FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doloversa® 250 mg/250 mg/50 mg Tabletten Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 250 mg Acetylsalicylsäure, 250 mg Paracetamol und 50 mg Coffein.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 21,83 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße bis fast weiße, bikonvexe, 16 x 8 mm längliche Tablette ohne Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

-    zur akuten Behandlung von leichten bis mäßig starken Kopfschmerzen bei Migräneattacken mit oder ohne Aura,

-    zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die übliche Dosis ist 1-2 Tabletten Doloversa (entsprechend 250-500 mg Acetylsalicylsäure, 250-500 mg Paracetamol und 50-100 mg Coffein), falls erforderlich dreimal täglich. Der Abstand zwischen zwei Dosen sollte mindestens 4 Stunden betragen.

Die Tageshöchstdosis ist 6 Tabletten in 24 Stunden (entsprechend 1.500 mg Acetylsalicylsäure,

1.500 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).

Kinder und Jugendliche

Das Arzneimittel darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Spezielle Patientengruppen Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen, das Dosierungsintervall zu verlängern. Bei mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/min) sollte der Mindestabstand zwischen zwei Dosen 6 Stunden betragen. Im Fall einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) sollte der Mindestabstand zwischen zwei Dosen 8 Stunden betragen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei stabiler chronischer Leberinsuffizienz verursacht Paracetamol in den oben angegebenen Dosen keine Leberschädigung. Es wird jedoch empfohlen, diesen Patienten nicht die Höchstdosis zu geben und einen Abstand von mindestens 6 Stunden zwischen den Dosen einzuhalten.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn keine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion vorliegt.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder im Ganzen (unzerkaut) mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.

Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3-4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.

4.3    Gegenanzeigen

Doloversa darf nicht angewendet werden

-    bei Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Coffein oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile und bei Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder andere NSAR, die sich als Asthma, Urtikaria, Nasenpolypen oder andere allergische Reaktionen manifestiert,

-    bei Patienten mit Magen-Darm-Ulzera,

-    bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion,

-    bei Patienten mit schwerer, unkontrollierter Herzinsuffizienz,

-    bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese,

-    bei gleichzeitiger Behandlung mit 15 mg oder mehr Methotrexat pro Woche,

-    im letzten Trimester der Schwangerschaft,

-    bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren,

-    bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit einer fieberhaften, viralen Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel darf nur mit besonderer Vorsicht und unter ärztlicher Überwachung angewendet werden

-    bei Patienten mit Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen und anderen allergischen Reaktionen,

-    bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden (auch chronisch und rezidivierend), gastrointestinalen Ulzera in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen,

-    bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder vorgeschädigter Niere,

-    bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion und bei gleichzeitiger Behandlung mit leberschädigenden Arzneimitteln,

-    bei Patienten mit Beeinträchtigung der Herzfunktion,

-    bei Patienten mit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel,

-    bei Patienten mit Gilbert-Syndrom (M. Meulengracht),

-    vor chirurgischen Eingriffen,

-    bei Patienten mit Hyperthyreose,

-    bei Patienten mit Gicht,

- bei Patienten mit vorbestehender Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann (einschließlich Kreislaufschock mit Hautrötung und Hitzegefühl [Flush], Blutdruckabfall, Tachykardie und Erbrechen).

Doloversa sollte nicht bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Paracetamol oder Acetylsalicylsäure enthalten, angewendet werden.

Der übermäßige Konsum von Coffein (z. B. Kaffee, Tee oder andere coffeinhaltige Getränke) sollte während der Einnahme des Arzneimittels vermieden werden.

Leberschädigung. Alkohol

Aus Erfahrungen seit der Markteinführung ist bekannt, dass die leberschädigende Wirkung von Paracetamol bereits bei Einnahme therapeutischen Dosen bzw. bei Einnahme von 4 g pro Tag (maximale therapeutische Dosis) oder nach Kurzzeitanwendung und bei Patienten ohne vorbestehender Einschränkung der Leberfunktion auftreten kann. Bei Wechselwirkungen von Paracetamol mit Alkohol, Leberenzyminduktoren oder anderen hepatotoxischen Wirkstoffen kann jedoch eine Leberschädigung bereits bei viel geringeren Dosen eintreten. Das Risiko einer Hepatotoxizität durch Paracetamol wird durch langzeitigen Alkoholkonsum deutlich verstärkt. Während der Therapie dürfen keine alkoholischen Getränke konsumiert werden.

Besondere Vorsicht und regelmäßige Kontrolle der Leberwerte wird bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung und bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum höhere ParacetamolDosen anwenden, empfohlen.

Bei Patienten mit bestehender Überempfindlichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure und/oder nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) ist Vorsicht geboten.

Gastrointestinale Blutungen und Ulzera

Acetylsalicylsäure und sein Metabolit Salicylsäure können aufgrund ihres Wirkmechanismus eine lokale Gewebeschädigung sowie eine Schleimhautreizung hervorrufen. Bereits in therapeutischen Dosen kann es zu Ulzera und Blutungen im Gastrointestinaltrakt kommen. Die chronische Anwendung kann daher eine Anämie (sideroblastische Anämie) zur Folge haben. Bei bestehenden gastrointestinalen Ulzera birgt die Anwendung von Acetylsalicylsäure die Gefahr schwerer Hämorrhagien aufgrund der verminderten Koagulabilität des Blutes.

