Domperidon-Ct 10 Mg Filmtabletten
F achinformation
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Domperidon-CT 10 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 12,73 mg Domperidonmaleat, entsprechend 10 mg Domperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße bis gelblich-weiße, runde, normal konvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von
6,5 mm und aufgeprägtem Schriftzug „Do 10“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Domperidon-CT wird angewendet zur Besserung der Symptome Übelkeit und Erbrechen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Domperidon-CT ist in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen erforderlichen Zeitraum anzuwenden.
Es wird empfohlen, Domperidon-CT vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Einnahme nach den Mahlzeiten ist die Resorption etwas verzögert.
Die Patienten sollten sich bemühen, die einzelnen Dosen zu den vorgesehenen Zeiten einzunehmen. Wenn die Einnahme einer geplanten Dosis versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis ausgelassen und mit dem normalen Einnahmeplan fortgefahren werden. Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
In der Regel sollte die maximale Behandlungsdauer eine Woche nicht überschreiten.
Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr) Eine 10-mg-Tablette bis zu dreimal täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg.
Neugeborene, Säuglinge, Kinder (unter 12 Jahren) und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg
Da hier eine genaue Dosierung erforderlich ist, sind Tabletten für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg nicht geeignet.
Leberfunktionsstörungen
Domperidon-CT ist bei mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung jedoch nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Domperidon bei schweren Nierenfunktionsstörungen sollte bei wiederholter Gabe von Domperidon-CT die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein.
4.3 Gegenanzeigen
Domperidon ist in folgenden Situationen kontraindiziert:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- bei Prolaktin-produzierendem Hypophysentumor (Prolaktinom)
- bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2)
- bei Patienten mit bestehender Verlängerung des kardialen Reizleitungsintervalls, insbesondere der QTc-Zeit, und bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen oder zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)
- bei gemeinsamer Verabreichung mit QT-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5)
- bei gemeinsamer Verabreichung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (unabhängig von deren QT-verlängernden Wirkungen) (siehe Abschnitt 4.5)
Domperidon sollte nicht angewendet werden, wenn eine Stimulation der Magenmotilität gefährlich sein könnte, z. B. bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, mechanischer Obstruktion oder Perforation.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nierenfunktionsstörungen
Die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon ist bei schweren Nierenfunktionsstörungen verlängert. Bei wiederholter Gabe von Domperidon sollte die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden. Zusätzlich kann eine Verringerung der Dosis notwendig sein.
Kardiovaskuläre Effekte
Domperidon wurde in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm gebracht. Im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die Domperidon einnahmen, sehr selten von einer QT-Verlängerung und Torsades de pointes berichtet. Diese Berichte umfassten Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren, Elektrolytstörungen und einer begleitenden Behandlung, die ebenfalls zum Auftreten beigetragen haben könnten (siehe Abschnitt 4.8).
Epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen Domperidon und einem Anstieg des Risikos für schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien oder für plötzlichen Herztod gezeigt (siehe Abschnitt 4.8). Ein erhöhtes Risiko wurde bei Patienten beobachtet, die älter als 60 Jahre sind, mehr als 30 mg Domperidon pro Tag oder gleichzeitig andere QT-verlängernde Arzneimittel oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
Domperidon sollte bei Erwachsenen und Kindern in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden.
Domperidon ist aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit bestehender Verlängerung der kardialen Reizleitungsintervalle, insbesondere der QTc-Zeit, bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie), Bradykardie oder zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Von Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie ist bekannt, dass sie das Risiko für eine Arrhythmie erhöhen.
Die Behandlung mit Domperidon sollte abgebrochen und ein Arzt aufgesucht werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung auftreten.
Den Patienten ist anzuraten, etwaige Herzsymptome unverzüglich zu melden.
Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Domperidon wird hauptsächlich über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die dieses Enzym signifikant hemmen, zu einem erhöhten Plasma-Spiegel von Domperidon führen kann.
Separate pharmakokinetische/pharmakodynamische In-vivo-Interaktionsstudien mit oralem Ketoconazol oder oralem Erythromycin an gesunden Testpersonen bestätigten eine deutliche Hemmung des durch CYP3A4 vermittelten First-pass-Metabolismus von Domperidon durch diese Arzneimittel.
Bei einer Kombination von oralem Domperidon (10 mg 4-mal täglich) und Ketoconazol (200 mg 2-mal täglich) wurde eine durchschnittliche QTc-Verlängerung von 9,8 ms über den Beobachtungszeitraum festgestellt, dabei reichten die Veränderungen zu individuellen Zeitpunkten von 1,2 bis 17,5 ms.
Bei der Kombination von Domperidon (10 mg 4-mal täglich) und oralem Erythromycin (500 mg 3-mal täglich) wurde eine durchschnittliche QTc-Verlängerung von 9,9 ms über den Beobachtungszeitraum festgestellt, dabei reichten die Veränderungen zu individuellen Zeitpunkten von 1,6 bis 14,3 ms.
In jeder dieser Interaktionsstudien waren sowohl Cmax als auch AUC von Domperidon im Steady state ca. 3-fach erhöht. In diesen Studien ergab die Domperidon-Monotherapie bei 10 mg 4-mal täglich oral verabreicht Erhöhungen des durchschnittlichen QTc von 1,6 ms (Ketoconazol-Studie) und 2,5 ms (Erythromycin-Studie), während die Ketoconazol-Monotherapie (200 mg 2-mal täglich) und die Erythromycin-Monotherapie (500 mg 3-mal täglich) über den Beobachtungszeitraum zu Erhöhungen des QTc von 3,8 bzw. 4,9 ms führte.
Erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufgrund pharmakodynamischer und/oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen.
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert
Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern
- Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Disopyramid, Hydrochinidin, Chinidin)
- Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Dofetilid, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol)
- bestimmte Antipsychotika (z. B. Haloperidol, Pimozid, Sertindol)
- bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram)
- bestimmte Antibiotika (z. B. Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Spiramycin)
- bestimmte Antimykotika (z. B. Pentamidin)
- bestimmte Arzneimittel gegen Malaria (insbesondere Halofantrin, Lumefantrin)
- bestimmte gastrointestinale Arzneimittel (z. B. Cisaprid, Dolasetron, Prucaloprid)
- bestimmte Antihistaminika (z. B. Mequitazin, Mizolastin)
- bestimmte Arzneimittel, die in der Krebstherapie eingesetzt werden (z. B. Toremifen,
Vandetanib, Vincamin)
- bestimmte andere Arzneimittel (z. B. Bepridil, Diphemanil, Methadon)
(siehe Abschnitt 4.3).
Stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (unabhängig von deren QT-verlängernden Wirkungen), z. B.:
- Proteasehemmer
- systemische Azol-Antimykotika
- einige Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin)
(siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe wird nicht empfohlen Mäßig stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem, Verapamil und einige Makrolide.
(siehe Abschnitt 4.3)
Bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Wirkstoffe ist Vorsicht geboten
Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die eine Bradykardie oder Hypokaliämie induzieren sowie bei den folgenden Makroliden, die an der Verlängerung des QT-Intervalls beteiligt sind: Azithromycin und Roxithromycin (Clarithromycin ist kontraindiziert, da es ein stark wirksamer CYP3A4-Inhibitor ist).
Die obige Wirkstoffliste führt nur einige Beispiele auf und ist nicht vollständig.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es existieren wenige Postmarketing Daten über die Anwendung von Domperidon während der Schwangerschaft. Eine Studie an Ratten zeigte eine Reproduktionstoxizität bei einer hohen, für Mütter toxischen Dosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Daher soll eine Anwendung von Domperidon während der Schwangerschaft nur dann erfolgen, wenn der erwartete therapeutische Nutzen dies rechtfertigt.
Stillzeit
Domperidon wird bei Ratten in der Milch ausgeschieden (hauptsächlich in Form von Metaboliten: maximale Konzentrationen von 40 bzw. 800 ng/ml nach oraler bzw. intravenöser Gabe von 2,5 mg/kg).
