tag)

Ab 4. Tag erfolgt die Erhaltungsbehandlung intravenös oder oral

z. B. 1 mal täglich 0,28-0,4 ml Digitoxin-Philo (entsprechend 0,07-0,1 mg Digitoxin / Tag)

Der Rest der angebrochenen Ampulle ist zu verwerfen.

Eingeschränkte Leber- und/oder Nierenfunktion

Bei gleichzeitig bestehender schwerer Leber- und Niereninsuffizienz kann der Digitoxinbedarf vermindert sein.

Auch wird empfohlen, den Digitoxinbedarf bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) insbesondere zu Beginn der Therapie zu überprüfen und ggf. die Dosierung zu vermindern.

Umstellung von Digoxin auf Digitoxin

Eine vorausgegangene Behandlung mit anderen Herzgly­kosiden ist bei der Digitoxin-Philo-Dosierung zu berücksich­tigen. Bei vorangegangenen Gaben von Digoxin und seinen Derivaten oder anderen Herzglykosiden ist bei der Umstellung auf die obengenannten Digitoxin-Philo-Formen bei Nierengesunden eine Behandlungspause von 2 Tagen bzw. bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion (z. B. älteren Patienten) eine Behandlungspause von 3 Tagen oder länger einzuhalten.

11. Art und Dauer der Anwendung

Bereits mit Herzglykosiden vorbehandelte Patienten sollten bei Umstellung auf Digitoxin besonders engmaschig kontrolliert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behan­delnde Arzt.

Die Digitalisbedürftigkeit des Patienten sollte bei Langzeittherapie durch kontrollierte Auslaßversuche überprüft werden.

Digitoxin-Philo Injektionslösung wird langsam streng intravenös injiziert.

Es ist auf eine streng intravenöse Injektion zu achten, da eine versehentliche paravenöse Verabreichung zu Gewebereizungen führen kann.

In der Regel erfolgt die Anwendung von Digitoxin-In­jektionslösungen bis eine orale Medikation begonnen werden kann.

Überwachung der Serumspiegel

Digitoxin-Serum-Spiegel können mittels Radioimmunoassay bestimmt werden. Die Blutentnahme sollte vor der täglichen Gabe erfolgen. Die therapeutischen Serumkonzentration im steady state liegen in der Regel zwischen 10 und 30 ng/ml; höhere Werte insbesondere über 35 ng/ml können mit toxischen Erscheinungen einhergehen.

Andere Glykoside, Spironolacton und dessen Metabolite sowie die Metaboliten von Digitoxin können mit den Radioimmunoassays interferieren. Daher sollten Meßwerte, die mit dem klinischen Zustand des Patienten nicht im Einklang stehen, mit Vorsicht interpretiert werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

Bei Überdosierung können, individuell verschieden, die allgemein von Digitalisglykosiden bekannten kardialen, gastrointestinalen und zentralnervösen Nebenwirkungen auftreten. Eine typische Reihenfolge des Auftretens der Symptome gibt es nicht. Extrakardiale und kardiale Symptome können gleichzeitig oder nacheinander vorkommen, wobei die kardialen Zeichen einer Digitalisintoxikation weitaus ernster zu bewerten sind.

Glykosidintoxikationen mit letalem Ausgang sind in der Regel Folge von kardiotoxischen Wirkungen der Glykoside.

Bei digitalisierten Patienten ist das Auftreten einer Herzrhythmusstörung stets als digitalisbedingt aufzufassen, solange nicht durch einen Auslaßversuch oder eine Serumspiegelbestimmung das Gegenteil erwiesen ist.

Bei einer akuten Überdosierung kann eine Hyperkaliämie auftreten, wogegen eine Hypokaliämie häufig mit chronischer Überdosierung assoziiert ist. Die toxischen Wirkungen können bis zu 12 Stunden nach einer akuten Überdosierung noch zunehmen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung muss die Behandlung mit Digitoxin-Philo sofort abgebrochen werden. Die Reihenfolge und Art der therapeutischen Maßnahmen richten sich nach dem Schweregrad der Intoxikation:

Bei nur leichter Digitoxinintoxikation reichen Absetzen von Digitoxin-Philo und sorgfältige Überwachung des Patienten aus. Bedingungen, die zu einer Verminderung der Digitalistoleranz führen, sind zu vermeiden bzw. zu korrigieren (z. B. Störungen im Elektrolyt- und/oder Säure-Basen-Haushalt).

Bedrohliche, digitalisinduzierte Herzrhythmusstörungen

Diese Patienten sollten unter EKG-Monitoring intensivmedizinisch betreut werden. Kalium- und Digitoxinserumkonzentration sollten engmaschig kontrolliert werden.

In Abhängigkeit von der klinischen Situation können folgende Maßnahmen ergriffen werden bei:

- Hypokaliämie:

Anheben des Serumkaliumspiegels auf hochnormale Werte (Kontraindikation: retrograde AV-Blockierungen bei nicht vorhandener Schrittmacher-Therapie)

- komplexen ventrikulären Arrhythmien:

Verabreichung von Phenytoin 250 mg i.v. über 10 min, dann Therapie per os fortsetzen oder Lidocain 100 mg i.v. als Bolus, dann Infusion von 2 mg/min

- bradykarden Herzrhythmusstörungen:

Verabreichung von Parasympatholytika (z. B. Atropin, Ipratropiumbromid), ggf. ist eine passagere transvenöse Schrittmachersonde angezeigt

Ein eventuell vorhandenes Magnesiumdefizit ist auszugleichen.

Lebensbedrohliche Intoxikationen:

Bei Einnahme extrem hoher Dosen erfolgen Maßnahmen der primären Giftelimination:

Magenspülung, wenn die Einnahme nicht lange zurückliegt, anschließend Aktivkohle, Cholestyramin oder Colestipol.

Therapie der Wahl einer schweren Digitoxinintoxikation ist die Behandlung mit spezifischem Digitalisantikörperfragment (Digitalis-Antidot), das freies Glykosid zu unwirksamen Antikörper-Glykosid-Komplexen im Extrazellularraum bindet, die dann über die Nieren ausgeschieden werden.

Digitoxin-Serumspiegelmessungen können nach Antidotgabe - je nach Bestimmungsmethode - vorübergehend sehr hohe Werte anzeigen.

Im Rahmen schwerer Intoxikationen treten initial häufig bedrohliche Hyperkaliämien auf, zur Therapie dieser Hyperkaliämien ist die intravenöse Infusion hochprozentiger Glukose und Insulin indiziert.

Forcierte Diurese, Peritoneal- und Hämodialyse haben sich als unwirksam zur Digitoxinelimination erwiesen.

Vor allem durch die selektive Hämoperfusion mit trägergebundenen Digitoxinantikörpern, aber in geringem Umfang auch durch die Hämoperfusion mit beschichteter Aktivkohle oder Plasmapherese kann der Körperbestand von Digitoxin vermindert werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Digitoxin ist ein langwirkendes Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt des Digitoxins ist gekennzeichnet durch:

1. eine positiv inotrope Wirkung (gesteigerte Kontraktionskraft und -geschwindigkeit bei verzögerter

Relaxationszeit)

2. eine negativ chronotrope Wirkung
(Abnahme der Schlagfrequenz)

3. eine negativ dromotrope Wirkung
(Verzögerung der Erregungsleitung) und

4. eine positiv bathmotrope Wirkung
(gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur)

Die pharmakodynamischen Effekte von Digitoxin sind bis zu 21 Tagen beobachtbar.

Die primäre Digitoxin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Adenosintriphosphatase und damit des aktiven Transports von Natrium/Kalium-Ionen (Na⁺/K⁺). Die veränderte Ionenverteilung an der Membran bewirkt einen vermehrten Einstrom von Calcium-Ionen und damit eine Zunahme an verfügbarem Calcium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirksamkeit von Digitoxin kann daher verstärkt sein, wenn die extrazelluläre Kalium-Konzentration niedrig ist; dem­gegenüber hat eine Hyperkalziämie den umgekehrten Effekt.

Die Hemmung des Na⁺/K⁺-Austausches führt zu einer Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten und einer Sensibilisierung der Karotissinusnerven. Indirekt resultieren Veränderungen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Siehe Punkt 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.

b) Chronische Toxizität

Aufgrund erheblicher Speziesunterschiede im pharmakokinetischen Verhalten (Gewebeverteilung, Metabolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimenteller toxischer Daten auf den Menschen ohne Bedeu­tung. Bei chronischer Gabe treten dieselben kardiaen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Menschen auf (s. Punkt 6 Nebenwirkungen).

In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Digitoxin lieferten keine Hinweise auf ein klinisch relevantes gentoxisches Potential. Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potential sind nicht bekannt.

d) Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen mit Metildigoxin an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Es ist nicht bekannt, ob Digitoxin die Fertilität beeinflußt. Digitoxin passiert die Plazenta, zur Konzentration im Feten liegen keine Untersuchungen vor. Es gibt jedoch Anhaltspunkte für einen Anstieg der Plazentapassage von Digitalis-Glycosiden im Verlauf der Schwanger­schaft.

13.3 Pharmakokinetik

Die Plasmaproteinbindung von Digitoxin liegt bei etwa 90 - 97 %. Der Anteil der freien Digitoxinfraktion im Plasma beträgt bei der Dauerbehandlung Nierengesunder etwa 0,8 ng / ml.

Das Verteilungsvolumen variiert interindividuell zwischen 0,4 und 1 l / kg.

Digitoxin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Etwa 2 % des Gesamtdigitoxins werden in der Leber zu Digoxin hydroxyliert, der größte Teil wird zu Digitoxigenin nach schrittweiser Abspaltung der Digitoxosen epimerisiert und anschließend sulfatiert oder glukuronidiert.

Bei leber- und nierengesunden Patienten werden ca. 60 % über die Nieren, davon die Hälfte als konjugierte Metaboliten, und ca. 40 % im Stuhl ausgeschieden. Die tägliche Abklingquote beträgt 7 - 10 %. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 7 - 8 Tage.

Alleinige Störungen der Nierenfunktion haben kaum einen Einfluss auf die Elimination von Digitoxin, da die reduzierte renale Elimination durch vermehrte Metabolisierung und fäkale Elimination kompensiert wird.

Bei Leberinsuffizienz kann, bei gleichzeitiger Leber- und Niereninsuffizienz muss mit erhöhten Digitoxin-Plasmaspiegeln gerechnet werden.

Dialyse eliminiert Digitoxin nur geringfügig, da der größte Teil des Digitoxins an Plasmaproteine gebunden ist.

14. Sonstige Hinweise

Für die Entscheidung über eine eventuelle Dosiserhöhung kann die Bestimmung der Serum-Digitoxin-Konzentration hilfreich sein. Allerdings sollte bedacht werden, daß der Assay auch auf andere Glykoside anspricht und somit falsch positive Meßergebnisse liefern kann. Eine Beobachtung des Patienten während eines vorübergehenden Absetzens der Dosierung von Digitoxin könnte daher geeigneter sein.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

OP mit 5 Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung

Klinikpackung mit 5 x 10 Ampullen zu je 1 ml

Injektionslösung

18. Stand der Information

Oktober 2006

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Str. 15

06796 Brehna

Telefon: 034954/247-0

Telefax: 034954/247-100