Domperidon Hexal 10 Mg Tabletten
F achinform ation ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Domperidon HEXAL 10 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Domperidon
Eine Tablette enthält 12,72 mg Domperidonmaleat, entsprechend 10 mg Domperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 54,2 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tablette mit der Prägung „Dm 10“ auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Domperidon HEXAL wird angewendet zur Besserung der Symptome Übelkeit und Erbrechen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Domperidon HEXAL ist in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen erforderlichen Zeitraum anzuwenden.
Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr):
Eine 10-mg-Tablette bis zu dreimal täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg.
Es wird empfohlen, Domperidon HEXAL vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Einnahme nach den Mahlzeiten ist die Resorption etwas verzögert.
Die Patienten sollten sich bemühen, die einzelnen Dosen zu den vorgesehenen Zeiten einzunehmen. Wenn die Einnahme einer geplanten Dosis versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis ausgelassen und mit dem normalen Einnahmeplan fortgefahren werden. Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
In der Regel sollte die maximale Behandlungsdauer eine Woche nicht überschreiten.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Domperidon HEXAL ist bei mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung jedoch nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Domperidon bei schweren Nierenfunktionsstörungen sollte bei wiederholter Gabe von Domperidon HEXAL die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein.
Kinder und Jugendliche
Neugeborene, Säuglinge, Kinder (unter 12 Jahren) und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg
Da hier eine genaue Dosierung erforderlich ist, sind Tabletten, Brausegranulat und Zäpfchen für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg nicht geeignet.
4.3 Gegenanzeigen
Domperidon ist in folgenden Situationen kontraindiziert:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Prolaktin-produzierender Hypophysentumor (Prolaktinom)
- bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2)
- bei Patienten mit bestehender Verlängerung des kardialen Reizleitungsintervalls, insbesondere der QTc-Zeit, und bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen oder zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)
- bei gemeinsamer Verabreichung mit QT-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5)
- bei gemeinsamer Verabreichung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (unabhängig von deren QT-verlängernden Wirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).
- wenn eine Stimulation der Magen-Motilität gefährlich sein könnte:
bei gastrointestinalen Blutungen, mechanischer Obstruktion oder Perforation.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Gleichzeitige Anwendung von Levodopa
Obwohl keine Dosisanpassung von Levodopa als notwendig erachtet wird, wurde eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Levodopa (max. 30-40 %) beobachtet, wenn Domperidon und Levodopa gleichzeitig eingenommen wurden. Siehe auch Abschnitt 4.5.
Nierenfunktionsstörungen
Die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon ist bei schweren Nierenfunktionsstörungen verlängert. Bei wiederholter Gabe von Domperidon sollte die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden. Zusätzlich kann eine Verringerung der Dosis notwendig sein.
Kardiovaskuläre Effekte
Domperidon wurde in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm gebracht. Im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die Domperidon einnahmen, sehr selten von einer QT-Verlängerung und Torsade de pointes berichtet. Diese Berichte umfassten Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren, Elektrolytstörungen und einer begleitenden Behandlung, die ebenfalls zum Auftreten beigetragen haben könnte (siehe Abschnitt 4.8).
Epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen Domperidon und einem Anstieg des Risikos für schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien oder für plötzlichen Herztod gezeigt (siehe Abschnitt 4.8). Ein erhöhtes Risiko wurde bei Patienten beobachtet, die älter als 60 Jahre sind, mehr als 30 mg Domperidon pro Tag oder gleichzeitig andere QT-verlängernde Arzneimittel oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
Domperidon sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden.
Domperidon ist aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit bestehender Verlängerung der kardialen Reizleitungsintervalle, insbesondere der QTc-Zeit, bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie), Bradykardie oder zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Von Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie ist bekannt, dass sie das Risiko für eine Arrhythmie erhöhen.
Die Behandlung mit Domperidon sollte abgebrochen und ein Arzt aufgesucht werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung auftreten,
Den Patienten ist anzuraten, etwaige Herzsymptome unverzüglich zu melden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Domperidon wid hauptsächlich über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. In vitro-Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die dieses Enzym signifikant hemmen, zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Domperidon führen kann.