Domperidon wird in die Muttermilch ausgeschieden und gestillte Säuglinge erhalten weniger als 0,1 % der mütterlichen gewichtsadaptierten Dosis. Nach der Exposition mittels Muttermilch kann das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere von Nebenwirkungen, die das Herz betreffen, nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Domperidon verzichtet werden soll/die Behandlung mit Domperidon zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei gestillten Säuglingen Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung vorliegen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Domperidon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: > 1/10
Häufig: > 1/100, < 1/10
Gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100 Selten: > 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, anaphylaktischer
Schock, anaphylaktische Reaktion und Angioödem
Endokrine Erkrankungen
Selten: erhöhte Prolaktin-Spiegel
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Unruhe, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: extrapyramidale Nebenwirkungen, Krämpfe, Schläfrigkeit, Kopfschmerz
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Kammerarrhythmien, QTc-Verlängerung, Torsade de Pointes, plötzlicher
Herztod (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: Magen-Darm-Beschwerden, inklusive sehr seltener vorübergehender
intestinaler Krämpfe Sehr selten: Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Amenorrhoe
Leberfunktionstest anormal
Untersuchungen Sehr selten:
Da sich die Hypophyse außerhalb der Blut-Him-Schranke befindet, kann Domperidon eine Erhöhung des Prolaktin-Spiegels verursachen. In seltenen Fällen kann diese Hyperprolaktinämie zu neuroendokrinologischen Nebenwirkungen, wie z. B. Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Amenorrhoe, führen.
Extrapyramidale Nebenwirkungen sind sehr selten bei Neugeborenen und Kleinkindern und treten bei Erwachsenen nur in Ausnahmefällen auf. Diese Nebenwirkungen gehen spontan und komplett zurück, sobald die Behandlung beendet wird.
Andere auf das zentrale Nervensystem bezogene Wirkungen wie Krämpfe, Unruhe und Schläfrigkeit sind ebenfalls sehr selten, und wurden hauptsächlich bei Kleinkindern und Kindern berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Fälle von Überdosierung wurden hauptsächlich bei Kleinkindern und Kindern berichtet. Symptome einer Überdosierung können Unruhe, veränderter Bewusstseinszustand, Krämpfe, Verwirrtheit, Schläfrigkeit und extrapyramidale Reaktionen einschließen.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot zu Domperidon. Bei einer Überdosierung sollte unverzüglich eine standardmäßige symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Aufgrund der möglichen Verlängerung des QT-Intervalls sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden.
Extrapyramidale Reaktionen können mit Anticholinergika und Parkinsonmitteln kontrolliert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika ATC-Code: A03FA03
Domperidon ist ein Dopamin-Antagonist mit antiemetischen Eigenschaften, der jedoch die BlutHirn-Schranke praktisch nicht durchdringt. Bei Domperidon-Anwendern, besonders bei Erwachsenen, sind extrapyramidale Reaktionen sehr selten, jedoch wird die Freisetzung von Prolaktin aus der Hypophyse angeregt. Der antiemetische Effekt beruht möglicherweise auf einer Kombination von peripheren (gastrokinetischen) Wirkungen und der Blockade von Dopaminrezeptoren in der Chemorezeptoren-Triggerzone, die außerhalb der Blut-HirnSchranke in der Area postrema liegt. Tierversuche deuten, zusammen mit den niedrigen im Gehirn gefundenen Konzentrationen, auf einen hauptsächlich peripheren Effekt von Domperidon auf Dopaminrezeptoren hin.
Studien am Menschen ergaben, dass Domperidon bei oraler Gabe den Druck im unteren Ösophagus-Sphinkter erhöht, die antroduodenale Beweglichkeit verbessert und die Magenentleerung beschleunigt. Ein Einfluss auf die Magensekretion wurde nicht festgestellt.
Im Einklang mit der ICH-Richtlinie E14 wurde eine gründliche QT-Untersuchung durchgeführt. Diese Studie umfasste ein Placebo, ein aktives Vergleichspräparat und eine Positivkontrolle und wurde an gesunden Probanden durchgeführt. Der Domperidongruppe wurde viermal täglich Dosen zu 10 oder 20 mg bis zu einer täglichen Maximaldosis von 80 mg verabreicht. In dieser Studie war der Unterschied der QTc-Dauer zwischen Domperidon- und Placebogruppe am größten und betrug bezogen auf die Änderung der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte an Tag 4 gegenüber dem Ausgangswert 3,4 ms, wenn die Probanden der Domperidongruppe viermal 20 mg Domperidon täglich erhielten. Das zweiseitige 90%-KI (1,0 bis 5,9 ms) überstieg 10 ms nicht. In dieser Studie wurden keine klinisch bedeutsamen QTc-Wirkungen beobachtet, wenn täglich bis zu 80 mg Domperidon (d. h. mehr als das Doppelte der maximalen empfohlenen Dosis) gegeben wurde.
Zwei frühere Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen ergaben jedoch Hinweise auf eine QTc-Verlängerung, wenn Domperidon als Monotherapie (10 mg viermal täglich) gegeben wurde. Der größte zeitlich abgestimmte mittlere Unterschied der QTcF zwischen Domperidon und Placebo betrug 5,4 ms (95 %-KI: -1,7 bis 12,4) bzw. 7,5 ms (95 %-KI: 0,6 bis 14,4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Domperidon wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden ungefähr eine Stunde nach der Dosisgabe erreicht. Die Cmax und die AUC von Domperidon stiegen im Dosisbereich von 10 bis 20 mg proportional zur Dosis an. Bei wiederholter viermal täglicher (alle 5 h) Gabe von Domperidon über 4 Tage wurde eine 2- bis 3-fache Vergrößerung der AUC von Domperidon beobachtet.
Obwohl bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Domperidon bei Einnahme nach dem Essen erhöht ist, sollten Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden Domperidon 15-30 min vor dem Essen einnehmen. Eine verminderte Azidität des Magens beeinträchtigt die Resorption von Domperidon. Die Bioverfügbarkeit von Domperidon nach oraler Gabe wird durch die vorherige gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin und Natriumbicarbonat verringert. Bei Einnahme von Domperidon nach einer Mahlzeit wird das Resorptionsmaximum etwas später erreicht und die AUC ist leicht erhöht.
Verteilung
Oral verabreichtes Domperidon scheint weder zu akkumulieren noch seinen eigenen Abbau zu induzieren; nach zwei Wochen oraler Applikation von 30 mg pro Tag war der maximale Plasmaspiegel von 21 ng/ml nach 90 min in etwa vergleichbar mit dem nach der ersten Dosis (18 ng/ml). Die Plasmaproteinbindung von Domperidon liegt bei 91-93 %. Verteilungsstudien mit radioaktiv markierter Substanz bei Tieren ergaben eine gute Verteilung im Gewebe, jedoch niedrige Konzentrationen im Gehirn. Kleine Mengen von Domperidon durchdringen bei Ratten die Plazenta-Schranke.
Biotransformation
Domperidon wird schnell und umfassend durch Hydroxylierung und N-Dealkylierung in der Leber abgebaut. In-vitro-Untersuchungen mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass das CYP3A4 eine Hauptform des Cytochrom P450, in die N-Dealkylierung von Domperidon involviert ist, während CYP3A4, CYP1A2 und CYP2E1 an der aromatischen Hydroxylierung von Domperidon beteiligt sind.
Elimination
Die Ausscheidung über Urin und Faeces beträgt 31 bzw. 66 % der oralen Dosis. Nur ein kleiner Teil der Substanz wird unverändert ausgeschieden (10 % der über die Faeces ausgeschiedenen Menge und etwa 1 % der über den Urin ausgeschiedenen Menge). Die Plasma-Halbwertszeit nach oraler Einmalgabe beträgt 7-9 h bei gesunden Probanden, ist jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC und Cmax von Domperidon sind bei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Pugh-Score 7 bis 9, Child-Pugh-Wert B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,9- bzw. 1,5-fache erhöht.
Der Anteil der ungebundenen Fraktion steigt um 25 % und die terminale Eliminationshalbwertszeit verlängert sich von 15 auf 23 Stunden. In Bezug auf Cmax und AUC sind Probanden mit einer leichten Leberfunktionsstörung einer etwas geringeren systemischen Exposition ausgesetzt als gesunde Testpersonen, wobei sich die Proteinbindung und terminale Halbwertszeit nicht ändern. Probanden mit einer schwerwiegenden Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Domperidon ist bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Probanden mit einer schwerwiegenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) erhöht sich die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon von 7,4 auf 20,8 Stunden, jedoch sind die Plasmaspiegel im Vergleich zu Testpersonen mit einer normalen Nierenfunktion niedriger.
Da nur ein sehr geringer Teil des Arzneimittels (ca. 1 %) unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist es unwahrscheinlich, dass die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz bei einmaliger Verabreichung angepasst werden muss.
Bei wiederholter Gabe sollte jedoch die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Elektrophysiologische In-vitro- und In-vivo-Studien weisen auf ein insgesamt moderates Risiko der Verlängerung des QTc-Intervalls beim Menschen durch Domperidon hin. Das Expositionsverhältnis zwischen dem IC50-Wert für die Hemmung des Stromes durch IKr-Ionenkanäle in In-vitro-Experimenten an isolierten, hERG-transfizierten Zellen bzw. an isolierten Meerschweinchen-Myozyten und der freien Plasmakonzentrationen beim Menschen nach Verabreichung der täglichen Maximaldosis von dreimal täglich 10 mg lag zwischen 26 und 47.
Die Konzentrationen, die benötigt wurden für die Verlängerung der Aktionspotentialdauer in In-vitro-Experimenten an isoliertem Herzgewebe, überstiegen die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis von dreimal täglich 10 mg um das 45-fache. Die Sicherheitsabstände für die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis von dreimal täglich 10 mg gegenüber den Konzentrationen in In-vitro-Proarrhythmie-Modellen (isoliertes, perfundiertes Langendorff-Herz) lagen beim 9- bis zu 45fachen. In In-vivo-Modellen übertrafen die höchsten Konzentrationen, bei denen keine Wirkung festgestellt wurde, für die QTc-Verlängerung beim Hund und die Induktion von Herzrhythmusstörungen beim Kaninchen, das für Torsade de pointes sensibilisiert war, die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis (dreimal täglich 10 mg) um mehr als das 22- bzw. 435-fache. Im Tiermodell mit narkotisierten
Meerschweinchen gab es nach langsamen intravenösen Infusionen keine Wirkungen auf die QTc-Dauer bei Gesamtplasmakonzentrationen von 45,4 ng/ml, also Werten, die dreimal so groß sind wie die Gesamtplasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis (dreimal täglich 10 mg). Die Bedeutung der letzteren Studie für den Menschen nach Exposition gegenüber oral verabreichtem Domperidon ist nicht bekannt.
Bei Vorliegen einer Hemmung des Metabolismus über CYP3A4 können die freien Plasmakonzentrationen von Domperidon um das bis zu 3-fache ansteigen.
Bei einer hohen, maternal-toxischen Dosis (mehr als das 40-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis) wurden bei der Ratte teratogene Effekte beobachtet. Bei Mäusen und Kaninchen wurde keine Teratogenität beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Natriumdodecylsulfat Povidon (K 30)
Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug:
Hypromellose (5 mPa x s)
Propylenglykol
Talkum
Titandioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Faltschachteln mit 2, 5, 10 (PVC/PVdC/Al) Blisterstreifen zu je 10 Filmtabletten. Klinikpackung:
Faltschachteln mit 20 (PVC/PVdC/Al) Blisterstreifen zu je 20 Filmtabletten.
Packung mit 20 Filmtabletten Packung mit 50 Filmtabletten Packung mit 100 Filmtabletten
Packung mit 400 Filmtabletten (Klinikpackung)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
53897.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 5. August 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2007
10. STAND DER INFORMATION
August 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig