ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
(FACHINFORMATION)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dimetil^®6,25 mg Filmtabletten

Dimetil^®12,5 mg Filmtabletten

Dimetil^®25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 6,25 mg, 12,5 mg bzw. 25 mg Carvedilol.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Aussehen:

6,25 mg Filmtabletten: weiß, oval, mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „6,25” auf einer Seite.

12,5 mg Filmtabletten: weiß, oval, mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „12,5“ auf einer Seite.

25 mg Filmtabletten: weiß, oval, mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „25” auf einer Seite.

Wirkstärken 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg: Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris.

Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dimetil^®ist in 3 Wirkstärken erhältlich: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg

Essentielle Hypertonie

Zur Behandlung der Hypertonie kann Carvedilol allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Eine einmal tägliche Gabe wird empfohlen; die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg.

Erwachsene:

Die empfohlene Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen einmal täglich 12,5 mg. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Ggf. kann die Dosis schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder in größeren Intervallen weiter erhöht werden.

Ältere Patienten:

Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis allerdings schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder in größeren Intervallen weiter erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Erwachsene:

Die empfohlene Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen zweimal täglich 12,5 mg. Danach wird die Behandlung mit einer Dosierungvon zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Ggf. kann die Dosierungschrittweise in Abständen von zwei Wochen oder in größeren Intervallen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Einzelgaben (zweimal tägliche Gabe).

Ältere Patienten:

Die empfohlene Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen zweimal täglich 12,5 mg. Danach wird die Behandlung mit einer Dosierung von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Dies ist auch die empfohlene Tageshöchstdosis.

Herzinsuffizienz

Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer herkömmlichen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient muss klinisch stabil (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine stationäre Behandlung wegen Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn stabil eingestellt sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, eine Herzfrequenz > 50/min und einen systolischen Blutdruckwert > 85 mm Hgaufweisen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Initialdosis beträgt in den ersten beiden Wochen zweimal täglich 3,125 mg. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Abständen von zwei Wochen oder in größeren Intervallen zunächst auf zweimal täglich 6,25 mg, anschließend auf zweimal täglich 12,5 mg und dann auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden.

Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten noch tolerierte Dosis anzustreben. Die empfohlene Maximaldosis beträgt bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg zweimal täglich 25 mg und bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg zweimal täglich 50 mg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt.

Eine Dosissteigerung auf zweimal täglich 50 mg muss sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter hochdosierter Diuretika-Therapie kann es zu Behandlungsbeginn oder infolge einer Dosiserhöhung zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert in der Regel zwar keinen Abbruch der Behandlung, jedoch sollte die Dosis dann nicht erhöht werden.

Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung ist der Patient von einem Arzt bzw. Kardiologen zu überwachen. Vor jeder Dosiserhöhung ist eine Untersuchung auf mögliche Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Anzeichen einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) durchzuführen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Carvedilol-Dosis sollte dabei erst dann erhöht werden, wenn sich der Zustand des Patienten wieder stabilisiert hat. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitungszeit ist zuerst der Digoxinspiegel zu überprüfen. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich erforderlich werden. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden. Wenn die Behandlung mit Carvedilol länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, ist sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufzunehmen, wobei die Dosierung entsprechend den oben angegebenen Empfehlungen wieder schrittweise zu steigern ist.

Niereninsuffizienz

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Allerdings gibt es aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Anhaltspunkte dafür, dass bei Patientenmit Niereninsuffizienz eine Anpassung der Carvedilol-Dosis erforderlich ist.

Mäßige Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche(< 18 Jahre)

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol liegen nur unzureichende Daten vor.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können auf Carvedilol empfindlicher reagieren und sind daher sorgfältiger zu überwachen.

Wie andere Betablocker ist Carvedilol insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ausschleichend abzusetzen (siehe Abschnitt4.4).

Art der Anwendung

Die Einnahme der Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Herzinsuffizienzpatienten wird allerdings empfohlen, die Filmtabletten zu einer Mahlzeit einzunehmen, da Carvedilol dann langsamer resorbiert und so die Gefahr einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird.

4.3 Gegenanzeigen

- Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV der Klassifizierung einer Herzinsuffizienz, die einer intravenösen inotropen Behandlung bedarf.

- Chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Bronchialobstruktion (siehe Abschnitt 4.4).

- Klinisch manifeste Leberfunktionsstörung.

- Bronchospasmus oder Asthma in der Vorgeschichte.

- AV-Block II. oder III. Grades (außer bei Patienten mit permanentem Schrittmacher.

- Schwere Bradykardie(< 50 Schläge pro Minute).

- Kardiogener Schock.

- Sinusknotensyndrom(einschließlich SA-Block).

- Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg).

- Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Metabolische Azidose.

- Prinzmetal-Angina.

- Unbehandeltes Phäochromozytom.

- Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen.

- Gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Insbesondere bei Herzinsuffizienzpatienten zu beachtende Warnhinweise

Dimetil^®sollte grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren verabreicht werden. Mit der Therapie sollte erst dann begonnen werden, wenn der Patient seit mindestens 4 Wochen auf eine herkömmliche Basistherapie stabil eingestellt ist. Bei dekompensierten Patienten muss zuvor wieder eine Kompensation erreicht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Volumenmangel, ferner ältere Patienten sowie Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sind über ungefähr zwei Stunden nach der ersten Dosis bzw. nach einer Dosiserhöhung zu überwachen, da es zu Blutdruckabfall kommenkann. Eine Hypotonie infolge überschießender Vasodilatation wird zunächst durch Reduktion der Diuretika-Dosis behandelt. Bei Fortbestehen der Symptome kann die Dosis eines eventuell eingesetzten ACE-Hemmers vermindert werden. Die Carvedilol-Dosis kann weiter reduziert bzw. kann Carvedilolggf. vorübergehend ganz abgesetzt werden. Die Carvedilol-Dosis sollte erst dann wieder erhöht werden, wenn die durch die Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Vasodilatation bedingten Symptome unter Kontrolle sind.

Chronische dekompensierte Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienzkann es während der Auftitrierung von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienzoder zu Flüssigkeitsretention kommen. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Diuretikadosis erhöht, die Carvediloldosis jedoch erst nach erreichter klinischer Stabilisierung weiter gesteigert werden. Gelegentlichkann eine Reduzierung der Carvediloldosis oder in seltenen Fällen ein vorübergehendes Absetzen erforderlichwerden. Solche Episoden schließen eine nachfolgendeerfolgreiche Titration von Carvedilol nichtaus.

In Kombination mit Digitalisglykosiden sollte Carvedilol nur mit Vorsicht angewendet werden, da beide Wirkstoffe die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”).

Nierenfunktion bei dekompensierter Herzinsuffizienz

Bei chronischen Herzinsuffizienzpatientenmit niedrigem Blutdruck (systolischer RR< 100 mm Hg ), ischämischer Herzkrankheit und diffuser Gefäßerkrankung und/oder vorbestehender Niereninsuffizienzwurde unter der Behandlung mit Carvediloleine reversible Verschlechterung der Nierenfunktionbeobachtet. Bei Herzinsuffizienzpatientenmit diesen Risikofaktoren ist die Nierenfunktionwährend der Carvedilol-Dosiseinstellung zu überwachen. Bei signifikanter Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Carvedilol-Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt

Bevor die Behandlung mit Carvedilol begonnen wird, muss der Patient klinischstabil sein und sollte mindestenswährend der vorangegangenen 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben, wobei die Dosis des ACE-Hemmers mindestenswährend der vorangegangenen 24 Stunden stabil gewesen sein sollte.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit bronchospastischer Komponente, die keine entsprechende orale oder inhalative Medikation erhalten, darf Carvedilol nur mit Vorsicht angewendet werden, und nur wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann es infolge eines möglichen Anstiegs des Atemwegswiderstands zu Atemnot kommen. Die Patienten sind zu Beginn der Behandlungmit Carvedilol und während der Auftitrierung engmaschig zu überwachen, und es ist eine Dosisreduktion vorzunehmen, sobald Anzeichen bronchospastischer Reaktionen während der Behandlung auftreten.