Bei Patienten, die aufgrund von Begleitmedikationen, wie oralen Kortikosteroiden, Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, ein erhöhtes Risiko für Blutungen oder Ulzera haben, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit und asthmaähnliche Reaktionen auf Salicylate

Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die überempfindlich oder mit asthmaähnlichen Zuständen auf Salicylate oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter bestimmten Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit Asthma oder Schwellungen der Nasenschleimhaut (Nasenpolypen) reagieren häufiger als andere Patienten auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) mit akuten Asthmaanfällen und lokaler Haut- oder Schleimhautschwellung. Entsprechendes gilt generell für Allergiker.

Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität

Es liegen begrenzte Nachweise vor, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase-/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen. Nach Absetzen der Therapie ist dieser Effekt reversibel. Bei Frauen mit erschwerter Empfängnis oder Frauen, die sich aufgrund von Infertilität einer Untersuchung unterziehen, sollte ein Absetzen von Acetylsalicylsäure in Erwägung gezogen werden.

Harnsäureausscheidung

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Hamsäureausscheidung. Bei vorbelasteten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.

Analgetikanephropathie

Bei gleichzeitiger Exposition gegenüber nephrotoxischen Substanzen, bestehender Nierenfunktionsstörung, genetischer Disposition oder Syndromen, die eine Nierenfunktionsstörung begünstigen, kann die langfristige Anwendung der Fixkombination bei diesen Patienten das Risiko einer Analgetikanephropathie erhöhen.

Langzeitanwendung von Schmerzmitteln

Bei längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Abruptes Absetzen der Anwendung von Analgetika

Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Infektionen

Doloversa kann die Anzeichen einer Infektion überdecken (Fieber, Schmerzen und Schwellungen). Doloversa. bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen

Es besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Reye-Syndrom und Acetylsalicylsäure, wenn diese an Kinder und Jugendliche verabreicht wird. Doloversa darf wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit fieberhaften Erkrankungen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Sollte es bei diesen Erkrankungen zu lang anhaltendem Erbrechen, Kopfschmerzen oder Bewusstseinsbeeinträchtigungen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber u. U. lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortiger ärztlicher Behandlung bedarf.

Langzeitanwendung von Paracetamol- und Acetylsalicylsäure-Kombinationen

Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzzeitig zur Behebung akuter Schmerzen

eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden,

dass die kombinierte Langzeitanwendung der Wirkstoffe Paracetamol und Acetylsalicylsäure in

diesem Arzneimittel zu einer höheren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der

Einzelsubstanzen

Nierenschädigung. Diabetes mellitus, Dehydratation, chronisch zu niedriger Blutdruck, Traumen und Patienten unter Rheumatherapie

Patienten, die durch Krankheit oder berufliche Exposition oder aufgrund familiärer Disposition eine Schädigung der Niere erlitten haben, insbesondere wenn Familienmitglieder auch an wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entzündungen der Niere und der ableitenden Harnwege leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht oder nur in Ausnahmefällen einnehmen. Die häufigere Einnahme sollte ebenfalls bei Patienten mit Diabetes mellitus, Dehydratation (z. B. nach Durchfällen, bei hohen Außentemperaturen, nach exzessiver körperlicher Belastung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Traumen oder Rheumatherapie vermieden werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Doloversa nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Acetylsalicylsäure

Methotrexat

Acetylsalicylsäure hemmt die tubuläre Sekretion von Methotrexat. Daher verursacht diese Kombination erhöhte Methotrexat-Plasmaspiegel. Als Folge hiervon steigt das Risiko durch Methotrexat verursachter unerwünschter Ereignisse, was insbesondere bei hohen (onkologischen) Dosen schwerwiegend ist. Die Kombination mit hohen Methotrexat-Dosen (15 mg pro Woche und mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Anwendung von weniger als 15 mg Methotrexat pro Woche ist besondere Vorsicht geboten.

Ibuprofen

Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmt. Aufgrund der beschränkten Datenlage und der Unsicherheiten bei einer Übertragung von Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation können jedoch für die regelmäßige Anwendung von Ibuprofen keine eindeutigen Aussagen gemacht werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist mit klinisch relevanten Auswirkungen nicht zu rechnen (siehe Abschnitt 5.1).

Andere nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)

Die gleichzeitige Anwendung anderer NSARs erhöht aufgrund der Hemmung der zytoprotektiven Prostaglandinsynthese das Risiko ungünstiger Wirkungen auf die Magen- und Darmschleimhaut.

Sulfonylharnstoffe

Salicylsäuren können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen steigern. Darauf weisen verschiedene Fallberichte hin. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt, jedoch könnte eine verminderte Bindung von Sulfonylharnstoffen an Serumalbumin eine Rolle spielen. Im Gegensatz dazu wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Acetylsalicylsäure eine Senkung der Gesamtkonzentration von Glibenclamid im Serum und ein Anstieg der oralen Clearance beobachtet.

Urikosurika (wie z. B. Probenecid)

Salicylate haben einen umgekehrten Effekt wie Probenecid. Sie senken die urikosurische Wirkung. Eine Kombination der beiden wird nicht empfohlen.

Valproinsäure

Acetylsalicylsäure senkt Berichten zufolge die Bindung von Valproinsäure an Serumalbumin, dadurch erfolgt ein Anstieg seiner freien Plasmakonzentration im Steady State.

Digoxin und Lithium

Acetylsalicylsäure beeinträchtigt die renale Ausscheidung von Digoxin und Lithium, was erhöhte Plasmaspiegel zur Folge hat. Es wird empfohlen, bei Einleitung und Beendigung einer Therapie mit Acetylsalicylsäure die Plasmaspiegel von Digoxin und Lithium zu kontrollieren. Unter Umständen ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Phenytoin

Salicylate reduzieren die Bindung von Phenytoin an Plasmaalbumin. Dies kann eine erniedrigte Gesamtkonzentration von Phenytoin im Plasma zur Folge haben, während gleichzeitig das freie Phenytoin erhöht ist. Eine signifikante Veränderung der ungebundenen Plasmakonzentration und damit der therapeutischen Wirkung scheint nicht vorzuliegen.

Corticosteroide

Erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Ulzera oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

Doloversa kann die Wirkung von Antikoagulanzien, wie z. B. Warfarin, verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytenaggregationshemmer und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Erhöhte Toxizität von Acetylsalicylsäure.

Diuretika und Antihypertensiva

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSARs) können die antihypertensive Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva reduzieren. Wie auch bei anderen NSARs kann die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und ACE-Hemmern mit einem erhöhten Risiko für eine akute Niereninsuffizienz einhergehen.

Ciclosporin und Tacrolimus

Es bestehen Hinweise darauf, dass die kombinierte Gabe von NSARs und Ciclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus steigert. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Acetylsalicylsäure mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Paracetamol

Leberenzyminduktoren

Enzyminduzierende Arzneimittel wie beispielsweise bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Glutethimid) führten in pharmakokinetischen Studien zu einer Senkung der AUC von Paracetamol im Plasma auf ca. 60 %. Andere Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften (z. B. Rifampicin, Barbiturate, Johanniskraut) könnten ebenfalls eine Senkung der Paracetamol-Konzentration bewirken. Daneben besteht für Patienten, die enzyminduzierende Arzneimittel erhalten, wahrscheinlich ein höheres Risiko für eine Leberschädigung während der Behandlung mit der empfohlenen Höchstdosis Paracetamol.

Das Risiko toxischer Wirkungen durch Paracetamol kann bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel mit hepatotoxischem Potenzial oder Arzneimittel, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie bestimmte Antiepileptika (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat) oder Rifampicin, einnehmen, erhöht sein. Gleiches gilt bei Alkoholkonsum. Durch Induktion des Paracetamol-Metabolismus kommt es zu einer vermehrten Produktion des leberschädigenden Metaboliten und bei Überschreitung der Bindungskapazität von Glutathion zur Hepatotoxizität.

Alkohol

Chronischer Alkoholkonsum verursacht Leberenzyminduktion und erhöht erheblich die Gefahr einer Hepatotoxizität von Paracetamol.

Propanthelin

Die gleichzeitige Gabe von Wirkstoffen zur Verzögerung der Magenentleerung wie Propanthelin kann die Resorption und den Wirkungseintritt von Paracetamol hinauszögern.

Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon)

Wird das Präparat zusammen mit prokinetischen Wirkstoffen, z. B. Metoclopramid oder Domperidon, eingenommen, kann es zu einer Beschleunigung der Resorption und des Wirkungseintritts von Paracetamol kommen.

Chloramphenicol

Die gleichzeitige Gabe von Paracetamol und Chloramphenicol kann eine beträchtliche Verzögerung der Elimination von Chloramphenicol bewirken, was mit einem höheren Risiko gesundheitsschädlicher Wirkungen einhergeht. Wird Paracetamol in Kombination mit einer

Chloramphenicol-Injektionstherapie gegeben, ist die Überwachung der Chloramphenicol-Plasmaspiegel angeraten.

Zidovudin

Werden Paracetamol und Zidovudin zusammen verabreicht, ist tendenziell häufiger mit einer Neutropenie zu rechnen. Dieses Arzneimittel sollte zusammen mit Zidovudin nur auf ärztlichen Rat hin angewendet werden.

Isoniazid

Einige Berichte legen die Vermutung nahe, dass Isoniazid das hepatotoxische Potenzial von Paracetamol steigern kann. Bei gleichzeitiger Gabe ist besonderes auf klinische Anzeichen und Laborbefunde zu achten, die auf Hepatotoxizität hindeuten.

Lamotrigin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paracetamol und Lamotrigin wurde bei Erhöhung der hepatischen Clearance eine Senkung der Wirksamkeit von Lamotrigin berichtet.

Probenecid

Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure und führt so zu einer Reduktion der Paracetamol-Clearance in etwa um den Faktor 2. Bei Patienten, die gleichzeitig Probenecid anwenden, sollte die Paracetamol-Dosis reduziert werden.

Cholestyramin

Cholestyramin senkt die Paracetamol-Resorption. Um eine maximale schmerzstillende Wirkung zu erzielen, sollte Paracetamol mit einem zeitlichen Abstand von mindestens 1 Stunde zu Cholestyramin gegeben werden.

Antikoagulanzien (Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten)

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Vitamin-K-Antagonisten kann bei länger dauernder, regelmäßiger Anwendung von Paracetamol verstärkt werden und mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen. Gelegentliche Dosen haben keine signifikanten Auswirkungen. Patienten, die gleichzeitig Vitamin-K-Antagonisten und Paracetamol erhalten, sollten in Hinblick auf eine ausreichende Gerinnung und auf Blutungskomplikationen überwacht werden.

Flucloxacillin

Die gleichzeitige Gabe von Flucloxacillin kann zu metabolischer Azidose führen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Glutathion-Depletion, wie Sepsis, Mangelernährung oder chronischem Alkoholismus.

Einfluss von Paracetamol auf Untersuchungen

Die Ergebnisse der Bestimmung der Harnsäurekonzentration mittels Phosphorwolframsäure sowie des Blutzuckerspiegels mittels Glucoseoxidase-/Peroxidase-Methode können durch die Einnahme von Paracetamol verfälscht werden.

Coffein

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) ist beim Menschen das wichtigste am Coffein-Stoffwechsel beteiligte Enzym. Aus diesem Grund sind Wechselwirkungen zwischen Coffein und aktiven Wirkstoffen, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2 sind, nicht auszuschließen.

Ciprofloxacin

Der Coffein-Stoffwechsel wird durch Ciprofloxacin gehemmt. Dadurch kommt es zu einem bis zu 2fachen Anstieg der Plasmakonzentration.

Norfloxacin

Studien mit Pefloxacin haben gezeigt, dass dessen wichtigster Metabolit Norfloxacin die Coffein-Clearance um das 2-Fache senken kann.

Phenylpropanolamin

Phenylpropanolamin steigert die Coffein-Konzentration im Blut um das 4-Fache im Vergleich zur Monotherapie. Zusätzlich können unerwünschte Ereignisse am ZNS auftreten. Bei Kombination von Kaffee (entsprechend ca. 1 g Coffein pro Tag) und Phenylpropanolamin (150 mg) wurde ein Fall von manischer Psychose beobachtet. Des Weiteren wurde berichtet, dass es unter dieser Kombination zu einem stärkeren Blutdruckanstieg kommt als unter den Einzelsubstanzen.

Fluvoxamin

Fluvoxamin ist in vitro ein potenter Inhibitor von CYP1A2. In experimentellen Studien mit gesunden Freiwilligen senkte Fluvoxamin die Coffein-Clearance von 107 ml/min auf 21 ml/min. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin und Coffein kann daher eine Coffein-Intoxikation eintreten.

Carbamazepin

Carbamazepin induziert den Metabolismus von Coffein bei Kindern.

Clozapin

Die Einnahme von Coffein wirkt sich auf die Clozapin-Plasmaspiegel aus. Sie sinken um ca. 50 %, wenn die Patienten 5 Tage lang eine coffeinfreie Diät einhalten. Wenn die Patienten ihren normalen Coffein-Konsum wieder aufnehmen, steigt die Konzentration auf die ursprünglichen Werte an. Der zugrunde liegende Mechanismus besteht wahrscheinlich in der Hemmung des CYP1A2-vermittelten Clozapin-Stoffwechsels durch Coffein.

Lithium

Coffein fördert die Lithium-Clearance. In einer Patientenstudie wurde der umgekehrte Fall beobachtet: Durch Senkung des ernährungsbedingten Coffein-Konsums kam es zu einer ca. 20 %igen Steigerung der Lithium-Plasmaspiegel.

Theophyllin

Coffein vermindert die Elimination von Theophyllin und kann dadurch seine pharmakodynamische und toxische Wirkung potenzieren.

Cimetidin, orale Kontrazeptiva, Disulfiram

Cimetidin, orale Kontrazeptiva und Disulfiram reduzieren den Abbau von Coffein in der Leber.

Arzneimittel mit sedativer Wirkung

Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen von zahlreichen Substanzen (wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika).

Sympathomimetika, Thyroxine

Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachykarden Wirkungen von Sympathomimetika, Thyroxinen etc.

Barbiturate und Rauchen

Barbiturate und Rauchen beschleunigen den Coffein-Abbau.

Substanzen vom Ephedrin-Typ

Coffein erhöht das Abhängigkeitspotenzial von Substanzen vom Ephedrin-Typ.

Coffein, Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Missbrauchspotenzial Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotenzial von Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, ist aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchspotenzial von Coffein in Kombination mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung des Kombinationspräparats während der Schwangerschaft vor. Wenn kein dringender Bedarf vorliegt, dürfen Frauen im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft Doloversa aufgrund seines Gehaltes an Acetylsalicylsäure nicht anwenden. Wenn Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, Acetylsalicylsäure anwenden, oder wenn Acetylsalicylsäure im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft angewendet wird, sollten Dosis und Dauer der Anwendung auf ein Minimum beschränkt werden. Aufgrund des Gehaltes an Acetylsalicylsäure ist Doloversa während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert.

Acetylsalicylsäure

Dosen von 100-500 mg/Tag:

Zur Anwendung von Dosierungen über 100 mg/Tag bis zu 500 mg/Tag liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor. Aus diesem Grund gelten die nachfolgenden Empfehlungen für Dosen von 500 mg/Tag und darüber auch für diese Dosisstufen.

Dosen von 500 mg/Tag und darüber:

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann sich ungünstig auf die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung auswirken. Epidemiologische Studiendaten lassen den Schluss zu, dass es nach Anwendung eines Prostaglandinsyntheseinhibitors in der Frühschwangerschaft vermehrt zur Fehlgeburten und kardialen Missbildungen kommt. Das absolute Risiko kardialer Missbildungen stieg von unter 1 % auf ca. 1,5 %. Man nimmt an, dass das Risiko in Abhängigkeit von Dosis und Therapiedauer steigt. In Tierversuchen kam es nach Gabe von Prostaglandinsyntheseinhibitoren zu vermehrten Aborten vor und nach der Implantation und einer erhöhten embryofetalen Letalität. Zusätzlich wurde bei Tieren, die einen Prostaglandinsyntheseinhibitor während der Organogenese verabreicht bekamen, eine höhere Inzidenz verschiedener Missbildungen, unter anderem kardialer Missbildungen, berichtet. Während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft sollte Acetylsalicylsäure nur gegeben werden, wenn die dringende Notwendigkeit dafür besteht. Wenn Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, oder Frauen im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft Acetylsalicylsäure anwenden, sollten Dosis und Dauer der Anwendung auf ein Minimum reduziert werden.

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft bestehen bei allen Prostaglandinsyntheseinhibitoren folgende Risiken

für den Fetus:

-    kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie),

-    Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnie fortschreiten kann, für die Mutter und das Neugeborene, am Ende der Schwangerschaft:

-    mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein antiaggregatorischer Effekt, der bereits unter sehr geringen Dosen auftreten kann,

-    Hemmung der Uteruskontraktionen, was eine verzögerte oder verlängerte Wehentätigkeit nach sich ziehen kann.

Die Anwendung von Acetylsalicylsäure in Dosen über 100 mg/Tag ist daher während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert.

Paracetamol

In epidemiologischen Studien mit schwangeren Frauen zeigten sich unter Paracetamol in der empfohlenen Dosierung keine gesundheitsschädlichen Wirkungen. Die kurzzeitige Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft gilt als sicher.

Coffein

Einige Studien zeigten bei einem hohen Coffein-Konsum (über 200-300 mg/Tag), insbesondere in Verbindung mit Rauchen oder Alkoholkonsum, ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder Fruchttod. Gleiches gilt für sehr hohen Coffein-Konsum (über 800 mg/Tag).

Stillzeit

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Einnahme hoher Dosen Coffein durch die Mutter kann sich auf das Verhalten des gestillten Säuglings auswirken, was sich durch schlechten Schlaf oder quengeliges Verhalten äußern kann. Regelmäßige hohe Dosen Acetylsalicylsäure können die Blutgerinnung des Neugeborenen beeinträchtigen. Darüber hinaus wird die Anwendung von Acetylsalicylsäure während der Stillzeit aufgrund des möglichen Risikos eines Reye-Syndroms und durch Hypoprothrombinämie verursachte Blutungen beim Neugeborenen nicht empfohlen.

Paracetamol gilt während der Stillzeit, sofern eine Behandlung erforderlich ist, als gute Wahl für die Mutter. Mit Ausnahme eines Falles von maculopapulösem Ausschlag ergaben selbst Langzeiterfahrungen mit der Anwendung von Paracetamol keine unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen.

Bei kurzzeitiger Anwendung von Doloversa in der empfohlenen Dosierung muss das Stillen nicht unterbrochen werden. Jedoch ist einer Monotherapie mit Paracetamol der Vorzug zu geben. Doloversa sollte während der Stillzeit nicht über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosen eingenommen werden.

Fertilität

Es gibt Hinweise darauf, dass Arzneimittel, welche die Cyclooxygenase-/Prostaglandinsynthese hemmen, durch eine Wirkung auf die Ovulation die weibliche Fertilität beeinträchtigen können. Dieser Effekt ist nach Absetzen der Therapie reversibel.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Doloversa hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Im Allgemeinen wird Doloversa gut vertragen, wenn die Dosierungsempfehlungen befolgt werden.

Die folgenden Tabellen enthalten die Zusammenfassungen der Nebenwirkungen von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein, eingeteilt nach MedDRA-Systemorganklassen und entsprechend ihrer Häufigkeit: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In placebokontrollierten Studien mit 1.143 Patienten, die eine fixe Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

MedDRA-Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Psychiatrische Erkrankungen	häufig	Nervosität
	selten	Agitation
Erkrankungen des Nervensystems	häufig	Schwindel
	selten	Tremor
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	selten	Vertigo
Herzerkrankungen	gelegentlich	Palpitationen
	selten	Tachykardie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	häufig	Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit
	gelegentlich	Erbrechen
	selten	Diarrhö, Ösophagitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	selten	Hyperhidrose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	selten	Erschöpfung

Weitere Nebenwirkungen bzw. häufiger als oben angegeben auftretende Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe von Doloversa werden im Folgenden benannt.

Acetylsalicylsäure

Die Aufzählung der folgenden unerwünschten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure, auch solche unter Langzeittherapie bei Rheumapatienten. Magen-Darm-Beschwerden sind wahrscheinlicher, wenn höhere Dosen genommen werden.

MedDRA-Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	nicht bekannt	Blutungen (Epistaxis, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen) mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4-8 Tage nach der Einnahme von ASS anhalten.
Erkrankungen des Immunsystems	gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen)
	selten	Überempfindlichkeitsreaktionen (Dyspnoe, Hypotension, anaphylaktischer Schock, Angioödem, schwere Hautreaktionen [einschließlich Erythema multiforme])
Endokrine Erkrankungen	sehr selten	Hypoglykämie
Erkrankungen des Nervensystems	nicht bekannt	Kopfschmerzen, Somnolenz und geistige Verwirrung können Anzeichen einer Überdosierung sein, intrakranielle Blutungen
Augenerkrankungen	nicht bekannt	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	nicht bekannt	gestörtes Hörvermögen, Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	nicht bekannt	nicht kardiogenes Lungenödem bei chronischer Anwendung und in Zusammenhang mit einer durch Acetylsalicylsäure ausgelösten Überempfindlichkeitsreaktion
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	häufig	Bauchschmerzen, gastrointestinale Beschwerden wie Magenschmerzen, okkultes

MedDRA-Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
		Blut, Sodbrennen, Nausea und Erbrechen
	gelegentlich	Diarrhö
	selten	gastrointestinale Ulzerationen* und Blutungen, die sehr selten zu einer Eisenmangelanämie führen können
	sehr selten*	gastrointestinale Perforation
	nicht bekannt*	erosive Duodenitis, erosive Gastritis, Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen	sehr selten	Transaminasenerhöhung, Leberfunktionsstörungen
	nicht bekannt	Leberschädigung, hauptsächlich hepatozellulär
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	sehr selten	Nierenfunktionsstörungen

*Diese Reaktionen können mit oder ohne Blutungen einhergehen und bei jeder beliebigen Acetylsalicylsäure-Dosis auftreten. Dies gilt für Patienten mit oder ohne Warnsymptomen oder schweren gastrointestinalen Ereignissen in der Anamnese.

Paracetamol

MedDRA-Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	sehr selten	Veränderungen des kompletten Blutbildes einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems	sehr selten	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Erythem, Urtikaria, Übelkeit, Angioödem, Hyperhidrose, Dyspnoe, Hypotonie und anaphylaktischen Schocks; Bronchospasmus bei Patienten, die allergisch auf NSARs reagieren
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	nicht bekannt	Bronchospasmus
Leber- und Gallenerkrankungen	selten	T ransaminasenerhöhung
	nicht bekannt	zytolytische Hepatitis, die zu einem akuten Leberversagen führen kann
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	selten	Erytheme
	sehr selten	Sehr seltene Fälle schwerwiegender Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), akut generalisierendes pustulöses Exanthem, fixes Arzneimittelexanthem wurden berichtet.

In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nicht steroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nicht steroidalen Antiphlogistika. Wenn während der Anwendung von Doloversa Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.

Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.

Coffein

Der Coffein-Anteil in Doloversa kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Tremor, Tachykardie und Magenbeschwerden führen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein erhöhtes Vergiftungsrisiko, bis hin zu tödlichem Ausgang, besteht für ältere Patienten, Kinder, Patienten mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholkonsum oder chronischer Fehlernährung sowie Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Arzneimittel einnehmen.

Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure und Paracetamol setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusammen.

Acetylsalicylsäure

Bei Erwachsenen kann die Einnahme einer Einzeldosis Acetylsalicylsäure von 10 g oder mehr und bei Kindern eine Einzeldosis von 3 g oder mehr zur einer akuten Intoxikation mit möglicherweise tödlichem Ausgang führen. Der Tod tritt in der Regel infolge einer respiratorischen Insuffizienz ein.

Symptome der akuten Acetylsalicylsäure-Intoxikation:

Plasmakonzentrationen ab 300-350 ^g Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzentrationen ab etwa 400-500 ^g/ml komatös-letale Zustände bewirken.

Neben Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie), Hypoglykämie, Hautausschlägen sowie gastrointestinalen Blutungen werden Hyperventilation, Tinnitus, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopfschmerzen und Schwindel beobachtet. Bei schweren Vergiftungen können Delirien, Tremor, Konvulsionen, Schweißausbrüche, Exsikkose, Hyperthermie und Koma auftreten.

Im Gegensatz zu den Symptomen einer akuten Überdosierung manifestieren sich chronische Überdosierungen von Acetylsalicylsäure als überwiegend zentralnervöse Störungen („Salicylismus“, siehe Abschnitt 4.8).

Bei akuter und chronischer Überdosierung von Acetylsalicylsäure kann ein nicht kardiogenes Lungenödem auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zu Störungen des Säure-Basen-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen bei entsprechender Disposition kommen.

Paracetamol

Nach Anwendung von extrem hoch dosiertem Paracetamol kann sich mit einer Verzögerung von 24 bis 48 Stunden eine Intoxikation entwickeln. Beim Menschen kommt es nach oraler Verabreichung von Paracetamol in Dosen über 6 g zu Plasmakonzentrationen von 200-300 Mikrogramm/ml nach 4 Stunden, 100-150 Mikrogramm/ml nach 8 Stunden, 50-80 Mikrogramm/ml nach 12 Stunden und 3045 Mikrogramm/ml nach 15 Stunden. Diese können zu einer Leberzellschädigung mit tödlichem

Ausgang infolge eines hepatischen Komas führen. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Die Gefahr einer Überdosierung ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung höher. Die gleichzeitige Anwendung von Enzyminduktoren und Alkohol kann auch unter nicht toxischen Paracetamol-Dosen eine Leberfunktionsstörung auslösen. Unabhängig davon wurde auch eine Nierenfunktionsstörung infolge einer tubulären Nekrose beschrieben.

Mögliche Symptome einer Paracetamol-Intoxikation sind :

•    Im Allgemeinen treten Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe, Bauchschmerzen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung auf.

•    Eine Überdosierung von Paracetamol kann eine hepatische Zytolyse auslösen, die zu hepatozelluärer Insuffizienz, metabolischer Azidose, Enzephalopathie, Koma und Tod führen kann. Erhöhte Transaminasen-, Lactatdehydrogenase- und Bilirubinspiegel und erniedrigte Prothrombinspiegel können 12 bis 48 Stunden nach einer akuten Überdosierung auftreten.

•    2. Tag: Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Bauchschmerzen, Lebervergrößerung, Anstieg des Bilirubinplasmaspiegels, verlängerte Thromboplastinzeit, Rückgang der Urinausscheidung.

•    3. Tag: hohe Transaminasenwerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie.

•    Als weitere Komplikationen können Pankreatitis, akutes Nierenversagen und Panzytopenie auftreten.

Paracetamol sollte nicht über einen längeren Zeitraum oder hoch dosiert eingenommen werden. Bereits bei der Einnahme von Dosen von 3,9 und 2,9 g über die Dauer eines Jahres wurden Fälle von reversibler, chronisch aggressiver Hepatitis beschrieben. Berichten zufolge führten bei oraler Anwendung tägliche Dosen von ca. 5,8 g Paracetamol bei Nichtalkoholikern zur Leberfunktionsstörung, wobei Symptome einer Intoxikation bereits nach 3-wöchiger Anwendung auftreten.

Coffein

Symptome einer Intoxikation können bereits bei einer Dosis von 1 g Coffein auftreten, wenn die Einnahme über einen kurzen Zeitraum erfolgt ist.

Symptome einer Coffein-Intoxikation:

Üblicherweise sind Tremor und Ruhelosigkeit frühe Symptome einer Coffein-Vergiftung. Zusätzliche Vergiftungssymptome durch Coffein (Übelkeit, Erbrechen, Hypokaliämie, Hyperglykämie, zentralnervöse Symptome, Herz-Kreislauf-Reaktionen bis hin zu Myokardschäden) können bei Aufnahme großer Mengen in kurzer Zeit auftreten.

Therapie

Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxikationssymptome entsprechen den üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Resorption der Wirkstoffe (Magenspülung und Gabe von medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestörten Temperaturregulation und Atmung. Forcierte Diurese unterstützt die Salicylatausscheidung nicht und kann Lungenödeme hervorrufen. Sie sollte daher nicht angewendet werden. Infusionen mit Natriumbicarbonat und Kaliumchlorid können gegeben werden.

Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Doloversa ist, aufgrund des Paracetamol-Anteils, nach einer vorherigen Magenspülung die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll. Die Magenspülung sollte innerhalb der ersten 6 Stunden nach Bestimmung der Plasmakonzentration von Paracetamol durchgeführt werden. Die Erhebung serieller Plasmakonzentrationen von Paracetamol sowie Leberfunktionstests werden empfohlen.

Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Acetylsalicylsäure und Paracetamol abgesenkt werden. Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.

Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit Betarezeptorenblockern behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Paracetamol, Kombinationen exkl. Psycholeptika, ATC-Code: N02BE51.

Paracetamol

Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der zerebralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat seiner antipyretischen Wirkung.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der nicht steroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2 und Thromboxan A2 beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.

Coffein

Coffein ist ein Xanthinderivat, das in therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen auf und fördert die mentale Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene einander ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. Verschiedene Tierversuche haben eine additive analgetische und antipyretische Wirkung belegt. In einer pharmakologischen Untersuchung bei Menschen konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Doloversa besitzt mit seiner Kombination aktiver Wirkstoffe (Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein) eine höhere Wirksamkeit zur Schmerzbekämpfung als die Einzelsubstanzen (Paracetamol oder Acetylsalicylsäure oder Coffein) und die Zweifachkombination (Paracetamol und Acetylsalicylsäure). Berichten zufolge beträgt die relative Intensität der schmerzstillenden Wirkung der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein im Vergleich zur selben Menge an Acetylsalicylsäure und Paracetamol zwischen 1,3 und 1,7 (bei Anwendung der Einzelsubstanzen 1,0). Daher kann die Gesamtmenge der erforderlichen Analgetika reduziert werden. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien im Mittel um 19-45 % verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein um 50 % vermindert.

Experimentelle Daten lassen den Schluss zu, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin auf die Thrombozytenaggregation hemmt, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Die Einnahme einer Einzeldosis Ibuprofen 400 mg innerhalb von 8 Stunden vor oder 30 Minuten nach der Gabe von schnell freisetzendem Aspirin (81 mg) bewirkte in einer Studie eine Senkung der ASS-

Wirkung auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation. Aufgrund des beschränkten Datenmaterials und der Unsicherheiten bei einer Übertragung von Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation können jedoch für die regelmäßige Anwendung von Ibuprofen keine eindeutigen Aussagen gemacht werden. Hinsichtlich der gelegentlichen Anwendung von Ibuprofen ist mit klinisch bedeutsamen Auswirkungen nicht zu rechnen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Paracetamol

Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5-1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig resorbiert.

Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum jedoch über 50 %. Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und Schwefelsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxylierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5-2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4-6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Resorption in ihren aktiven Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt. Die Plasmaproteinbindung ist beim Menschen abhängig von der Konzentration, es wurden Werte zwischen 66 % und 98 % (Salicylsäure) gefunden. Nach der Verabreichung wurde Acetylsalicylsäure im Liquor cerebrospinalis und in der Synovialflüssigkeit nachgewiesen. Die absolute Bioverfügbarkeit von analgetischen/antipyretischen Dosen beträgt nach oraler Einnahme 60-70 %.

Salicylsäure und ihre Metaboliten werden überwiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat der Salicylsäure (Salicylursäure), das Ether- und das Esterglukuronid der Salicylsäure (Salicylphenolglukuronid und Salicylacetylglukuronid) sowie die durch Oxidation von Salicylsäure entstehende Gentisinsäure und deren Glycinkonjugat. Der Acetylrest der Acetylsalicylsäure wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,32 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisierung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuierende Eliminationshalbwertszeit zwischen 2 und 30 Stunden).

Coffein

Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2-13 Minuten und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg wurde die C_max innerhalb von 30-40 Minuten erreicht, sie lag bei 9-10 qg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfügbar. Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30-40 % und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52-1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-HirnSchranke sowie die Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertszeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 Stunden, sie zeigt jedoch starke inter-und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9-10 Stunden gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-Stunden-Sammelurin fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unverändertes Coffein waren. 1-Methylharnsäure (12-38 %), 1-Methylxanthin (8-19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2-5 % der Dosis. Hauptmetabolit war die 1,7-Dimethylharnsäure, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, einander nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine gegenseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität/subchronische Toxizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildungsstörungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen und die entsprechenden Organveränderungen zugeschrieben werden, sind auch beim Menschen nachgewiesen.

In Tierstudien induzierte Acetylsalicylsäure Ulzera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt. Bei akuter und chronischer Behandlung mit hohen Dosen Acetylsalicylsäure wurde über die Entwicklung von Nierenschäden berichtet.

Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen, therapeutisch nicht relevanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor. Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der Hepatotoxizität der Kombination aufzeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperimenten, dass das hepatotoxische Potenzial von Paracetamol durch Kombination mit Acetylsalicylsäure abgeschwächt wird. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann z. Z. nicht geklärt werden.

In einer 6-Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer Analgetikanephropathie besteht, ist bisher nicht untersucht.

Mutagenes und karzinogenes Potenzial

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht toxischen Dosisbereich.

Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in vitro ein chromosomenbrechendes Potenzial. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet darauf hin, dass in vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind.

Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein. Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta.

Aus Tierstudien ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden.

Bei sehr hohen Coffein-Dosen wurden widersprüchliche Ergebnisse bezüglich fetotoxischer Wirkungen in verschiedenen Tierarten (Ratten, Mäuse, Kaninchen), beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph. Eur.).

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses

Blisterpackung: opake PVC-Folie, beschichtet mit PVdC, und Aluminiumtiefziehfolie oder opake PVC-Folie, beschichtet mit PVdC und papierbeschichteter Aluminiumfolie.

Umverpackung: Papierfaltschachtel. Jede Papierfaltschachtel enthält eine Packungsbeilage.

Packungsgrößen

10, 12, 20 und 24 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10¹

Telefax: (01 80) 2 02 00 11¹

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

8. ZULASSUNGSNUMMER

85591.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

14.01.2013

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig. ¹

Mat.-Nr.: 19

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0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).