Separate in vivo pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktionsstudien an gesunden Probanden, denen Ketoconazol oder Erythromycin oral gegeben wurde, bestätigen, dass diese Arzneimittel den durch CYP 3A4 vermittelten First Pass Metabolismus von Domperidon deutlich hemmen.
Bei der Kombination von oralem Domperidon 10 mg, 4-mal täglich und Ketokonazol 200 mg, zweimal täglich wurde während der Beobachtungszeit eine durchschnittliche QTc-Verlängerung von 9,8 ms festgestellt. Die Abweichungen variierten zu verschiedenen Messzeitpunkten von 1,2 bis 17,5 ms.
Die Kombination von Domperidon 10 mg, 4-mal täglich mit Erythromycin 500 mg, 3-mal täglich, ergab für den gesamten Beobachtungszeitraum eine durchschnittliche QTc-Verlängerung von 9,9 ms mit Abweichungen zu verschiedenen Messzeitpunkten zwischen 1,6 bis 14,3 ms. In jeder dieser Interaktionsstudien konnte gezeigt werden, dass im Steady State sowohl die Cmax als auch die AUC von Domperidon ungefähr um das Dreifache angestiegen waren. Ein Monotherapie mit Domperidon 10 mg, 4-mal täglich oral verabreicht, führte im Durchschnitt zu einer QTc-Verlängerung von 1,6 ms (Ketoconazol-Studie) und 2,5 ms (Erythromycin-Studie) während eine Ketoconazol-Monotherapie (200 mg, 2-mal täglich) und eine Erythromycin-Monotherapie (500 mg, 3-mal täglich) in Bezug auf die Behandlungsdauer die QTc-auf 3,8 bzw. 4,9 ms verlängerte.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder antisekretorischen Arzneimitteln sollte eine zeitgleiche Einnahme mit oralem Domperidon vermieden werden, z. B. sollten diese nach den Mahlzeiten eingenommen werden und nicht vor den Mahlzeiten.
Erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufgrund pharmakodynamischer und/oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert
Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern
• Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Disopyramid, Hydrochinidin, Chinidin)
• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Dofetilid, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol)
• bestimmte Antipsychotika (z. B. Haloperidol, Pimozid, Sertindol)
• bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram)
• bestimmte Antibiotika (z. B. Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Spiramycin)
• bestimmte Antimykotika (z. B. Pentamidin)
• bestimmte Arzneimittel gegen Malaria (insbesondere Halofantrin, Lumefantrin)
• bestimmte gastrointestinale Arzneimittel (z. B. Cisaprid, Dolasetron, Prucaloprid)
• bestimmte Antihistaminika (z. B. Mequitazin, Mizolastin)
• bestimmte Arzneimittel, die in der Krebstherapie eingesetzt werden (z. B. Toremifen, Vandetanib, Vincamin)
• bestimmte andere Arzneimittel (z. B. Bepridil, Diphemanil, Methadon) (siehe Abschnitt 4.3).
Stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (unabhängig von deren QT-verlängernden Wirkungen), z. B.:
• Proteasehemmer
• systemische Azol-Antimykotika
• einige Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin)
(siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe wird nicht empfohlen
Mäßig stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem, Verapamil und einige Makrolide.
(siehe Abschnitt 4.3)
Bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Wirkstoffe ist Vorsicht geboten
Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die eine Bradykardie oder Hypokaliämie induzieren sowie bei
den folgenden Makroliden, die an der Verlängerung des QT-Intervalls beteiligt sind: Azithromycin
und Roxithromycin (Clarithromycin ist kontraindiziert, da es ein stark wirksamer CYP3A4-Inhibitor
ist).
Levodopa: Erhöhung der Plasmakonzentration von Levodopa (max. 30-40 %). Siehe Abschnitt 4.4. Die obige Wirkstoffliste führt nur einige Beispiele auf und ist nicht vollständig.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten nach Markteinführung über die Anwendung von Domperidon bei schwangeren Frauen vor. Eine Studie an Ratten zeigte Reproduktionstoxizität bei einer hohen, maternal-toxischen Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher soll eine Anwendung von Domperidon während der Schwangerschaft nur erfolgen, wenn der erwartete therapeutische Nutzen dies rechtfertigt.
Stillzeit
Domperidon wird in die Muttermilch ausgeschieden und gestillte Säuglinge erhalten weniger als 0,1% der mütterlichen gewichtsadaptierten Dosis. Nach der Exposition mittels Muttermilch kann das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere von Nebenwirkungen, die das Herz betreffen, nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Domperidon verzichtet werden soll/die Behandlung mit Domperidon zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei gestillten Säuglingen Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung vorliegen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Domperidon hat keinen oder nur einen unwesentlichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten:
- allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme
Endokrine Erkrankungen
Selten:
- erhöhte Prolaktin-Spiegel
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten:
Agitiertheit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten:
- extrapyramidale Nebenwirkungen, Krampfanfälle, Somnolenz, Kopfschmerzen
Nicht bekannt:
• Restless-legs-Syndrom
Augenerkrankungen
Nicht bekannt:
• okulogyre Krise
Herzerkrankungen
Nicht bekannt:
- QTc-Verlängerung, Kammerarrhythmien, Torsade de pointes, plötzlicher Herztod (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:
• Mundtrockenheit
Selten:
- gastrointestinale Störungen, einschließlich vorübergehender Darmkrämpfe in sehr seltenen Fällen
Sehr selten:
- Diarrhö
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten:
- Urtikaria, Pruritus, Rash
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten:
- Galaktorrhö, Gynäkomastie, Amenorrhö
Untersuchungen
Sehr selten:
- abnormale Werte bei Leberfunktionstest
Da sich die Hypophyse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet, kann Domperidon eine Erhöhung der Prolaktin-Spiegel verursachen. In seltenen Fällen kann diese Hyperprolaktinämie zu neuroendokrinologischen Nebenwirkungen führen, wie z. B. Galaktorrhö, Gynäkomastie und Amenorrhö.
Extrapyramidale Nebenwirkungen sind bei Neugeborenen und Säuglingen sehr selten und kommen bei Erwachsenen nur in Ausnahmefällen vor. Diese Nebenwirkungen klingen von selbst und vollständig wieder ab, sobald die Behandlung beendet wird.
Das Restless-legs-Syndrom kann sich bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung verschlimmern.
Andere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem wie Konvulsionen, Agitiertheit und Somnolenz treten ebenfalls sehr selten auf und werden vor allem bei Säuglingen und Kindern berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung wurde hauptsächlich bei Säuglingen und Kindern berichtet. Symptome einer Überdosierung können sein: Agitiertheit, Bewusstseinsveränderungen, Konvulsionen, Desorientiertheit, Somnolenz und extrapyramidale Reaktionen.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot zu Domperidon, eine standardmäßige symptomatische Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden. Aufgrund der möglichen Verlängerung des QT-Intervalls sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle können von Nutzen sein. Eine engmaschige medizinische Überwachung und unterstützende Therapie werden empfohlen.
Anticholinergika und Antiparkinson-Medikamente können bei der Behandlung extrapyramidaler Reaktionen hilfreich sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika ATC-Code: A03 FA03
Domperidon ist ein Dopamin-Antagonist mit antiemetischen Eigenschaften. Domperidon passiert kaum die Blut-Hirn-Schranke. Bei Domperidon-Anwendern, insbesondere bei Erwachsenen, sind extrapyramidale Nebenwirkungen sehr selten, jedoch fördert Domperidon die Ausschüttung von Prolaktin aus der Hirnanhangsdrüse. Seine antiemetische Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Kombination peripherer (gastrokinetischer) Wirkungen und einem Dopaminrezeptoren-Antagonismus in der Chemorezeptor-Triggerzone, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema liegt. Tierstudien sowie die im Gehirn gefundenen geringen Konzentrationen deuten auf einen überwiegend peripheren Effekt von Domperidon auf Dopaminrezeptoren hin.