Diabetes

Vorsicht ist geboten, wenn Carvedilol bei Patienten mit Diabetes mellitus angewendet wird, da die frühen Warnzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt sein können. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Diabetes kann es unter der Anwendung von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung kommen.

Periphere Gefäßkrankheit

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome arterieller Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können.

Raynaud-Syndrom

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. Raynaud-Syndrom) nur mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen kann.

Thyreotoxikose

Carvedilol kann die Symptome und Anzeichen einer Thyreotoxikose maskieren.

Anästhesie und größere chirurgische Eingriffe

Betablocker senken zwar das Arrhythmierisiko während der Narkose, die Gefahr eines Blutdruckabfalls kann jedoch erhöht sein. Carvedilol und Anästhetika haben eine synergisitische negative inotrope Wirkung. Bei der Anwendung bestimmter Anästhetika ist daher Vorsicht geboten. Neuere Studien lassen jedoch auf einen Nutzen von Betablockern bei der Prävention der perioperativen kardialen Morbidität sowie auf eine Reduktion der Häufigkeit kardiovaskulärer Komplikationen schließen.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt und mit Bradykardie einhergehende Symptome auftreten, ist die Carvedilol-Dosis zu reduzieren.

Gleichzeitige Anwendung von Calciumantagonisten

Eine sorgfältige Überwachung von EKG und Blutdruck ist erforderlich bei Patienten, die eine gleichzeitige Therapie mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder sonstige Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, erhalten. Eine gleichzeitige intravenöse Anwendung ist zu vermeiden (siehe Abschnitt4.5).

Kontaktlinsen

Kontaktlinsenträger sind auf die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses hinzuweisen.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten mit schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte sowie bei Patienten unter einer Desensibilisierungstherapie ist bei der Gabe von Dimetil^®Vorsicht geboten, da Betablocker einerseits die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und andererseits auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.

Psoriasis

Patienten mit anamnestisch bekannter Psoriasis im Zusammenhang mit einer Betablocker-Therapie sollten Carvedilol nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.

Bei der Verordnung von Betablockern ist bei Patienten mit Psoriasis Vorsicht geboten, da Hautreaktionen verstärkt auftreten können.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit Phäochromozytom darf die Anwendung eines Betablockers erst nach Beginn der Behandlung mit einem Alphablocker erfolgen. Obwohl Carvedilol sowohl alpha- als auch betablockierende pharmakologische Wirkungen besitzt, liegen zu seiner Anwendung bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher sollte Carvedilol bei Verdacht auf Phäochromozytom nur mit Vorsicht angewendet werden.

Prinzmetal-Angina

Substanzen mit nicht-selektiver betablockierender Aktivitätkönnenbei Patienten mit Prinzmetal-AnginaThoraxschmerzen auslösen. Mit Carvedilol liegen bei diesen Patienten keine klinischen Erfahrungenvor, jedoch könnte die alphablockierende Aktivitätvon Carvedilol solche Symptome eventuell verhindern. Bei der Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina ist allerdings Vorsicht geboten.

Debrisoquin

Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren, sind zu Therapiebeginn engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt5.2).

Sonstige

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, ist bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase-Syndrom, akuten entzündlichen Herzkrankheiten, hämodynamisch relevanter Obstruktion der Herzklappen oder des Ausflusstrakts, ferner bei Patientenim Endstadium einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ₁-Rezeptor-Antagonisten oder ₂-Rezeptor-Agonisten auf die Anwendungvon Carvedilol zu verzichten.

Wegen seiner negativ dromotropen Wirkung darf Carvedilol bei Patienten mit einem AV-Block 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Symptome beim Absetzen der Behandlung

Wie andere Betablocker sollte auch Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Die Behandlung mit Carvedilol ist innerhalb von zwei Wochen ausschleichend abzusetzen, z. B. durch Halbierung der Tagesdosis alle drei Tage. Um eine Verschlechterung einer Angina pectoris zu verhindern, ist ggf. gleichzeitig eine Ersatztherapie einzuleiten.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken:
Die Anwendung von Dimetil^®kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Dimetil^®als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Dimetil^®nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Digoxin

Bei Hypertonikern wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin ein Anstiegder Steady-State-Spiegel von Digoxin um etwa 15 % und der Konzentrationen von Digitoxin um etwa 13 % beobachtet. Sowohl Digoxin als auch Carvedilol verlängern die AV-Überleitungszeit. Eine Überwachung der Digoxin-Plasmakonzentrationen wird zu Therapiebeginn, bei Dosisanpassungen sowie beim Absetzen der Behandlung mit Carvedilol empfohlen.

Insulin und orale Antidiabetika

Substanzen mit betablockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Es kann zu einer Maskierung oder Abschwächung der Hypoglykämie-Zeichen (vor allem der Tachykardie) kommen. Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika anwenden, werden daher regelmäßige Kontrollen des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Induktoren und Inhibitoren der hepatischen Metabolisierung

Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche Cytochrom-P450-Enzyme induzieren (z. B. Rifampicin und Barbiturate) oder hemmen (z. B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin), müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Serumkonzentrationen von Carvedilol durch Enzyminduktoren verringert (Rifampicin verringert die Plasmakonzentrationenvon Carvedilol z. B.um etwa 70 %) und durch Enzymhemmer erhöht (Cimetidin beispielsweisebewirkte einen Anstiegder AUC um etwa 30 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax) werden können.

Aufgrund des relativ geringen Einflusses von Cimetidin auf die Blutspiegel von Carvedilol ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer klinisch relevanten Interaktion allerdings minimal.

Zu einer Katecholamin-Verarmung führende Substanzen

Die gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminooxidase-Hemmern kann zu einer zusätzlichen Abnahme der Herzfrequenz und Hypotonie führen. Die Überwachung der Vitalparameter (Hypotonie und/oder schwere Bradykardie) wird empfohlen.

Ciclosporin

Bei 21 Nierentransplantatpatienten mit chronischer vaskulärer Abstoßung wurdennach Beginn der Carvedilol-Therapie geringfügige Anstiege der mittleren Trough-Konzentrationen von Ciclosporin beobachtet. Bei etwa 30 % der Patienten musste die Ciclosporindosis reduziert werden, um die Ciclosporin-Konzentrationen im therapeutischen Bereich zu halten, während bei den übrigen Patienten keine Anpassung erforderlichwar. Im Durchschnitt wurde die Ciclosporindosis bei diesen Patienten um etwa 20 % reduziert. Daher wird aufgrund der großen interindividuellen Variabilität hinsichtlich der erforderlichen Dosisanpassung ein engmaschiges Monitoring der Ciclosporin-Konzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol sowie eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin empfohlen.

Verapamil, Diltiazem oder andere Antiarrhythmika

Bei Kombination mit Carvedilol kann es zu einem erhöhten Risiko von AV-Überleitungsstörungen kommen(siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Dihydropyridine:

Die Anwendungvon Dihydropyridinen und Carvedilol sollte nur unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzversagen und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Nitrate

Verstärkte hypotensive Wirkungen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Clonidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonidin und Substanzen mit betablockierenden Eigenschaften können die blutdruck- und herzfrequenzsenkenden Wirkungen verstärkt werden.Bei Abbruch einer Kombinationsbehandlung mit Substanzen mit betablockierenden Eigenschaften (Carvedilol) und Clonidin, sollte der Betablocker (Carvedilol) zuerst abgesetzt werden. Die Clonidin-Therapie kann dann einige Tage später mit ausschleichender Reduktion der Clonidin-Dosis abgesetzt werden.

Calciumantagonisten (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Vereinzelte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Beeinträchtigung der Hämodynamik) wurden bei Patienten beobachtet, bei denen Carvedilol und (oral verabreichtes) Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron gleichzeitig angewendet wurden. Wie bei anderen Betablockern sollten wegen des erhöhten Risikos von AV-Überleitungsstörungen oder einer Herzinsuffizienz (synergistischer Effekt) das EKG und der Blutdruck engmaschig überwacht werden, wenn gleichzeitig Calciumantagonisten vom Verapamil- bzw. Diltiazem-Typ angewendet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol mit Klasse-I-Antiarrhythmika oder Amiodaron (oral) sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Ic besteht die Gefahr einer Herzinsuffizienz.

Andere Antihypertonika

Dimetil kann die Wirkungen von anderen gleichzeitig verabreichten Antihypertonika (z. B. ₁-Rezeptorantagonisten) und von Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, gefäßerweiternden Substanzen und Alkohol verstärken.

Anästhetika

Bei einer Narkose ist auf mögliche synergistische negativ inotrope und hypotensive Wechselwirkungen zwischen Carvedilol und Anästhetika zu achten.

NSAR, Östrogene und Kortikosteroide

Die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol wird durch Wasser- und Natriumretention abgeschwächt.

Sympathomimetika mit alphamimetischen und betamimetischen Wirkungen

Risiko einer Hypertonie und einer überschießenden Bradykardie.

Ergotamin

Vasokonstriktion erhöht.

Muskelrelaxantien

Verstärkte neuromuskuläre Blockade.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien erwiesen sich als unzureichend, um die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung beurteilen zu können(siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt.

Carvedilol sollte bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Die Behandlung sollte 2 –3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Falls dies nicht möglich ist, muss das Neugeborene an den ersten 2 –3 Lebenstagen überwacht werden.

Für Carvedilol konnten in tierexperimentellen Reproduktionsstudien zwar keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden, doch liegen zur Unbedenklichkeit bei Schwangeren bisher keine ausreichenden klinischen Daten vor (siehe Abschnitt5.3).

Betablocker vermindern die Plazentadurchblutung. In der Folge kann es zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können beim Feten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen auftreten (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie). Beim Neugeborenen besteht in der Postnatalperiode ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen. Tierexperimentelle Studien erbrachten keine erheblichen Hinweise auf teratogene Wirkungen von Carvedilol (siehe auch 5.3).

Mit Carvedilolbehandelte Mütter sollten daher nicht stillen.

In tierexperimentellen Studien wurden Carvedilol bzw. dessen Metaboliten in der Muttermilch nachgewiesen. Es ist nichtbekannt, ob Carvedilol beim Menschenin die Muttermilch übergeht. Daher wird während der Anwendung von Carvedilol vom Stillen abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch individuell unterschiedlich auftretende Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf.

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie nicht dosisabhängig.

(b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Risiko der meisten mit Carvedilol verbundenen Nebenwirkungenist in allen Anwendungsgebieten ähnlich. Ausnahmen werden im Unterabschnitt (c) beschrieben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten < 1/10.000

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit(allergische Reaktion).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, Verschlechterung der Blutzuckereinstellung (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, depressive Verstimmung.

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Präsynkope, Synkope, Parästhesie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, verringerter Tränenfluss (trockene Augen), Augenreizung.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Herzinsuffizienz.

Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsüberlastung.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie.

Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer Claudicatio intermittens und Raynaud-Phänomen).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.

Selten: Verstopfte Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Obstipation.

Sehr selten: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und γ‑Glutamyltransferase (GGT) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen(z. B.allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatischeund Lichen-planus-ähnliche Hautläsionen), Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagenund Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mitdiffusen vaskulären Erkrankungen und/oderzugrunde liegender Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen.

Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Genitalödeme.

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit).

Häufig: Schmerzen.

(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind in der Regelleicht ausgeprägt und treten mit höherer Wahrscheinlichkeitzu Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienzkann es während der Auftitrierung der Carvediloldosis zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und zu einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist ein häufig berichtetes unerwünschtes Ereignis, sowohl bei mit Placebo behandelten als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Die Herzkontraktilität kann während der Dosiseinstellung vermindert sein; diese Wirkung ist jedoch selten.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzerkrankung und diffuser Gefäßerkrankung und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz wurde unter der Behandlung mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet(siehe Abschnitt 4.4).

Insbesondere nicht selektive Betablocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus, Verschlechterung eines bereits manifesten Diabetes und Beeinträchtigung der Blutzuckereinstellung führen. Ebenso sind unter der Behandlung mit Carvedilol geringfügige Störungen des Glukosehaushalts möglich, aber nicht häufig.

Carvedilol kann bei Frauen eine Harninkontinenz verursachen, die sich nach Absetzen des Arzneimittels wieder zurückbildet.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Im Fall einer Überdosierung kann es zu starkem Blutdruckabfall, Bradykardie, Herzversagen, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Ferner können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Behandlung

Neben den allgemein unterstützenden Maßnahmen muss unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und ggf. Korrektur der Vitalparameter erfolgen. Folgende unterstützende Maßnahmen können ergriffen werden:

Atropin: 0,5 – 2 mg i.v. (zur Behandlung einer schweren Bradykardie).

Glucagon: initial 1 – 10 mg i.v., danach bei Bedarf langsame Infusion von 2 – 5 mg/h (zur Aufrechterhaltung der Herz-Kreislauf-Funktion).

Atropin kann bei übermäßiger Bradykardie angewendet werden, während zur Unterstützung der ventrikulären Funktion intravenös appliziertes Glucagon oder Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin oder Adrenalin) empfohlen werden. Wenn eine positiv inotrope Wirkung erforderlich ist, sollte die Gabe von Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE) erwogen werden. Sofern die periphere Vasodilatation das Intoxikationsprofil dominiert, sollte Norfenefrin, Noradrenalin oder Etilefrin unter ständiger Kreislaufüberwachung verabreicht werden. Bei medikamentös therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie begonnen werden.

Wenn bei einer Überdosierung die periphere Vasodilatation im Vordergrund steht, muss Noradrenalin oder Etilefrin verabreicht werden. Der Kreislauf des Patienten ist fortlaufend zu überwachen.

Bei einer auf die medikamentöse Therapie nicht ansprechenden Bradykardie ist eine Schrittmacher-Therapie einzuleiten. Zur Bronchospasmus-Behandlung sind β‑Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Theophyllin/Aminophyllin i.v. zu verabreichen. Bei Krampfanfällen kann Diazepam oder Clonazepam als langsame intravenöse Injektion gegeben werden.

Carvedilol wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Daher kann die Substanz durch Dialyse nicht eliminiert werden.

Wichtiger Hinweis!

Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik ist die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortzusetzen, da damit zu rechnen ist, dassElimination und Rückverteilung von Carvedilol langsamer als normal erfolgen. Die Dauer der Behandlung mit dem/den Gegenmittel(n) hängt von der Schwere der Überdosierung ab; die unterstützende Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten fortgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: β- und α₁-Rezeptorblocker

ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive α₁-Rezeptorblockade senkt und das Renin-Angiotensin-System durch nicht selektive Betablockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität wird vermindert, und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. In Tiermodellen zeigten beide Enantiomere α-Adrenozeptor-blockierende Aktivität. Die nicht selektive β₁- und β₂-Adrenozeptor-Blockade wird hauptsächlich dem S(–)-Enantiomer zugeschrieben.

Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und dessen Metaboliten wurden in tierexperimentellen Untersuchungen in vitro und in vivo sowie bei einer Reihe von humanen Zelltypen in vitro nachgewiesen.

Bei Hypertonikern geht eine Blutdrucksenkung nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des peripheren Gefäßwiderstandes einher, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im Normalbereich. Daher kommt es unter Carvedilolnur selten zu dem bei Betablockern häufig beobachteten Kältegefühl in den Extremitäten. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Noradrenalinkonzentration im Plasma.

Bei der längerfristigen Behandlung von Patienten mit Angina pectoris zeigte Carvedilol antiischämische Wirkungen und erwies sich gegen pektanginöse Schmerzen als wirksam. In hämodynamischen Studien senkte Carvediloldie ventrikuläre Vor- und Nachlast. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder dekompensierter Herzinsuffizienz wirkt sich Carvedilol auf die Hämodynamik, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und die linksventrikulären Dimensionen günstig aus.

Carvedilol wirkt sich weder auf das Serumlipidprofil noch auf die Serumelektrolyte ungünstig aus. Der HDL/LDL-Quotient (Verhältnis von High-Density- zu Low-Density-Lipoproteinen) bleibt normal.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Beschreibung

Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt ca. 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 1 Stunde erreicht. Zwischen Dosis und Plasmaspiegeln besteht eine lineare Korrelation. Bei Patienten mit langsamer Debrisoquin-Hydroxylierung erhöhten sich die Carvedilol-Plasmakonzentrationen auf das 2 bis 3-fache im Vergleich zu Patientenmit schneller Debrisoquin-Metabolisierung. Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert; allerdings werden die maximalen Plasmaspiegel verzögert erreicht. Carvedilol ist eine ausgesprochen lipophile Substanz, die zu etwa 98 bis 99 % an Plasmaproteine gebunden vorliegt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2 l/kg. Der First-pass-Effekt liegt nach oraler Gabe bei ca. 60 bis 75 %.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol beträgt 6 bis 10 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend biliär. Carvedilol wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten renal ausgeschieden.

Carvedilol wird umfangreich zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber vornehmlich durch Oxidierung des aromatischen Ringes und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierender Aktivität. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwach vasodilatierende Wirkung. Nach vorklinischen Studien besitzt der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine 13-fach höhere betablockierende Wirkung als Carvedilol. Allerdingssind die Konzentrationen des Metaboliten beim Menschen ca. 10-fach geringer als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilolsind hochwirksame Antioxidantien mit einer 30- bis 80-fachen höheren Wirkstärke als Carvedilol.

Eigenschaften beim Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die Carvedilol-Plasmaspiegel sind bei älteren Patienten um etwa 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal, die maximale Plasmakonzentration 5-mal und das Verteilungsvolumen 3-mal höher als bei Lebergesunden. Bei einigen der Hypertoniker mit mäßiggradiger (Kreatinin-Clearance 20 – 30 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) fand sich im Vergleich zu Nierengesunden ein Anstieg der Carvedilol-Plasmakonzentrationen um ca. 40 – 55 %. Die Ergebnisse wiesen jedoch eine hohe Schwankungsbreite auf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien an Ratten und Mäusen ergaben bei Dosen von 75 und 200 mg/kg KG (dem 38- bis 100-fachen der Tageshöchstdosis beim Menschen) kein kanzerogenes Potential von Carvedilol.

Bei Säugern oder anderen Tierarten in vitro bzw. in vivo durchgeführte Untersuchungen ergaben für Carvedilolkein mutagenes Potential.

Nach Verabreichung hoher Carvedilol-Dosen an trächtige Ratten ( 200 mg/kg KG = das 100-fache der Tageshöchstdosis beim Menschen) wurden unerwünschte Wirkungen auf Trächtigkeit und Fertilität beobachtet. Bei Dosen 60 mg/kg KG ( dem 30-fachen der Tageshöchstdosis beim Menschen) waren körperliches Wachstum und Entwicklung der Feten verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat zwar auf; allerdings kam es bei Ratten und Kaninchen bei Dosen von 200 bzw. 75 mg/kg KG (dem 38- bis 100-fachen der Tageshöchstdosis beim Menschen) zu keinen Missbildungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

Macrogol

Polydextrose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Dimetil 6,25 mg Filmtabletten:

Blisterpackungen (PVC/Alu)

Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

Dimetil 12,5 mg Filmtabletten:

Blisterpackungen (PVC/Alu)

Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

Dimetil 25 mg Filmtabletten:

Blisterpackungen (PVC/Alu)

Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna

Telefon: 034954/247-0

Telefax: 034954/247-100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Dimetil 6,25 mg Filmtabletten: 58650.01.00

Dimetil 12,5 mg Filmtabletten: 58650.02.00

Dimetil 25 mg Filmtabletten: 58650.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.01.2004/17.07.2008

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig