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Dociteren

Document: 31.07.2012   Fachinformation (deutsch) change


FACHINFORMATION


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Dociteren®80 mg/25 mg/12,5 mg Tabletten



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Tablette enthält: 80 mg Propranololhydrochlorid

25 mg Triamteren

12,5 mg Hydrochlorothiazid.


Sonstiger Bestandteil: 79 mg Lactose-Monohydrat/Tablette



Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Tablette

Blassgelbe, runde, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.


Die Tablette kann halbiert werden.



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Essentielle Hypertonie aller Schweregrade. Das Kombinationsarzneimittel Dociterenwird empfohlen, wenn der Blutdruck mit einer der Einzelkomponenten alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Dosierung ist individuell einzustellen. Die empfohlene Dosierung ist 2-mal täglich eine Tablette. Die Tabletten werden morgens und am späten Nachmittag eingenommen.


Bei schweren Leber- und Nierenfunktions­störungen sollte die Dosis verringert werden.


Es wird empfohlen, Dociterenunzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach dem Essen ein­zunehmen. Zur Überwachung der Therapie empfiehlt sich generell eine Pulskontrolle: Der Puls sollte in Ruhe nicht unter 45 Schläge pro Minute abfallen. Besteht neben dem Hochdruck eine Erkrankung der Herzkranz­gefäße, sollte Dociterenwegen der mögli­chen Gefahr einer akuten Verschlechterung der Angina pectoris nicht plötzlich abgesetzt werden.


Die Behandlung mit Dociterenist in der Regel eine Langzeittherapie. Eine Unterbre­chung oder Änderung der Therapie darf nur auf ärztliche Anordnung hin erfolgen.


Gegenanzeigen



Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Dociterenbehandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin). Verapamil i.v. erst 48 Stunden nach dem Absetzen von Dociterenverabreichen.


Da keine Erfahrungen mit der Anwendung bei Kindern vorliegen, darf Dociterenbei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.


Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei


Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Betarezeptorenblockern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht: überschießende Reaktion) geboten.


Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte das Absetzen der Therapie ausschlei­chend erfolgen, um eine Verschlechterung des Krankheitsbildes zu vermeiden.


In der Literatur sind Einzelfälle beschrieben, in denen es bei niereninsuffizienten Patien­ten zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion unter Propranolol gekommen ist. Bei leberinsuffizienten Patienten kommt es, in Abhängigkeit vom Ausmaß der Leber­funktionseinschränkung, zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Proprano­lol.


Da unter der Therapie mit anderen Betarezeptorenblockern schwere Leberschäden beobachtet wurden, sollten die Leberwerte regelmäßig überprüft werden.


Notwendige Überwachungsmaßnah­men

Die Serum-Kaliumkonzentration muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk­tion wegen Hyperkaliämiegefahr besonders überwacht werden (Kreatinin-Clearance zwi­schen 30 – 60 ml/min und/oder Serumkreati­nin zwischen 1,5 und 1,8 mg/100 ml). Das­selbe gilt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Diabetes mellitus.


Bei Patienten mit Verdacht auf Folsäureman­gel (z.B. bei Leberzirrhose bei chronischem Alkohol­abusus, Gravidität mit Mangelernährung) sollte auf Veränderungen des Blutbildes ge­achtet werden, da Triamteren (als schwacher Folsäureantagonist) unter diesen Bedingun­gen das Entstehen einer Megaloblastose begünstigen kann. Gegebenenfalls kann die Therapie unter Gabe von Folsäure fortgeführt werden.


Bei langfristiger Anwendung von Hydrochlo­rothiazid sollen initial häufige Kaliumkontrol­len durchgeführt werden. Im weiteren Verlauf sind die harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen und das Kreatinin zu kontrollie­ren.


Besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Herzglykosid-, Glucocorticoid- oder Laxan­zientherapie sowie bei geriatrischen Patien­ten sind Kalium, Kreatinin bzw. Glucose im Plasma häufiger zu kontrollieren.


Einer engmaschigen Überwachung der Elektrolyte und des Kreatinins bedürfen auch Patienten mit primär verändertem Elektrolyt­- und Wasserhaushalt.


Während der Therapie mit hydrochlorothiazidhaltigen Präparaten sollte auf ausrei­chende Flüssigkeitsaufnahme geachtet wer­den.


Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung von Dociterenkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Dociterenals Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.


Hinweis

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Dociteren nicht einnehmen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die antihypertensive Wirkung von Dociterenkann durch Diuretika, Antihypertensiva, Betarezeptorenblocker, Nitrate, Vasodilata­toren, Barbiturate, Narkotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Cimetidin und Alkoholverstärkt werden.


Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Dociterenund Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika, da es infolge der additiven Wirkung auf den Sinus- und AV-Knoten zu verstärktem Blutdruckabfall (Hypotension), stark verminderter Herzfrequenz (Bradykardie) oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann. Während der Behandlung mit Dociterensollte die intravenöse Verabreichung unterbleiben (Ausnahme: Intensivmedizin). Verapamil darf erst 48 Stunden nach Absetzen von Dociterenintravenös verabreicht werden.


Unter Behandlung mit Dociterenund Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommen.


Die kardiodepressiven Wirkungen der Propranolol-Komponente in Dociterenund Narkotika bzw. Antiarrhythmikakönnen sich addieren.


Die negativ chronotrope und dromotrope Wirkung von Propranolol können bei gleichzeitiger Anwendung von Reserpin, Alpha-Methyldopa, Gu­anfacin, Herzglykosiden und/oder Clonidinverstärkt werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Dociterenund Adrenalin, Noradrenalinoder MAO-Hemmstoffensowie nach abrupter Beendigung einer Clonidin-Gabe kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clonidin soll erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabrei­chung von Dociterenbeendet wurde. Die Behandlung mit Dociteren soll erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin be­gonnen werden.


Bei Dociteren-Behandlung und zusätzli­cher Gabe von ACE-Hemmernsind ein stark überschießender Blutdruckabfall sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion mög­lich; eine Diuretikabehandlung sollte daher 2-3 Tage vor Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.


Salicylsäurederivateund nichtsteroidale An­tiphlogistika (z. B. Indometacin, Diclofenac) vermindern die antihypertensive und diureti­sche Wirkung von Dociteren. Bei Patienten, die unter Dociteren-Behandlung eine Hypovolämie entwickeln, kann es zu akutem Nierenversagen kom­men.

Hochdosiertes Salicylat in Kombination mit Dociterenkann die toxische ZNS-Wirkung des Salicylats verstärken.


Bei zusätzlicher Gabe von Indometacin, ACE-Hemmern, anderen kaliumsparenden Arzneimittelnoder Kaliumsalzenerhöht sich die Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie.


Durch die unterschiedliche Wirkung der Einzelsubstanzen kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetikasowohl verstärkt (Propranolol) als auch vermindert (Hydrochlorothiazid) werden. Die Zeichen einer Hypoglykämie, besonders der schnelle Puls (Tachykardie), können maskiert oder abgemildert werden; daher sind regelmäßige Zuckerkontrollen erforderlich.


Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosidenist zu beachten, dass bei einer sich unter Dociteren-Behandlung entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Herzmuskels gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden.


Bei Diuretika-induzierter Hypokaliämie kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalis oder Catecholaminenzum Auftreten von Herzrhythmusstörungen kommen.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydro­chlorothiazid und Zytostatika(z. B. Cyclo­phosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarktoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Dociterenund kaliureti­schen Diuretika, Corticosteroiden, Laxanzien(chron. Abusus), Amphotericin B, Carben­oxolon, Penicillin G, ACTHsowie Salicylatenkann es zu verstärkten Kaliumverlusten kommen.


Bei gleichzeitiger Lithium-Therapie wird die kardio- und neurotoxische Wirkung aufgrund einer verminderten Ausscheidung des Li­thiums verstärkt.


Infolge der additiven negativ-inotropen Wirkung von Anästhetikaund Propranolol und der Verstärkung des muskelrelaxierenden Effektes von Curare-ähnlichenArzneimitteln durch Thiazide sollte der Anästhesist über die Behandlung mit Docitereninformiert werden.


Die Wirksamkeit von serumharnsäuresenkenden Medikamenten, Noradrenalin undAdrenalin kann abge­schwächt werden.


Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipolund Cholestyraminvermin­dert.


Gleichzeitige Gabe von Dociterenund Chi­nidinführt zu einer Verminderung der Chini­dinausscheidung.


Die Wirkung von Propranolol kann durch Cimetidin-haltige Arzneimittelverstärkt werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopasind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen den Hydrochlorothiazid-Anteil von Dociterenbeschrieben worden.


Aus pharmakokinetischen Studien geht her­vor, dass es zwischen Propranolol und Chi­nidin bzw. Propafenon, Rifampicin, Theo­phyllin, Warfarin, Thioridazinsowie Calciumantagonisten vom Dihydropyridin­typ wie Nifedipin, Nisoldipin, Nicardipin, Isra­dipin und Lacidipin zu Wechselwirkungen kommen kann, da Leberenzymsysteme, die Propranolol und diese Wirkstoffe metaboli­sieren, beeinflusst werden können.


Die Konzentrationen von Propranolol und diesen Wirkstoffen im Blut können verändert werden, so dass gegebenenfalls eine Dosis­anpassung erforderlich ist (siehe auch Wechselwirkungen mit Calciumantagoni­sten vom Nifedipintyp).


Schwangerschaft und Stillzeit


Ausreichende Studien zur Anwendung von Propranololhydrochlorid bei schwangeren Frauen liegen nicht vor.

Propranolol passiert die Plazenta und er­reicht im Nabelschnurblut wirksame Kon­zentrationen.

Triamteren ist plazentagängig. Hinweise für eine teratogene Wirkung liegen jedoch nicht vor.


Erhöhte Harnsäure- und Kreatininkonzentra­tionen sind in der Amnionflüssigkeit nach­weisbar. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushalts der Schwangeren auf den Feten sowie eine verminderte Plazenta­durchblutung sind möglich. Bei Exposition in der 2. Hälfte der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen eine Thrombozytope­nie durch Thiazide ausgelöst werden.


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.


Propranolol akkumuliert in der Muttermilch und erreicht dort wirksame Konzentrationen. Hydrochlorothiazid und Triamteren treten in die Muttermilch über. Hydrochlorothiazid hemmt die Laktation.


Daher dürfen stillende Mütter nicht mit Dociterenbehandelt werden bzw. sollten abstillen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Die Therapie mit Dociterenbedarf der re­gelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch indi­viduell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn oder bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 - < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 - < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 - < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Dociterenenthält die Wirkstoffe Propranolol, Hydrochlorothiazid und das kaliumsparende Triamteren. Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Triamteren reduziert die Gefahr des Auftretens zu hoher oder zu niedriger Kaliumspiegel im Blut, zu hoher Magnesiumspiegel im Urin sowie einer gesteigerten Digitalisglykosidempfindlichkeit und von Herzrhythmusstörungen. Anzeichen eines Kaliummangels sind Übelkeit, Erbrechen, Teilnahmslosigkeit, Erschlaffung der Muskulatur, Verstopfung bis hin zur Darmlähmung und EKG-Veränderungen. Zu hohe Magnesiumspiegel im Urin äußern sich nur selten in einem Magnesiummangel, da Magnesium aus dem Knochen freigesetzt wird.

Sehr häufig: dosis- und altersabhängige Wasser- und Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie und Hypochlorämie sowie Hypercalcämie, damit verbunden Allgemeinsymptome wie Mundtrockenheit, Durst, Müdigkeit, Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwäche, Schwindel, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen.

Häufig: Erhöhung der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen (Azotämie); Ausbildung von Harnsteinen; metabolische Azidose.

Gelegentlich: Konvulsionen; Verwirrtheitszustände; Kreislaufkollaps; akutes Nierenversagen; Thrombosen und Embolien (infolge zu starker Dehydratation und Hypovolämie); Thrombozytopenie; Purpura.

Sehr selten: megaloblastäre, aplastische und hämolytische Anämie; Leukopenie; Agranulozytose.


Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Hauterscheinungen wie Pruritus, Hautrötung, Hautausschlag, Urtikaria, kutaner Lupus erythematodes.

Gelegentlich: chronische Photosensibilität; Arzneimittelfieber; Vaskulitis; Ikterus.

Sehr selten: anaphylaktoide Reaktionen; Verschlimmerung eines akuten Nierenversagens sowie abakterielle interstitielle Nephritiden mit konsekutivem akutem Nierenversagen; plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik; Verstärkung allergischer Reaktionen, die auf übliche Adrenalindosen nicht ansprechen.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie und Glukosurie, und zwar sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. mit Kaliummangel.

Erhöhung der Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum.

Eine in der Regel asymptomatische Hyperurikämie, die jedoch bei prädisponierten Patienten Gichtanfälle auslösen kann.

Ein latenter oder manifester Diabetes oder eine latente oder manifeste Gicht kann sich bei Dauerbehandlung verschlechtern. Es empfiehlt sich daher, bei längerfristiger Anwendung die Blutzucker- und Harnsäurewerte sowie die Serumelektrolyte (vor allem Kalium wegen der Möglichkeit des Auftretens einer Hypo- bzw. Hyperkaliämie) zu kontrollieren.

Häufig: Haarausfall; Hyperamylasämien; Pankreatitiden; akute Cholezystitis bei vorbestehender Cholelithiasis.

Gelegentlich: Auftreten einer nicht bekannten Zuckerkrankheit oder Verschlechterung einer bereits bestehenden; Zeichen des absinkenden Blutzuckers (z. B. schnelle Herzschlagfolge) können verschleiert werden.


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit; Schwindel; Benommenheit; Kopfschmerzen; Parästhesien und Kältegefühl an den Gliedmaßen; Muskelverspannungen; Herzklopfen; Nervosität.

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: depressive Verstimmungen; Albträume; Halluzinationen; ein der Myasthenia gravis ähnliches Krankheitsbild.

Sehr selten: Verstärkung einer bestehenden Myasthenia gravis.


Augenerkrankungen

Gelegentlich: Einschränkung des Tränenflusses (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten); Konjunktivitis.

Sehr selten: Sehstörungen; Keratokonjunktivitis.


Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verstärkung einer Herzinsuffizienz; Bradykardie; AV-Überleitungsstörungen; unerwünschter Blutdruckabfall.

Sehr selten: Verstärkung von Angina-pectoris-Anfällen.


Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen (z. B. Claudicatio intermittens, Raynaud’sche Krankheit).


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: obstruktive Ventilationsstörungen.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: vorübergehende Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall).

Gelegentlich: Mundtrockenheit; Völlegefühl.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: allergische Hautreaktionen (siehe auch „Erkrankungen des Immunsystems“).


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Entstehen von Nierensteinen (bei den meisten Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf früher schon aufgetretene Oxalat- oder Uratsteine, die nicht im Zusammenhang mit einer Dociteren-Einnahme standen).


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Potenzstörungen.


Untersuchungen

Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT) im Serum.


Besondere Hinweise

Arzneimittel, die Betarezeptorenblocker enthalten (z. B. Dociteren), können in Einzelfällen eine Psoriasis vulgaris auslösen, die Symptome dieser Krankheit verschlechtern oder zu psoriasiformen Hautausschlägen führen.


Bei Einnahme auf nüchternen Magen kön­nen Übelkeit und Erbrechen, evtl. auch Diar­rhoe auftreten. Diese Nebenwirkungen las­sen sich in der Regel vermeiden, wenn Dociterennach dem Essen eingenommen wird.


Überdosierung


Symptome einer Überdosierung


Zeichen einer Überdosierung der Betablocker-Komponente sind Bradykardie und Hy­potonie; eine vorbestehende Herzinsuffi­zienz kann dekompensieren, bei Asthmati­kern ist eine Erhöhung des Atemwegswider­standes möglich.

Bei ersten Anzeichen einer Überdosierung der Diuretika-Komponenten (Blutdruckabfall, Schwäche, Müdigkeit, Verwirrtheitszustände, Parästhesien, Steigerung der neuromusku­lären Erregbarkeit, EKG-Veränderungen im Sinne von Hyper- oder Hypokaliämie) ist die Therapie mit Dociterenabzusetzen.


Eine Dociteren-Therapie sollte abgebro­chen werden bei einem Kreatininspiegel über 1,8 mg/100 ml bzw. einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, einer therapiere­sistenten Entgleisung des Elektrolythaushal­tes, orthostatischen Beschwerden, Über­empfindlichkeitsreaktionen, starken gas­trointestinalen Beschwerden, zentralnervö­sen Störungen, Pankreatitis, Blutbildverän­derungen, akuter Cholecystitis, Vaskulitis und Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.


Bei Anzeichen einer Azidose ist es ausrei­chend, die Therapie auf ein alkalisierendes Diuretikum (Schleifendiuretikum vom Furo­semidtyp) umzustellen. Notfalls kann durch isotone Bicarbonatinfusion die akute Entglei­sung rasch kompensiert werden.


Notfallmaßnahmen und Gegenmittel


Magenentleerung, Gabe von Aktivkohle, Elektrolytausgleich und Flüssigkeitszufuhr zur Verhinderung einer Triamterenauskristal­lisation in der Niere.


Als Antidot gegen die Betablocker-Komponente können folgende Substanzen allein oder nacheinander verabreicht werden:

– Atropin i.v. 0,5 – 2 mg als Bolus

– Glucagon i.v. initial 1 – 5 (10) mg, anschließend 2-2,5 mg/h als Dauerinfusion wird

zuneh­mend bei vorwiegend kardialen Symp­tomen empfohlen

– Sympathomimetika in Abhängigkeit vom Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Adrenalin


Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.


Bronchospasmen können in der Regel durch Beta-2-Sympathomimetika wie Salbu­tamol zum Inhalieren (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) behoben werden. Zur Aufhebung der durch Propranolol her­beigeführten Betablockade können hohe Dosen erforderlich sein, die entsprechend ihrer Wirkung titriert werden sollten. Auch Aminophyllin i.v., Ipratropiumbromid als In­halationsnebel oder Glucagon (1 – 2 mg i.v.) können gegeben werden. In schweren Fäl­len können Sauerstoffbehandlung oder künstliche Beatmung erforderlich sein.


Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.


Ein spezifisches Antidot gegen die Diuretika-Komponenten ist nicht bekannt:



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antihypertonika (Kombination aus Betarezeptorenblocker, Diuretikum und kaliumsparendem Diuretikum)

ATC-Code:

C07DA05


Propranolol

Propranolol ist ein lipophiler Betarezeptoren­blocker mit etwa gleichstarker Hemmwir­kung auf Beta-1- und Beta-2-Rezeptoren. Propranolol wirkt membranstabilisierend ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA), senkt in Ab­hängigkeit von der Höhe des Sympathikus­tonus die Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität und kann durch Hemmung von Beta-2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.


Triamteren

Das schwach diuretisch wirkende, kalium­sparende Diuretikum Triamteren reduziert am spätdistalen Teil des Tubulus den Aus­tausch von Natrium gegen Kalium- und Wasserstoffionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert. Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azi­dose.

Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimi­nation wirkt Triamteren schwach antiödema­tös. Die blutdrucksenkende Wirkung von Tri­amteren beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellularvolumens und später auf einer Senkung der Natrium-Konzentration in den Gefäßwänden. Die An­sprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sym­pathische Erregung ist vermindert.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken (wie auch Triamteren) direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit ver­bundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magne­sium werden vermehrt, Calcium vermindert ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bi­carbonatausscheidung, und die Chloridaus­scheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose ent­wickeln. Wie andere organische Säuren wird Hydrochlorothiazid aktiv im proximalen Tu­bulus sezerniert.

Durch metabolische Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wir­kung des Hydrochlorothiazids nicht wesent­lich beeinflusst.

Als Mechanismus der antihypertensiven Wirkung werden ein veränderter Natriumge­halt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Ände­rung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norad­renalin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.


Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochloro­thiazid antidiuretisch.


Pharmakokinetische Eigenschaften und Bioverfügbarkeit


Propranolol

Propranolol wird zu mehr als 90 % aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und beim er­sten Durchgang durch die Leber zu etwa 70 % metabolisiert, so dass seine absolute Bioverfügbarkeit bei ca. 30 % liegt. Das Ausmaß des First-pass-Effektes weist eine hohe individuelle Variabilität auf, so dass die Plasmaspiegel im Verhältnis von 1 : 20 schwanken können. Nach chronischer Gabe wird Propranolol nahezu vollständig meta­bolisiert, wobei bis zu 18 verschiedene Me­taboliten identifiziert werden konnten. Das 4-Hydroxy-Derivat besitzt eine schwache betasympatholytische Wirkung. Das Vertei­lungsvolumen von Propranolol beträgt 3,6 l/kg, die Plasmaeiweißbindung 93 %.

Die Elimination von Propranolol erfolgt - bezogen auf die oral applizierte Form - zu mehr als 90 % in Form der Metaboliten und zu weniger als 1 % in Form von unveränder­ter Substanz. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance liegt mit 1.000 ml/min in der Größen­ordnung des Blutflusses durch die Leber. Dies deutet auf die vorwiegend hepatische Elimination hin.

Bei Lebererkrankung ist infolge einer gerin­geren Metabolisierungskapazität der Leber­enzyme sowie einer Abnahme der Leber­durchblutung mit einer höheren systemi­schen Bioverfügbarkeit, einer Zunahme des Verteilungsvolumens und der Plasmahalb­wertszeiten sowie einer Abnahme der Gesamtkörper-Clearance zu rechnen. Dem­nach muss in diesem Fall die Dosis reduziert werden.


Triamteren

Nach oraler Gabe wird Triamteren schnell enteral resorbiert. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration beträgt 1,5 – 3 h. Es erfolgt eine weitgehend vollstän­dige Metabolisierung zu zwei aktiven Meta­boliten, wobei primär am aromatischen Kern in p-Stellung hydroxyliert wird. Es entsteht p-Hydroxytriamteren. Daraus erfolgt fast voll­ständig in einem 2. Schritt die Bildung des Hauptmetaboliten p-Hydroxytriamterensulfatester, der bereits wenige Minuten nach oraler Applikation im Plasma von Probanden nachgewiesen werden kann, und zwar in 10-fach höherer Konzentration als natives Triamteren.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 – 7 Stun­den. Die Elimination von Triamteren und sei­nen Metaboliten erfolgt renal durch Filtration und tubuläre Ausscheidung; biliäre Aus­scheidung findet nur in geringem Umfang statt. Die Bioverfügbarkeit von Triamteren liegt zwischen 30 und 70 %, die Eiweißbin­dung zwischen 43 und 53 %.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 – 75 % resorbiert. Nach 25 mg Hydro­chlorothiazid p.o. werden Plasmaspitzen­konzentrationen von 142 ng/ml nach 2 – 5 Stunden erreicht, nach 50 mg Hydrochloro­thiazid p.o. 260 ng/ml nach 2 – 4 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plas­maeiweiß gebunden. Die veränderte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Bei antihypertensiver Anwendung tritt eine Wir­kung erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhal­ten.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (95 %). Nach oraler Einzeldosis werden 50 – 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, be­reits nach 60 Minuten erscheinen nachweis­bare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 – 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Pa­tienten mit Restfiltraten (10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabreichten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Neue­re Untersuchungen weisen auf kompensato­rische extrarenale Eliminationswege hin (Galle).

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hy­drochlorothiazid; Untersuchungen zur Kine­tik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Dociteren


Akute Toxizität (LD50):

Spezies oral

Maus 910 mg/kg
Ratte 1.310 mg/kg
Hund 790 mg/kg

Die Prüfung an männlichen und weiblichen Tieren ergab für den Hund keinen Unter­schied, bei weiblichen Ratten und Mäusen lag der LD50-Wert geringfügig höher.


Chronische Toxizität:

Die Prüfung der chronischen Toxizität er­streckte sich über 3 Monate und wurde an
der Ratte und am Hund durchgeführt. Dabei ergaben sich selbst bei Verabreichung leta­ler Dosen keine substanzspezifischen orga­nischen Veränderungen. Einzig eine Erhö­hung des Harnsäurespiegels wurde beob­achtet.


Reproduktionstoxizität:
Die Prüfung an Ratten und Kaninchen zeigte, dass Dociterenkeine teratogene Wirkung besitzt.


Triamteren

Akute Toxizität:

Die akute Toxizität von Triamteren wurde bei Ratten und Mäusen untersucht. Nach oraler Gabe betrug die LD50 bei der Maus 285 mg/kg KG. Bei i.v. Verabreichung an Mäusen wurden LD50-Werte von 41 mg/kg KG (nach 24 h) bzw. 34 mg/kg KG (nach 14 Tagen) ge­funden. Für Ratten wurde nach i.v. Gabe ein LD50-Wert von 40 mg/kg KG ermittelt.


Reproduktionstoxizität:

Mit Triamteren an Ratten und Kaninchen durchgeführte Studien zur Reproduktionsto­xizität ergaben keine Hinweise auf embryo­toxische Wirkungen oder teratogene Schä­den.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial:

Untersuchungen zur Mutagenität (Ames-Test, Chromosomenaberration und Schwe­sterchromatidaustausch) ergaben keine gül­tigen Anhaltspunkte für ein mutagenes Risi­ko.


Aufgrund der fehlenden mutagenen Eigen­schaften wurden bisher keine Untersuchun­gen zur Kanzerogenität durchgeführt.

Hydrochlorothiazid

Akute Toxizität:

Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydro­chlorothiazid im Tierversuch hat keine be­sondere Empfindlichkeit ergeben. Die LD50-Werte lagen nach oraler Applikation bei Mäusen oberhalb von 15,9 g/kg KG, bei Ratten oberhalb von 2,75 g/kg KG und bei Hunden oberhalb von 2 g/kg KG.


Chronische Toxizität:

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothi­azid an Ratten und Hunden zeigten sich au­ßer Veränderungen im Elektrolytgleichge­wicht keine auffälligen Befunde.


Reproduktionstoxizität:

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierar­ten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Zur teratogenen Wirkung beim Menschen siehe Abschnitt 4.6.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial:

In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur In­duktion von Gen- und Chromosomenmuta­tionen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.


Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tu­morerzeugendes Potenzial von Hydrochlo­rothiazid.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Mais­stärke

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat, pflanzlich (Ph.Eur.)

Talkum

hochdisperses Siliciumdioxid


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


4 Jahre


Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30°C lagern.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackung in Faltschachtel


Packungen mit 30 und 100 Tabletten


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



7. INHABER DER ZULASSUNG


mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna


Telefon: 034954/247-0

Telefax: 034954/247-100



8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


541.00.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


30.04.1979 / 11.07.2006



10. STAND DER INFORMATION


Januar 2012



11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



spcde-dociteren- 2012-01 1