Studien am Menschen haben gezeigt, dass orales Domperidon den Druck in der unteren Speiseröhre erhöht, die antroduodenale Motilität verbessert und die Magenentleerung beschleunigt.
Die Magensekretion wird nicht beeinflusst.
Im Einklang mit der ICH-Richtlinie E14 wurde eine gründliche QT-Untersuchung durchgeführt. Diese Studie umfasste ein Placebo, ein aktives Vergleichspräparat und eine Positivkontrolle und wurde an gesunden Probanden durchgeführt. Der Domperidongruppe wurde viermal täglich Dosen zu 10 oder 20 mg bis zu einer täglichen Maximaldosis von 80 mg verabreicht. In dieser Studie war der Unterschied der QTc-Dauer zwischen Domperidon- und Placebogruppe am größten und betrug bezogen auf die Änderung der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte an Tag 4 gegenüber dem Ausgangswert
3.4 ms, wenn die Probanden der Domperidongruppe viermal 20 mg Domperidon täglich erhielten. Das zweiseitige 90%-KI (1,0 bis 5,9 ms) überstieg 10 ms nicht. In dieser Studie wurden keine klinisch bedeutsamen QTc-Wirkungen beobachtet, wenn täglich bis zu 80 mg Domperidon (d. h. mehr als das Doppelte der maximalen empfohlenen Dosis) gegeben wurde.
Zwei frühere Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen ergaben jedoch Hinweise auf eine QTc-Verlängerung, wenn Domperidon als Monotherapie (10 mg viermal täglich) gegeben wurde. Der größte zeitlich abgestimmte mittlere Unterschied der QTcF zwischen Domperidon und Placebo betrug
5.4 ms (95 %-KI: -1,7 bis 12,4) bzw. 7,5 ms (95 %-KI: 0,6 bis 14,4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Domperidon wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden ungefähr eine Stunde nach der Dosisgabe erreicht. Die Cmax und die AUC von Domperidon stiegen im Dosisbereich von 10 bis 20 mg proportional zur Dosis an. Bei wiederholter viermal täglicher (alle 5 h) Gabe von Domperidon über 4 Tage wurde eine 2- bis 3-Fache Vergrößerung der AUC von Domperidon beobachtet.
Obwohl bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Domperidon bei Einnahme nach dem Essen erhöht ist, sollten Patienten mit Magen-Darm- Beschwerden Domperidon 15-30 Minuten vor dem Essen einnehmen.
Eine verminderte Azidität des Magens beeinträchtigt die Resorption von Domperidon. Die Bioverfügbarkeit von Domperidon nach oraler Gabe wird durch die vorherige gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin und Natriumbicarbonat verringert.
Verteilung
Orales Domperidon scheint nicht zu akkumulieren oder seinen eigenen Metabolismus zu induzieren. Der maximale Plasmaspiegel von 21 ng/ml nach 90 Minuten nach zweiwöchiger oraler Gabe von 30 mg pro Tag war fast derselbe wie der von 18 ng/ml nach der ersten Dosis. Domperidon wird zu 91 -93 % an Plasmaproteine gebunden. Verteilungsstudien bei Tieren mit radioaktiv markiertem Wirkstoff zeigten eine ausgedehnte Gewebeverteilung, aber geringe Konzentrationen im Gehirn. Geringe Mengen des Arzneistoffs passieren bei Ratten die Plazenta.
Biotransformation
Domperidon unterliegt einem schnellen und ausgedehnten Metabolismus in der Leber durch Hydroxylierung und N-Desalkylierung. Metabolische In-vitro-Experimente mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass CYP 3A4, eine Hauptform des Cytochroms P450, an der N-Desalkylierung von Domperidon beteiligt ist, während CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2E1 an der aromatischen Hydroxylierung von Domperidon beteiligt sind.
Elimination
Die renale und fäkale Ausscheidung beträgt 31 bzw. 66 % der oralen Dosis.
Der proportionale Anteil an unverändert ausgeschiedenem Arzneistoff ist klein (10 % der fäkalen Ausscheidung und etwa 1 % der renalen Ausscheidung). Die Plasmahalbwertszeit nach einer oralen Einzeldosis beträgt bei gesunden Versuchspersonen 7-9 Stunden, ist jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert.
Leberfunktionsstörungen
Die AUC und Cmax von Domperidon sind bei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Pugh-Score 7 bis 9, Child-Pugh-Wert B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,9- bzw. 1,5Fache erhöht.
Der Anteil der ungebundenen Fraktion steigt um 25 % und die terminale Eliminationshalbwertszeit verlängert sich von 15 auf 23 Stunden. In Bezug auf Cmax und AUC sind Probanden mit einer leichten Leberfunktionsstörung einer etwas geringeren systemischen Exposition ausgesetzt als gesunde Testpersonen, wobei sich die Proteinbindung und terminale Halbwertszeit nicht ändern. Probanden mit einer schwerwiegenden Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Domperidon ist bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Probanden mit einer schwerwiegenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) erhöht sich die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon von 7,4 auf 20,8 Stunden, jedoch sind die Plasmaspiegel im Vergleich zu Testpersonen mit einer normalen Nierenfunktion niedriger.
Da nur ein sehr geringer Teil des Arzneimittels (ca. 1 %) unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist es unwahrscheinlich, dass die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz bei einmaliger Verabreichung angepasst werden muss.
Bei wiederholter Gabe sollte jedoch die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Elektrophysiologische in-vitro- und in-vivo-Studien weisen auf ein insgesamt moderates Risiko der Verlängerung des QTc-Intervalls beim Menschen durch Domperidon hin. Das Expositionsverhältnis zwischen dem IC50-Wert für die Hemmung des Stromes durch IKr-Ionenkanäle in in-vitro-Experimenten an isolierten, hERG-transfizierten Zellen bzw. an isolierten Meerschweinchen-Myozyten und der freien Plasmakonzentrationen beim Menschen nach Verabreichung der täglichen Maximaldosis von dreimal täglich 10 mg lag zwischen 26 und 47. Die Konzentrationen, die benötigt wurden für die Verlängerung der Aktionspotenzialdauer in in-vitro-Experimenten an isoliertem Herzgewebe, überstiegen die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis von dreimal täglich 10 mg um das 45-Fache. Die Sicherheitsabstände für die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis von dreimal täglich 10 mg gegenüber den Konzentrationen in in-vitro-Proarrhythmie-Modellen (isoliertes, perfundiertes Langendorff-Herz) lagen beim 9- bis zu 45-fachen. In in-vivo-Modellen übertrafen die höchsten Konzentrationen, bei denen keine Wirkung festgestellt wurde, für die QTc-Verlängerung beim Hund und die Induktion von Herzrhythmusstörungen beim Kaninchen, das für Torsade de pointes sensibilisiert war, die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis (dreimal täglich 10 mg) um mehr als das 22- bzw. 435-Fache. Im Tiermodell mit narkotisierten Meerschweinchen gab es nach langsamen intravenösen Infusionen keine Wirkungen auf die QTc-Dauer bei Gesamtplasmakonzentrationen von 45,4 ng/ml, also Werten, die dreimal so groß sind wie die Gesamtplasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis (dreimal täglich 10 mg). Die Bedeutung der letzteren Studie für den Menschen nach Exposition gegenüber oral verabreichtem Domperidon ist nicht bekannt.
Bei Vorliegen einer Hemmung des Metabolismus über CYP3A4 können die freien Plasmakonzentrationen von Domperidon um bis auf das 3-Fache ansteigen.
Bei einer hohen, maternal-toxischen Dosis (mehr als das 40-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis) wurden bei der Ratte teratogene Effekte beobachtet. Bei Mäusen und Kaninchen wurde keine Teratogenität beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Povidon K 30 Natriumdodecylsulfat hochdisperses Siliciumdioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen aus PVC und Aluminiumfolie Packungsgrößen:
Packungen mit 10, 20,30, 50 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
55178.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
29. November 2002/19. Dezember 2008
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig