Dilatrend 12,5 Mg
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Dilatrend® 3,125 mg, Tabletten
Dilatrend® 6,25 mg, Tabletten
Dilatrend® 12,5 mg, Tabletten
Dilatrend® 25 mg, Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette Dilatrend 3,125 mg enthält 3,125 mg Carvedilol
1 Tablette Dilatrend 6,25 mg enthält 6,25 mg Carvedilol
1 Tablette Dilatrend 12,5 mg enthält 12,5 mg Carvedilol
1 Tablette Dilatrend 25 mg enthält 25 mg Carvedilol
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten
4. KLINISCHE ANGABEN
Dieses Arzneimittel ist ein unselektiver β- und α1-Rezeptorenblocker.
4.1 Anwendungsgebiete
Dilatrend 3,125 mg / Dilatrend 6,25 mg / Dilatrend 12,5 mg
- wenn keine Kontraindikation vorliegt, ist Dilatrend bei allen Patienten mit stabiler, symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs in Kombination mit der Standardtherapie (wie ACE-Hemmern und Diuretika mit oder ohne Digitalis) indiziert.
Dilatrend 25 mg
- essentielle Hypertonie
- chronisch stabile Angina pectoris
- wenn keine Kontraindikation vorliegt, ist Dilatrend bei allen Patienten mit stabiler symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs in Kombination mit der Standardtherapie (wie ACE-Hemmern und Diuretika mit oder ohne Digitalis) indiziert.
Hinweis (zum Einsatz bei chronischer Herzinsuffizienz):
Die Dilatrend Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d.h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Dilatrend zumindest für vier Wochen stabil gewesen sein.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Essentielle Hypertonie
Die Therapie sollte mit 12,5 mg Carvedilol an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach kann mit 25 mg Carvedilol einmal täglich weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügt 25 mg Carvedilol pro Tag.
Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf 2 x 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, erhöht werden.
Eine Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tagesmenge von 50 mg Carvedilol darf nicht überschritten werden.
Chronisch stabile Angina pectoris
Die Therapie sollte mit 2 x 12,5 mg Carvedilol an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach sollte mit 2 x 25 mg Carvedilol täglich weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügen 2 x 25 mg Carvedilol über den Tag verteilt.
Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf 2 x 50 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, erhöht werden.
Chronische Herzinsuffizienz
Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg Carvedilol über zwei Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte die Dosis in Intervallen von jeweils mindestens zwei Wochen auf 2 x 6,25 mg Carvedilol, dann 2 x 12,5 mg und danach auf 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag erhöht werden. Dabei sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Die minimal effektive Dosierung beträgt zweimal täglich 6,25 mg Carvedilol. Die maximale Dosierung beträgt in der Regel 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag. Nur bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz mit einem Körpergewicht über 85 kg kann unter intensiver Überwachung des Patienten vorsichtig versucht werden, die Dosierung auf maximal 2 x 50 mg Carvedilol pro Tag zu erhöhen.
Die Dosis von Dilatrend darf nur erhöht werden, wenn der klinische Zustand zufriedenstellend und stabil ist, d.h. wenn keine Symptome hinsichtlich Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder klinisch relevante Nebenwirkungen - insbesondere solche, die aus einer Vasodilatation (z.B. Blutdruckabfall, Schwindel) resultieren - bestehen. Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten daher insbesondere in Hinblick auf die o.g. Symptome zu untersuchen. Des Weiteren müssen vor allem während der Therapieeinstellung (Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis) häufig und regelmäßig ärztliche Untersuchungen (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) erfolgen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz-Symptomatik bzw. Nebenwirkungen aufgrund der Dilatrend vermittelten Vasodilatation treten oft nur vorübergehend auf und sollten durch eine vorübergehende Reduktion - oder gegebenenfalls Absetzen von Dilatrend - behandelt werden. Ist aber die Symptomatik vorrangig durch Flüssigkeitsretention bedingt, kann zunächst die Diuretika-Dosis erhöht werden.
Die erforderliche Erhaltungsdosis muss für jeden Patienten individuell unter strenger ärztlicher Überwachung ermittelt werden. Die Langzeittherapie sollte dann mit der jeweils höchsten vertragenen Dosierung erfolgen.
Falls die Therapie mit Dilatrend länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, soll die Therapie mit 3,125 mg - zweimal pro Tag über 2 Wochen - wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise individuelle Einstellung - wie oben angegeben - erfolgen.
Dosierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion
Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Herzinsuffizienz allein ist keine Dosisanpassung von Dilatrend erforderlich.
Dosierung bei älteren Patienten
- Bei essentieller Hypertonie
Zu Therapiebeginn werden auch für ältere Patienten täglich 12,5 mg Carvedilol empfohlen. Mit dieser Dosierung konnte bei einigen Patienten auch in der Langzeitbehandlung eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens 14 Tagen bis auf die Maximaldosen (Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tageshöchstmenge von 50 mg Carvedilol) erhöht werden.
- Bei chronisch stabiler Angina pectoris
Bei älteren Patienten sollte die Dosis von 2 x 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, nicht überschritten werden.
Allgemeine Hinweise zur Anwendung
Die Tabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
Es wird empfohlen, Dilatrend zusammen mit den Mahlzeiten einzunehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird (und somit möglicherweise orthostatische Effekte vermindert werden können). Die Behandlung mit Dilatrend ist in der Regel eine Langzeittherapie und soll - wenn möglich - nicht abrupt abgesetzt, sondern über 1 bis 2 Wochen ausschleichend beendet werden.
Dilatrend wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.
Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Dilatrend darf nicht eingenommen werden bei:
- Überempfindlichkeit gegenüber Carvedilol oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- kardiogenem Schock
- dekompensierter Herzinsuffizienz
- akuter Lungenembolie
- Prinzmetal Angina
- Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg),
- Bradykardie (Patienten, die wegen Herzinsuffizienz mit Dilatrend behandelt werden, sollten eine Ruheherzfrequenz 65/min haben)
- AV-Block II. oder III. Grades, Sinusknotensyndrom, sinuatrialem Block (Ausnahme: Schrittmacher-Therapie)
- Cor pulmonale
- Asthma bronchiale oder sonstigen Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente (z.B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung)
- unbehandeltem Phäochromozytom
- klinisch relevanten Leberfunktionsstörungen
- metabolischer Azidose
- gleichzeitiger Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)
- gleichzeitiger i.v. Therapie mit Verapamil, Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika
- während der Stillzeit.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Saccharase-Isomaltase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Dilatrend nicht einnehmen.
Dilatrend kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-)Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese - falls möglich - gegebenenfalls vor Beginn der Dilatrend Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.
Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, soll Dilatrend nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbildern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie gleichzeitiger Therapie mit 1-Rezeptorantagonisten oder 2-Rezeptoragonisten.
Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender -Rezeptorenblockade mit -Rezeptorenblockern therapiert werden. Da für Dilatrend keine entsprechenden Therapieerfahrungen vorliegen, sollte es bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden.
Sollten - in begründeten Ausnahmefällen - Dilatrend und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit Dilatrend beendet worden ist.
Da für die Anwendung von Dilatrend bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte es bei dieser Symptomatik nur mit Vorsicht angewendet werden.
Da nicht auszuschließen ist, dass ein plötzliches Absetzen von Dilatrend - insbesondere bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris oder solchen mit ischämiebedingter Herzinsuffizienz - gehäufte und/oder intensivere Angina-pectoris-Anfälle, selten auch Herzinfarkte sowie kurzfristig übermäßige, abrupte Blutdruckanstiege verursachen kann, sollte die Behandlung mit Dilatrend nicht abrupt beendet werden. Es empfiehlt sich eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen. Falls notwendig, sollte gleichzeitig eine antianginöse Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen (siehe auch Abschnitt 4.2).
Dilatrend soll grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizienz-Standardtherapie - bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren - eingesetzt werden. Die Dilatrend Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d.h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Dilatrend zumindest für vier Wochen stabil sein.
Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III), Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren ( 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z.B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten Dilatrend Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten Dilatrend Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.
Insbesondere zu Therapiebeginn kann es bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Verschlechterung der Symptomatik, insbesondere zu einer verstärkten Flüssigkeitsretention, kommen, sodass zunächst versucht werden kann, die Diuretika-Dosis zu erhöhen. Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Dilatrend Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Dilatrend (vorübergehend) zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.5).
Da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken, ist bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden erhöhte Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen oder an Niereninsuffizienz leiden, kann unter Behandlung mit Dilatrend eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten, die zumeist reversibel ist. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der Dilatrend Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die Dilatrend Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.
Dilatrend sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können. Bei Patienten mit Raynaud-Krankheit kann es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen.
Dilatrend kann eine Bradykardie verursachen. In der Regel sollte die Dosis von Dilatrend reduziert werden, wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt.
Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte Dilatrend mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dilatrend und Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und
-rhythmus (EKG, insbesondere bei Verapamil oder Diltiazem) angezeigt, da es verstärkt zu Blutdruckabfall, Bradykardie und/oder Herzrhythmusstörungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Bei einer Narkose ist die Addition des negativ inotropen Effektes und der blutdrucksenkenden Wirkung von Dilatrend und einigen Anästhetika und Narkotika zu beachten (siehe Abschnitt 4.5).
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten notwendig, da frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder verzögert werden können. Bei Patienten, die gleichzeitig an Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus leiden, kann die Anwendung von Dilatrend mit einer Verschlechterung der Blutglucose-Einstellung verbunden sein (siehe Abschnitt 4.5).Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung bzw. bei Veränderung der Dilatrend Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich.
Dilatrend kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.
Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von ß-blockierenden Substanzen wegen der Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besondere Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln mit -blockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Bei Kontaktlinsenträgern ist die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses in Betracht zu ziehen.
Die Anwendung von Dilatrend kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Dilatrend als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.
Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von (R)- und (S)-Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Dilatrend und Herzglykosiden kann es zu einem stärkeren Abfall der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der AV-Überleitung kommen.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde eine Erhöhung des Digoxin-Serumspiegels um ca. 15 % und bei gleichzeitiger Gabe von Digitoxin eine Erhöhung des Digitoxin-Serumspiegels um ca. 13 % gemessen. Eine verstärkte Überwachung der Glykosid-Serumspiegel wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer gleichzeitigen Carvedilol-Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
- Die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (wie z.B. α1-Rezeptorenblocker) oder solcher, die möglicherweise hypotone Nebenwirkungen haben (wie z.B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol) kann verstärkt werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von Dilatrend und Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Clonidin oder Guanfacin kann eine zusätzliche herzfrequenzsenkende Wirkung haben. Patienten, die Reserpin oder MAO-Hemmer einnehmen, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.
- In zwei Studien -mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Dilatrend eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Es scheint, dass Carvedilol die Resorption von Ciclosporin durch Hemmung der Aktivität des p-Glykoproteins im Darm steigert. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosprin-Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis um durschnittlich 10 – 20 % erforderlich. Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen. Im Falle einer i.v.-Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Dilatrend und oral einzunehmenden Calciumantagonisten, insbesondere vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, oder anderen Antiarrhythmika wie Amiodaron, können sich die kardiodepressiven Wirkungen verstärken. Das Risiko von AV-Überleitungsstörungen kann erhöht sein. Deshalb ist unter diesen Bedingungen eine sorgfältige Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus (EKG) angezeigt (siehe auch Abschnitt 4.4).
- Bei einer Narkose können sich die negativ inotropen Effekte und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einiger Anästhetika und Narkotika addieren. Aus diesem Grund wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
- Die gleichzeitige Gabe von cyclooxygenasehemmenden Arzneimitteln wie z.B. Acetylsalicylsäure, Corticosteroide und β-Rezeptorenblocker kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.
- Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere die Zunahme der Herzfrequenz). Daher sind bei Diabetikern regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
- Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die systemische Verfügbarkeit von Dilatrend erhöhen, da sie über eine Enzymhemmung dessen hepatische Metabolisierung vermindern. Daher wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Gabe empfohlen.
- In einer Studie mit 12 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Rifampicin den Plasmaspiegel von Carvedilol und bewirkte eine verringerte blutdrucksenkende Wirkung. Höchstwahrscheinlich durch eine Induktion des p-Glykoproteins, welches zu einer verminderten intestinalen Resorption von Carvedilol führt.
- Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringerte Amiodaron die Clearance von (S)-Carvedilol wahrscheinlich durch eine Hemmung von CYP2C9. Die mittlere (R)-Carvedilol Plasmakonzentration veränderte sich nicht. Somit besteht, verursacht durch die erhöhte (S)-Carvedilol Plasmakonzentration, eine potenzielle Gefahr für eine erhöhte β-Blockade.
- Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten cross-over Studie mit Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismuses von Carvedilol und einer 77 %igen Erhöhnung des mittleren AUC des R(+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Für Dilatrend liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (siehe Abschnitt 5.3).
Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hyperthermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Daher sollte Dilatrend in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt.
Die Behandlung mit Betablockern sollte 72 - 48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48 - 72 Lebensstunden überwacht werden.
Carvedilol ist lipophil. Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden und dort akkumulieren. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Dilatrend abgestillt werden. Dilatrend ist in der Stillzeit kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ≥ 10 %
Häufig: ≥ 1 % - < 10 %
Gelegentlich: ≥ 0,1 % - < 1 %
Selten: ≥ 0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten: < 0,01 % oder unbekannt
Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz
Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil, das bei der Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizenz beobachtet wurde, entspricht dem bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie und der chronischen Angina pectoris Beobachteten. Bitte beachten Sie daher auch die bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen, die unter dem Titel „Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris”aufgelistet sind. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizenz jedoch etwas höher.
Die Erfahrungen aus der Routineanwendung stimmen mit dem aus klinischen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil überein. Nach der Markteinführung wurden bei Frauen außerdem Einzelfälle von Harninkontinenz gemeldet. Diese Nebenwirkung war nach Absetzen der Medikation reversibel.
Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei herzinsuffizienten Patienten
Nebenwirkungen, die bei herzinsuffizienten Patienten in klinischen Studien auftraten und bei Patienten unter Placebo weniger häufig gesehen wurden, sind in nachstehender Auflistung aufgeführt.
Blut- und Lymphsystem
Selten: Thrombozytopenie.
Sehr selten: Leukopenie.
Stoffwechsel
Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie und Verschlechterung der Blutglucoseregulationsmechanismen (bei Patienten mit Diabetes mellitus) (siehe Abschnitt 4.4).
Zentrales und peripheres Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel*, Kopfschmerzen* (normalerweise schwach ausgeprägt) und Asthenie (inklusive Erschöpfung).
Augen
Häufig: Sehstörungen.
Herz-Kreislauf-System
Häufig: Bradykardie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Ödeme (inklusive generalisierte Ödeme, Ödeme in den abhängigen Partien, periphere und genitale Ödeme, Beinödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention).
Gelegentlich: Synkopen (inklusive Präsynkopen), totaler AV-Block und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz vor allem während der Titrationsphase.
Nieren und ableitende Harnwege
Selten: Bei Patienten mit generalisierter Gefäßerkrankung und/oder Niereninsuffizienz kann es zu abnormaler Nierenfunktion und Nierenversagen kommen (siehe Abschnitt 4.4).
Magen-Darm-Trakt
Häufig: Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen.
Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.
Die Herzkontraktilität kann bei der Dosiseinstellung vermindert sein, dies ist jedoch selten.
*Diese Reaktionen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.
Bei Patienten mit Hypertonie und chronisch stabiler Angina pectoris
Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil, das bei der Behandlung der Hypertonie und der chronischen Angina pectoris beobachtet wurde, entspricht dem bei der Behandlung der chronisch stabilen Herzinsuffizienz Beobachteten. Bitte beachten Sie daher auch die bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen, die unter dem Titel „Berichte über Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei herzinsuffizienten Patienten”aufgelistet sind. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris jedoch etwas geringer.
Die Erfahrungen aus der Routineanwendung stimmen mit dem aus klinischen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil überein. Nach der Markteinführung wurden bei Frauen außerdem Einzelfälle von Harninkontinenz gemeldet. Diese Nebenwirkung war nach Absetzen der Medikation reversibel.
Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris
Blut- und Lymphsystem
Sehr selten: Erhöhung von ALAT, ASAT und Gamma-GT, Thrombozytopenie und Leukopenie.
Psyche
Gelegentlich: Schlafstörungen und Albträume, Depressionen, Halluzinationen und Verwirrtheit.
Sehr selten: Psychosen.
Zentrales und peripheres Nervensystem
Häufig: Schwindel*, Kopfschmerzen* und Müdigkeit*.
Gelegentlich: Parästhesien.
Augen
Häufig: Verminderter Tränenfluss (besonders bei Kontaktlinsenträgern) und Augenreizungen.
Gelegentlich: Sehstörungen.
Herz-Kreislauf-System
Häufig: Bradykardie* und orthostatische Hypotonie*.
Gelegentlich: Synkopen*, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, periphere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer bestehenden intermittierenden Claudicatio und von Raynauds Phänomenen), AV-Block, Angina-pectoris-Anfälle (inklusive Brustschmerz), Symptome von Herzinsuffizienz und peripheres Ödem.
Respirationstrakt
Häufig: Asthma und Dyspnoe bei prädisponierten Patienten.
Selten: Verstopfte Nase.
Magen-Darm-Trakt
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen und Diarrhö.
Gelegentlich: Verstopfung und Erbrechen.
Selten: Mundtrockenheit.
Bewegungsapparat
Häufig: Gliederschmerzen.
Nieren und ableitende Harnwege
Selten: Miktionsstörungen.
Fortpflanzungsorgane
Gelegentlich: Impotenz.
Haut und Unterhautzellgewebe
Gelegentlich: Hautreaktionen wie allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria und Pruritus. Psoriatische Hautläsionen können auftreten oder bestehende Läsionen können sich verschlechtern.
Allgemein:
Sehr selten: Allergische Reaktionen.
Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.
* Diese Reaktionen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.
Nach der Markteinführung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Insbesondere nicht selektive Betablocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Blutglucoseregulationsmechanismen können beeinträchtigt sein. Ebenso sind leichte Störungen des Glucosehaushaltes während der Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Es wurden Einzelfälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet. Diese Nebenwirkung war nach Absetzen der Medikation reversibel.
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Therapie von Intoxikationen
Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.
Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.
Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:
- bei Bradykardie:
Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.
- bei Hypotonie oder Schock:
Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.
Der -blockierende Effekt von Dilatrend kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.
Bei Bronchospasmus sollten ß-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.
Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
Wichtiger Hinweis:
Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.
5. PHARMAKOLOGISCHE
EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und betablockierende Substanzen
ATC-Code: C07AG02
Carvedilol ist eine nicht selektive -blockierende Substanz mit vasodilatierenden Eigenschaften. Die Vasodilatation erfolgt primär aufgrund einer selektiven 1-Rezeptorenblockade. Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität und wirkt membranstabilisierend.
Carvedilol hat antioxidative Eigenschaften und kann die Wirkung freier Sauerstoffradikale hemmen. Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in In-vitro-und in In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in vitroan verschiedenen menschlichen Zelltypen sowie in klinischen Studien demonstriert.
Präklinische Untersuchungen weisen darauf hin, dass der 4-Hydroxyphenol-Metabolit eine etwa 13-fach stärkere -blockierende Wirkung als Carvedilol besitzt. Drei aktive Metaboliten besitzen im Vergleich zu Carvedilol eine schwache vasodilatierende Wirkung, und gegenüber der Muttersubstanz ist ihre Konzentration etwa 10-fach geringer. Außerdem weisen zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten ein extrem starkes, etwa 30- bis 80-fach gegenüber Carvedilol erhöhtes, antioxidatives Potenzial auf.
Aufgrund der vasodilatierenden Eigenschaft reduziert Carvedilol den peripheren Gefäßwiderstand, und aufgrund der -Blockade wird die Plasma-Renin-Aktivität vermindert.
Klinische Studien zeigten folgende Ergebnisse für Carvedilol:
Bei hypertonen Patientenwird die Blutdrucksenkung nicht von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet, und der periphere Blutfluss bleibt erhalten. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben normalerweise unverändert. Carvedilol erhält das Schlagvolumen und reduziert den totalen peripheren Widerstand.
Carvedilol bewirkt bei Hypertonikern eine Erhöhung der Plasma-Norepinephrin-Konzentration.
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheitwirkt Carvedilol antiischämisch und antianginös. Studien zur hämodynamischen Akutwirkung zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast.
Bei Patienten mit ischämischer oder nicht ischämischerchronischer Herzinsuffizienzreduzierte Carvedilol signifikant die Mortalität und die Hospitalisierungsraten und verbesserte die Symptome und die linksventrikuläre Funktion. Die Wirkung von Carvedilol ist dosisabhängig.
In einer großen internationalen doppelblinden Placebo-kontrollierten multizentrischen Mortalitätsstudie (COPERNICUS), wurde 2289 Patienten mit schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs, welche bereits eine optimierte Standardtherapie (z.B. mit Diuretika, ACE-Hemmern, gegebenenfalls Digitalis und/oder Vasodilatatoren) erhielten, randomisiert entweder Carvedilol (1156 Patienten) oder Placebo (1133 Patienten) verabreicht. Die Patienten litten an einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion mit einer mittleren Ejektionsfraktion von < 20 %. Die Gesamtmortalität bezogen auf 1 Jahr, lag in der Carvedilol-Gruppe mit 12,8 % um 35 % niedriger als in der Placebo-Gruppe mit 19,7 % (p = 0,00013). Der Vorteil in Bezug auf das Überleben von Patienten war unter Carvedilol-Therapie innerhalb aller untersuchter Subpopulationen, wie z.B. Hochrisikopatienten (EF < 20 %, häufige Rehospitalisierung), konsistent. Am plötzlichen Herztod sind in der Carvedilol-Gruppe 41 % Patienten weniger (5,3 % versus 8,9 %) verstorben als in der Placebo-Gruppe.
Die kombinierten sekundären Endpunkte Mortalität oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz(Reduktion um 31 %), Mortalität oder kardiovaskuläre Hospitalisierung(Reduktion um 27 %) und Mortalität oderHospitalisierung gleich welcher Ursache(Reduktion um 24 %), lagen in der Carvedilol-Gruppe alle signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (alle p ≤ 0,00004).
Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen während der Studie war in der Carvedilol-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (39,0 % versus 45,4 %). Auch in der Titrationsphase fand sich in der Carvedilol-Gruppe keine häufigere Inzidenz der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Carvedilol wird schnell resorbiert. Bei Carvedilol handelt es sich um ein Substrat des intestinalen Transporters p-Gylkoprotein, welcher eine wichtige Rolle bei der Bioverfügbarkeit von bestimmten Arzneimitteln spielt. Die maximale Serumkonzentration wird etwa nach 1 Stunde erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und erreichtem Serumspiegel. Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 98 bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beim Menschen liegt bei ca. 25 %.
Metabolismus
Beim Menschen wird Carvedilol in der Leber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu polaren und meist wasserlöslichen Metaboliten umgewandelt, die vor allem biliär ausgeschieden werden. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol ca. 60 bis 75 %. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.
Der oxidative Metabolismus von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird überwiegend durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer hauptsächlich durch CYP2C9 und weniger durch CYP2D6 abgebaut wird. Weitere CYP450 Isoenzyme, die in den Metabolismus involviert sind, sind CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist um ca. das 2-Fache höher als die von S-Carvedilol.
Das R-Enantiomer wird überwiegend durch Hydroxylierung abgebaut.
Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 kann es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Carvedilol (vorwiegend des R-Enantiomers) kommen. Dies führt zu einem Antieg der α-blockierenden Wirkung.
Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4´-Hydroxyphenol-Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentrationen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxidantien, welche eine 30- bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.
Bei Langsam-Metabolisierern kann die vasodilatierende Wirkkomponente verstärkt werden.
Elimination
Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär.
60 % einer Dosis erscheinen als Metaboliten in den Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form verschiedener Metaboliten über die Niere ausgeschieden.
Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientenpopulationen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht sich die systemische Verfügbarkeit aufgrund eines verringerten First-pass-Effektes etwa um das 4-Fache, und die Plasmaspiegel sind ca. 5-fach höher als bei Lebergesunden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Hypertonie und mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz wurde zwar tendenziell eine Erhöhung der AUC-Werte im Vergleich zu Nierengesunden beobachtet, die Daten variierten aber sehr stark und überlappten deutlich mit denen Nierengesunder. Die bisherigen Erfahrungen mit Carvedilol bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz ergaben, dass das Ausmaß einer Nierenfunktionseinschränkung in der Regel nur wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol hatte.
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 Herzinsuffizienzpatienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als zunächst auf der Basis von Daten gesunder Probanden vermutet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch die Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Pädiatrische Patienten
Zur Pharmakokinetik bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
Geriatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst. In einer Studie mit älteren Hypertoniepatienten zeigte sich kein abweichendes Nebenwirkungsprofil im Vergleich mit jüngeren Patienten. In einer anderen Studie, in die ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingeschlossen wurden, ergaben sich keine Unterschiede in Hinblick auf die gemeldeten Nebenwirkungen im Vergleich zu denen, die für jüngere Patienten gemeldet wurden.
Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beim Menschen liegt bei ca. 25 %. Sie wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Standardtests ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder tumorerzeugendes Potenzial von Carvedilol.
Carvedilol zeigte in Embryotoxizitätsstudien an Ratte und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Es traten jedoch beim Kaninchen unterhalb maternal toxischer Dosierungen embryo-/fetotoxische Effekte und Fertilitätsstörungen auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Dilatrend 3,125 mg/ 6,25 mg/ 12,5 mg/ 25mg
Lactose-Monohydrat; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Povidon K 25; Crospovidon; Sucrose; Hochdisperses Siliciumdioxid
Dilatrend 3,125 mg
zusätzlich Eisen(III)-oxid (E 172)
Dilatrend 6,25 mg
zusätzlich Eisenoxidhydrat (E 172)
Dilatrend 12,5 mg
zusätzlich Eisenoxidhydrat (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Dilatrend 3,125 mg, Tabletten
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Dilatrend 6,25 mg, Tabletten
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Dilatrend 12,5 mg, Tabletten
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.
Dilatrend 25 mg, Tabletten
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Tabletten können sich unter Lichteinfluss verfärben.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Dilatrend 3,125 mg, Tabletten
Blisterpackungen mit 28 Tabletten N1
Dilatrend 6,25 mg, Tabletten
Blisterpackungen mit 28 Tabletten N1
Blisterpackungen mit 100 Tabletten N3
Dilatrend 12,5 mg, Tabletten
Blisterpackungen mit 28 Tabletten N1
Blisterpackungen mit 50 Tabletten N2
Blisterpackungen mit 100 Tabletten N3
Dilatrend 25 mg, Tabletten
Blisterpackungen mit 28 Tabletten N1
Blisterpackungen mit 50 Tabletten N2
Blisterpackungen mit 100 Tabletten N3
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnamen für die Beseitigung
Entsorgung von nicht verwendeten/die Haltbarkeit überschrittenen ArzneimittelnDie Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung über den Hausmüll ist zu vermeiden. Benutzen Sie die bereitstehenden Sammelbehälter, falls an Ihrem Standort vorhanden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Telefon 07624/14-0
Telefax 07624/1019
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Dilatrend 3,125 mg, Tabletten
Zul.-Nr. 36867.03.00
Dilatrend 6,25 mg, Tabletten
Zul.-Nr. 36867.00.00
Dilatrend 12,5 mg, Tabletten
Zul.-Nr. 36867.01.00
Dilatrend 25 mg, Tabletten
Zul.-Nr. 36867.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Dilatrend 3,125 mg:
30.06.1998 / 15.03.2004
Dilatrend 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg:
26.03.1997 / 15.03.2004
10. STAND DER INFORMATION
August 2010
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig