Document: 24.08.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 24.08.2012   Fachinformation (deutsch)
• 02.06.2010   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

Dihydergot^®plus Tropfen zum Einnehmen, Lösung

20 Tropfen zum Einnehmen (1 ml Lösung) enthalten:

2,0 mg Dihydroergotaminmesilat

10,0 mg Etilefrinhydrochlorid

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Bei orthostatischer Hypotonie, deren Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, Schweißausbruch, Blässe und Flimmern vor den Augen sowie einem deutlichen Blutdruckabfall ohne Herzfrequenzanstieg im Stehen nicht durch andere therapeutische Maßnahmen ausreichend zu behandeln sind.

Dosierung

Kinder ab dem 12. Lebensjahr, Erwachsene und Ältere

3-mal täglich 20 Tropfen. Die erste Einnahme sollte morgens vor dem Frühstück erfolgen.

Art der Anwendung

Die Tropfen sollten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Eine bestimmte Begrenzung der Anwendungsdauer ist nicht vorgesehen.

Dihydergot plus darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Erkrankungen, bei denen eine Neigung zu vasospastischen Reaktionen besteht: koronare Herzkrankheit (insbesondere instabile oder vasospastische Angina pectoris), Sepsis, Schock, periphere arterielle Gefäßerkrankungen, sklerotische Gefäßveränderungen,

• hypotonen Kreislaufregulationsstörungen mit hypertoner Reaktion im Stehtest,

• ungenügend kontrollierter Hypertonie,

• Thyreotoxikose,

• Phäochromozytom,

• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung,

• Engwinkelglaukom,

• Arteriitis temporalis,

• schweren Lebererkrankungen,

• Herzklappenstenose,

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

• Basilaris-Migräne,

• familiärer hemiplegischer Migräne,

• transitorischen ischämischen Attacken (TIA),

• zerebralen Schäden in der Anamnese,

• gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) wie Makrolidantibiotika, mit HIV-Protease- bzw. Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder mit Antimykotika vom Azol-Typ (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“),

• gleichzeitiger Behandlung mit gefäßverengenden Mitteln wie anderen Ergotalkaloiden, Sumatriptan bzw. anderen 5-HT_1D-Agonisten (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

• Schwangerschaft und während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Bei zu langer und zu hoch dosierter Anwendung kann es bei individueller Überempfindlichkeit zu Parästhesien (Taubheitsgefühl in den Fingern und Zehen) oder Kältegefühl in Händen und Füßen, zu Muskelschmerzen in Armen und Beinen sowie zu Schmerzen in der Herzgegend (stenokardische Beschwerden) kommen. Das Präparat ist dann nach Rücksprache mit dem Arzt abzusetzen. Eine Behandlung mit peripher vasodilatierenden Pharmaka, z. B. Nitroprussid-Natrium, Phentolamin, Dihydralazin oder Kalzium-Antagonisten, in ausreichenden Dosen kann erforderlich werden.

Dihydergot plus darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

• Herzrhythmusstörungen,

• schweren organischen Herz- und Gefäßerkrankungen,

• Diabetes mellitus,

• Hyperkalzämie, Hypokaliämie,

• schweren Nierenfunktionsstörungen,

• Cor pulmonale,

• Patienten mit Arzneimittel-induzierten fibrotischen Erkrankungen wie Retroperitoneal- oder Pleuralfibrose in der Vorgeschichte. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und Dihydergot plus nicht über einen längeren Zeitraum einnehmen.

Die Anwendung des Arzneimittels Dihydergot plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydergot plus mit:

• Inhibitoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) wie Makrolidantibiotika (z. B. Clarithromycin, Troleandomycin, Erythromycin, Josamycin), HIV-Protease- bzw. Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir) oder Antimykotika vom Azol-Typ (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Dihydroergotamin kommen. Dabei kann das Risiko für Ergotalkaloide typische toxische Erscheinungen (Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe) erhöht sein. Diese Kombinationen sind daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Für Dihydroergotamin selbst konnte gezeigt werden, dass es ein Inhibitor von CYP3A ist. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Cytochrom P450 Isoenzymen sind nicht bekannt;

• Reserpin, Guanethidin, MAO-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Schilddrüsenhormonen, Sympathomimetika oder Antihistaminika ist eine Wirkungsverstärkung (unerwünschter Blutdruckanstieg) möglich;

• Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin) kann der Dihydroergotamin-Blutspiegel erhöht und damit die blutdrucksteigernde Wirkung von Dihydergot plus verstärkt sein;

• Doxycyclin oder Tetracyclin-HCl kann es zu einer unerwünschten arteriellen Vasokonstriktion kommen;

• anderen Vasokonstriktoren wie anderen Ergotalkaloid-haltigen Präparaten, Katecholaminen (z. B. Dopamin, Noradrenalin), Nikotin (z. B. starkes Rauchen), Sumatriptan bzw. anderen 5-HT_1D-Agonisten kann es ebenfalls zu einer unerwünschten arteriellen Vasokonstriktion kommen (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

• Atropin kann die Herzfrequenz übermäßig gesteigert sein;

• α- bzw. β-Rezeptorenblockern kann es zu unerwünschtem Blutdruckabfall bzw. ‑anstieg mit Bradykardie kommen;

• Antidiabetika kann die Blutzuckersenkung vermindert sein;

• Vasodilatatoren wie Nitraten oder Kalzium-Antagonisten kann die Wirkung vermindert sein;

• herzwirksamen Glykosiden oder Halothan können Herzrhythmusstörungen auftreten;

Bei Patienten mit beeinträchtigter peripherer Durchblutung und gleichzeitiger Anwendung von β-Rezeptorenblockern ist Vorsicht geboten, obwohl diese Kombination in der Regel gut vertragen wird.

Schwangerschaft

Dihydergot plus ist wegen seiner wehenanregenden und gefäßverengenden Wirkung auf Plazenta und Nabelschnur in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Da Dihydroergotamin und Etilefrin wahrscheinlich in die Muttermilch übergehen, ist Dihydergot plus für stillende Frauen kontraindiziert.

Patienten mit Schwindelgefühl und anderen zentralnervösen Störungen, z. B. Sehstörungen, sollten nicht Autofahren oder Maschinen bedienen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

gelegentlich: allergische Reaktionen (Gesichtsödem, Urtikaria, Dyspnoe)

Erkrankungen des Nervensystems

insbesondere höhere Dosen können hervorrufen: Unruhe, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Tremor

Herzerkrankungen:

selten: Herzklopfen

insbesondere höhere Dosen können hervorrufen: Tachykardie, ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

gelegentlich: Blutdruckanstieg

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

gelegentlich: Schwindelgefühl

insbesondere höhere Dosen können hervorrufen: Schwitzen

Nach parenteraler Gabe von Dihydroergotamin wurde über Parästhesien (Taubheit, Kribbeln) in Fingern und Zehen, über Druckgefühl und Schmerzen in der Herzgegend (stenokardische Beschwerden) und sehr selten über Herzinfarkt berichtet. Bei oraler Anwendung sind derartige Ereignisse sehr selten.

In seltenen Fällen können auch Gefäßspasmen auftreten, besonders in den unteren Extremitäten. Wenn Anzeichen von Gefäßspasmen auftreten, sollte Dihydergot plus abgesetzt und eine Behandlung mit einem peripheren Vasodilatator begonnen werden (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

Bei ununterbrochener Einnahme von Dihydroergotamin, vorwiegend in hohen Dosen und über Jahre, wurden sehr selten krankhafte Bindegewebsveränderungen, insbesondere der Pleura (z. B. mit Hustenreiz, Atemnot) und des Retroperitonealraumes (z. B. mit Rückenschmerzen, Beschwerden beim Wasserlassen) beobachtet. Außerdem wurde sehr selten über fibrotische Veränderungen der Herzklappen berichtet.

a) Symptome der Intoxikation

Nach Einnahme extrem hoher Dosen können folgende Symptome auftreten:

Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Herzklopfen, tachykarde Arrhythmie, Schwindelgefühl, Unruhe, Erregung, Schweißausbruch, Anzeichen eines peripheren Gefäßspasmus wie Taubheit, Kribbeln, Schmerzen und Zyanose in den Extremitäten, Koma.

Intoxikationen durch Dihydergot plus mit letalem Ausgang sind nicht vorgekommen.

b) Therapie von Intoxikationen

1. Nach kurz zurückliegender Einnahme Entfernung des Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt durch Magenspülung, gefolgt von der Anwendung medizinischer Kohle und salinischer Abführmittel.

2. Falls erforderlich, könnte eine symptomatische Behandlung folgende Maßnahmen umfassen:

• Bei Gefäßspasmen die i.v.-Gabe eines peripheren Vasodilatators, wie z. B. Nitroprussid-Natrium, Dihydralazin oder Kalzium-Antagonisten. Weiter werden die örtliche Anwendung von Wärme an dem betroffenen Körperteil und Krankenpflege empfohlen, um Gewebsschäden zu verhindern.

• Beim Auftreten von Koronarspasmen eine geeignete Behandlung, z. B. die Gabe von Glyceroltrinitrat.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydroergotamin + Sympathomimetikum, ATC-Code: C01C A51

Dihydroergotamin bewirkt an der Vene des Menschen eine dosisabhängige, lang anhaltende Tonussteigerung, deren Ausmaß etwa 30 % der durch Noradrenalin erreichbaren Maximalwirkung entspricht. Hämodynamische Folgen der Venentonisierung sind ein verstärktes venöses Angebot an das rechte Herz und eine über den Starling-Mechanismus erhöhte Herzleistung.

Neben dem tonisierenden Einfluss auf die Gefäßmuskulatur führt Dihydroergotamin zu einer Dämpfung des Vasomotorenzentrums. Eine uterotone Aktivität ist – im Gegensatz zum nicht hydrierten Ergotamin – kaum vorhanden.

Die konstriktorische Wirkung von Dihydroergotamin wird vorwiegend durch eine Stimulation von -Rezeptoren vermittelt (partieller -Agonismus).

Etilefrin ist ein /₁-Sympathikomimetikum; seine Hauptwirkungen auf isolierte Organpräparate von Kaninchen, Katze und Hund bestehen in positiver Inotropie und Chronotropie sowie in einer Verengung der Kapazitäts- und Widerstandsgefäße. Am Hund zeigt sich nach Etilefrin-Infusion bei etwa gleich bleibender Herzfrequenz eine deutliche Zunahme von Schlagvolumen, Herzzeitvolumen, arteriellem Mitteldruck, enddiastolischem Füllungsdruck und des Kontraktilitätsparameters dp/dt_max.

Gemeinsam wirken die beiden Substanzen synergistisch auf den hämodynamisch entscheidenden Parameter „Venentonus“.

Der systolische Blutdruck wird erhöht, während der diastolische Druck praktisch unverändert bleibt. Die venöse Kapazität nimmt signifikant ab; die Herzfrequenz nach dem Aufstehen aus 3-minütiger Hockstellung ändert sich kaum. Beide Effekte sind als Zeichen der verbesserten Kreislaufregulation zu interpretieren.

Dihydroergotaminwird zu ca. 30 % resorbiert. Die Resorptionsgeschwindigkeit ist relativ hoch; die höchsten Plasmakonzentrationen werden nach ca. 3 h gemessen. Die aus dem zeitlichen Verlauf der Plasmakonzentration bzw. aus der Urinausscheidung errechneten Halbwertzeiten betragen ca. 2 h für die -Phase und ca. 21 h für die -Phase.

Dihydroergotamin unterliegt einem intensiven First-pass-Metabolismus. Bei der Bewertung der daraus resultierenden niedrigen Bioverfügbarkeit (Größenordnung ~ 1 %) ist jedoch zu berücksichtigen, dass der Hauptmetabolit 8’-Hydroxydihydroergotamin selbst starke pharmakodynamische Effekte analog der Muttersubstanz aufweist und im Plasma in einer 5- bis 7fach höheren Konzentration als diese erscheint, wie neueste Untersuchungen zeigen.

Dihydroergotamin wird überwiegend in Form von Metaboliten biliär über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil der renalen Exkretion liegt nach oraler Gabe bei 1–3 %.

Etilefrinwird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert; das Konzentrationsmaximum im Serum ist nach spätestens 30 min erreicht. Danach erfolgt ein schneller Abfall, so dass nach 8 h praktisch kein Wirkstoff mehr nachweisbar ist.

Die Bioverfügbarkeit von Etilefrin beträgt 35 %; durch Kombination mit Dihydroergotamin in Dihydergot plus steigt sie auf 61 % an.

Etilefrin wird größtenteils renal ausgeschieden. Innerhalb von 24 h finden sich nach oraler Gabe 83 % der Gesamtradioaktivität von markiertem Etilefrin im Harn. Hauptmetabolit nach oraler Applikation ist mit > 70 % der phenolische Schwefelsäureester; der Abbau durch die Monoaminoxidase spielt praktisch keine Rolle.

Die LD₅₀der Kombination von Dihydroergotamin (1 Teil) und Etilefrin (5 Teile) nach einmaliger oraler Applikation wurde mit 1691 mg/kg (Maus), > 1800 mg/kg (Ratte) bzw. 200 mg/kg (Kaninchen) bestimmt.

Während vierwöchiger oraler Verabreichung von 6, 18 oder 60 mg Wirkstoffgemisch pro kg und Tag an Ratten traten relevante toxische Effekte erst bei der höchsten Dosierung auf. Dabei wurden verminderte Futteraufnahme, verstärkte Diurese, Senkung des Nüchternglukosespiegels, Salivation und Piloarrektion beobachtet. Als nichttoxische Dosis können bei Ratten 18 mg/kg/Tag angesehen werden.

Ähnliche Versuche wurden an Hunden mit 3, 9 und 30 mg Wirkstoffgemisch pro kg und Tag durchgeführt. Nach den Ergebnissen dieser Untersuchungen ist beim Hund eine Dosis von 3 mg/kg/Tag als untoxisch anzusehen.

Insgesamt erbrachten die Toxizitätsstudien keine Hinweise darauf, dass die Wirkstoffkombination von Dihydroergotamin und Etilefrin im Vergleich zu den Einzelsubstanzen andere oder kumulative toxische Effekte bewirkt.

Glycerol, Propylenglycol (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Braunglasflaschen der Glasart III (Ph.Eur.) mit Tropfeinsatz aus LDPE und Schraubkappe aus HDPE.

Originalpackungen mit

25 ml Lösung (N1)

50 ml Lösung (N2)

100 ml Lösung (2 x 50 ml) (N3)

Keine besonderen Anforderungen.

Amdipharm Limited

Temple Chambers

3 Burlington Road

Dublin 4

Irland

Informationen:

medinfo@amdipharm.com

Telefon (Deutschland): (02129) 53015-9101

1031.00.01

10.06.1983 / 12.02.2010

08/2012

Verschreibungspflichtig

AM-DH-LS-2-10-FI-3.0