Doneliquid Geriasan 1mg/Ml Lösung Zum Einnehmen

Document: 02.02.2015 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Donepezilhydrochlorid Rosemont 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 1 mg Donepezilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung :

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.) (E420) 357 mg/ml Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218) 1 mg/ml Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E223) 0,2 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen

Eine klare, farblose Flüssigkeit mit Erdbeer-Aroma, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdstoffen ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Donepezil wird angewendet zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/Ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 ml (5 mg) pro Tag (einmal tägliche Gabe) eingeleitet, indem der Dosierlöffel bis zur Markierung von 5 ml aufgefüllt wird. Donepezilhydrochlorid Rosemont sollte abends kurz vor dem zu Bett gehen eingenommen werden. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Dosis 5 mg pro Tag sollte mindestens einen Monat lang beibehalten werden, damit der Beginn des klinischen Ansprechens auf die Behandlung festgestellt werden kann und damit Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis von Donepezilhydrochlorid Rosemont auf 10 ml (10 mg) pro Tag (einmal tägliche Gabe) gesteigert werden, indem der Dosierlöffel bis zur Markierung von 10 ml aufgefüllt wird. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 10 mg. Dosen, die höher sind als 10 mg pro Tag, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz erfahren ist. Die Diagnose sollte gemäß anerkannter Richtlinien gestellt werden (z. B. DSM IV, ICD 10). Die Therapie mit Donepezil sollte nur eingeleitet werden, wenn ein Betreuer zur Verfügung steht, die die regelmäßige Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, solange ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil regelmäßig überprüft werden. Wenn keine Evidenz einer therapeutischen Wirkung mehr vorliegt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Das individuelle Ansprechen auf Donepezil kann nicht vorhergesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird ein allmähliches Abklingen der nützlichen Wirkungen von Donepezilhydrochlorid Rosemont beobachtet.

Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion:

Für Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann ein ähnliches Dosierschema befolgt werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid von dieser Erkrankung nicht beeinflusst wird.

Aufgrund möglicher erhöhter Exposition bei leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2) sollte die Dosissteigerung gemäß der individuellen Verträglichkeit durchgeführt werden. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

Donepezilhydrochlorid Rosemont wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Donepezil darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid oder Piperidinderivate nicht angewendet werden.

• Es darf auch bei Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz und bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E223), Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8) nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Arten von Demenz oder anderen Arten von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Verschlechterung) wurde nicht untersucht.

Anästhesie Da Donepezil ein Cholinesterasehemmer ist, ist es wahrscheinlich, dass es während Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ verstärkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotone Effekte auf die Herzfrequenz aufweisen (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkung kann besonders wichtig für Patienten mit dem "Sick-SinusSyndrom" (Sinusknotensyndrom) oder anderen supraventrikulären Herzleitungsstörungen, wie zum Beispiel sinuatrialer oder atrioventrikulärer Block, sein.

Es gab Berichte über Synkope und Krampfanfälle. Bei der Untersuchung solcher Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinale Erkrankungen: Patienten mit erhöhtem Risiko für das Entstehen von Ulzera, z. B. jene mit einer Vorgeschichte einer Ulkuserkrankung oder jene, die begleitend nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten auf Symptome überwacht werden. Allerdings zeigten die klinischen Studien mit Donepezil relativ zu Placebo weder eine Erhöhung der Inzidenz der peptischen Ulkuskrankheit noch der gastrointestinalen Blutungen.

Erkrankungen im Urogenitalbereich: Obwohl es in klinischen Prüfungen von Donepezil nicht beobachtet wurde, könnten Cholinomimetika eine Okklusion des Blasenausflusses verursachen.

Neurologische Erkrankungen: Anfälle: Von Cholinomimetika wird angenommen, dass sie generalisierte Konvulsionen verursachen können. Allerdings kann das Krampfgeschehen auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinomimetika können möglicherweise extrapyramidale Symptome verschlimmern oder induzieren.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Es wurde über sehr seltenes Auftreten des malignen neuroleptischen Syndroms (einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Kreatininphosphokinasewerte im Serum charakterisiert ist) im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, besonders bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika erhielten. Zusätzliche Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen umfassen. Wenn ein Patient Zeichen und Symptome entwickelt, die auf malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, oder sich mit hohem Fieber unbekannter Ursache ohne zusätzliche klinische Manifestationen des malignen neuroleptischen Syndroms vorstellt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Lungenerkrankungen: Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungen sollten Cholinesterasehemmer nur mit Vorsicht für Patienten mit einer Vorgeschichte von Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung verschrieben werden.

Die Einnahme von Donepezilhydrochlorid Rosemont begleitend zu anderen Acetylcholinesterasehemmern sowie Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion: Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion vor.

Mortalität in klinischen Prüfungen zur vaskulären Demenz

Es wurden drei klinische Prüfungen mit 6 Monaten Dauer durchgeführt, die Probanden untersuchten, die die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien sind so gestaltet, dass sie Patienten identifizieren, deren Demenz einzig auf vaskulären Ursachen zu beruhen scheint und dass sie Patienten mit Alzheimer-Krankheit ausschließen. In der ersten Studie betrugen die Mortalitätsraten 2/198 (1,0 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 5/206 (2,4 %) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5 %) unter Placebo. In der zweiten Studie betrugen die Mortalitätsraten 4/208 (1,9 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 3/215 (1,4 %) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5 %) unter Placebo. In der dritten Studie betrugen die Mortalitätsraten 11/648 (1,7 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0 %) unter Placebo. Die Mortalitätsrate für die drei Studien zur vaskulären Demenz über alle

Donepezilhydrochlorid-Behandlungsgruppen hinweg (1,7 %) war numerisch höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (1,1 %); dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Die Mehrzahl der Todesfälle bei Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo einnahmen, scheint in verschiedenen gefäßbedingten Ursachen begründet zu sein, was in dieser Population mit älteren Personen mit vaskulärer Grunderkrankung erwartet werden konnte. Eine Analyse aller schwerwiegenden tödlich und nicht tödlich verlaufenen Ereignisse offenbarte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Behandlungsgruppe unter Donepezilhydrochlorid im Vergleich zu Placebo.

In zusammengefassten (gepoolten) Studien zur Alzheimer-Krankheit (n=4146) und wenn diese Studien zur Alzheimer-Krankheit mit anderen Studien zu Demenz, einschließlich der Studien zur vaskulären Demenz, gepoolt wurden (gesamt: n=6888) überstieg die Mortalitätsrate in den Placebogruppen numerisch diejenige in den Behandlungsgruppen unter Donepezilhydrochlorid.

Donepezilhydrochlorid Rosemont enthält Sorbitol (E420). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Donepezilhydrochlorid Rosemont nicht einnehmen. Donepezilhydrochlorid Rosemont enthält Natriummetabisulfit (E223). Natriummetabisulfit kann selten Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen. Donepezilhydrochlorid Rosemont enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E218). Methyl-4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder alle seine Metaboliten hemmen nicht den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin beim Menschen. Der Stoffwechsel von Donepezilhydrochlorid wird nicht durch begleitende Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin beeinträchtigt. In-vitro-Studien zeigten, dass das Isoenzym 3A4 des Cytochroms P450 und in geringerem Maße das Isoenzym 2D6 am Stoffwechsel von Donepezil beteiligt sind. Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die in vitro durchgeführt wurden, zeigen, dass Ketoconazol und Chinidin (Inhibitoren von CYP 3A4 bzw. 2D6) den Stoffwechsel von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP-3A4-Inhibitoren, wie zum Beispiel Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP-2D6-Inhibitoren, wie zum Beispiel Fluoxetin, den Stoffwechsel von Donepezil hemmen. In einer Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die durchschnittlichen Konzentrationen von Donepezil um etwa 30 %. Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol, können möglicherweise den Donepezilspiegel erniedrigen. Da die Größe eines hemmenden oder induzierenden Effektes nicht bekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen mit Vorsicht angewendet werden. Es kann zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Donepezilhydrochlorid und Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung kommen. Es kann auch synergistische Aktivität mit begleitender Behandlung auftreten, die Mittel wie Succinylcholin, andere neuromuskuläre Blocker, cholinerge Agonisten oder Beta-Blocker beinhalten, und die Auswirkungen auf das Reizleitungssystem des Herzens ausübt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine teratogene Wirkung, wiesen jedoch peri- und postnatale Toxizität nach (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Donepezilhydrochlorid Rosemont sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass dies eindeutig nötig ist.

Stillzeit: Donepezil tritt in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid in die menschliche Muttermilch übertritt, und es gibt keine Studien, die an stillenden Frauen durchgeführt wurden. Daher sollten Frauen unter Donepezil nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Darüber hinaus kann Donepezil Ermüdung, Schwindelgefühl und Muskelkrämpfe hervorrufen, vor allem bei der Einleitung oder der Erhöhung der Dosis. Der behandelnde Arzt sollte routinemäßig die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen der Patienten unter Donepezil bewerten.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfall, Muskelkrämpfe, Ermüdung, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen.

Über Einzelfälle hinausgehende berichtete Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegent lich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Schnupfen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzina tionen** Agitiertheit* * Aggressives Verhalten**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel gefühl Schlafstö rung	Anfälle*	Extra- pyrami dale Symp tome	Malignes neurolep tisches Syndrom

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegent lich	Selten	Sehr selten
Herzerkrankungen			Brady kardie	Sinua- trialer Block atrioven trikulärer Block
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfall Übelkeit	Erbrechen Abdominale Erkrankung	Gastro- intesti nale Blutung Magenge schwür Ulkus duodeni
Leber- und Gallenerkrankungen				Leberdys funktion ein schließ lich Hepatitis* **
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Ausschlag Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskel krämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkon tinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Kopfschmerz	Ermüdung Schmerzen
Untersuchungen			Geringe Erhöhung der Serum- kon zentration von Muskel kreatin kinase

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegent

lich

Selten

Sehr

selten

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Unfall

*Bei der Untersuchung von Patienten auf Synkope oder Anfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). **Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten klangen Berichten zufolge nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung ab.

***In Fällen von Leberdysfunktion unbekannter Ursache sollte Therapieabbruch von Donepezilhydrochlorid Rosemont in Betracht gezogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung einer Einzeldosis bei Mäusen und Ratten beträgt 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa 225 und 160 Mal die empfohlene Höchstdosis für den Menschen von 10 mg pro Tag. Bei Tieren wurden dosisabhängige Zeichen cholinerger Stimulation beobachtet, unter anderem verminderte spontane Bewegung, Bauchlage, taumelnder Gang, Tränensekretion, klonischer Krampf, geschwächte Atmung, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulation und erniedrigte Temperatur der Körperoberfläche.

Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann zur cholinergen Krise führen, die durch starken Brechreiz, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemstörung, Depression, Kollaps und Konvulsionen. Zunehmende Muskelschwäche ist eine Möglichkeit und kann zum Tod führen, wenn die Atemmuskeln betroffen sind.Wie bei jedem Fall von Überdosierung sollte Gebrauch von allgemeinen unterstützenden Maßnahmen gemacht werden. Tertiäre Anticholinergika, wie Atropin, können als Antidot gegen Überdosierung von Donepezilhydrochlorid angewendet werden. Es wird die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat, das bis zur Wirkung hochtitriert wird, empfohlen: Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. und nachfolgende Dosen auf Grundlage des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypisches Ansprechen des Blutdrucks und der Herzfrequenz berichtet, wenn sie begleitend zu quaternären Anticholinergika (zum Beispiel Glycopyrrolat) verabreicht wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, die vorherrschende Cholinesterase im Gehirn. Donepezilhydrochlorid ist in vitro ein über 1000 Mal wirksamerer Inhibitor dieses Enzyms als von Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das hauptsächlich außerhalb des zentralen Nervensytems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die an klinischen Studien teilnahmen, erzeugte die Verabreichung täglicher Einzeldosen von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid eine Hemmung der Aktivität der Acetylcholinesterase im Steady-State von 63,6 % bzw. 77,3 % (in Erythrozytenmembranen gemessen), wenn nach der Anwendung gemessen wurde. Die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in roten Blutkörperchen durch Donepezilhydrochlorid korreliert nachgewiesenermaßen mit Änderungen auf der ADAS-Cog-Skala, die in sensitivem Maße ausgewählte Aspekte der Kognition untersucht. Das Potenzial von Donepezilhydrochlorid, den Verlauf der neuropathologischen Grunderkrankung zu ändern, wurde nicht untersucht. Somit kann für Donepezilhydrochlorid nicht angenommen werden, dass es eine Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung ausübt.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid wurde in vier placebokontrollierten Studien untersucht: 2 Studien mit 6-monatiger Dauer und 2 Studien mit 1-jähriger Dauer.

Die Analyse der 6-monatigen Behandlung mit Donepezil erfolgte unter Einsatz einer Kombination von drei Wirksamkeitskriterien: der ADAS-Cog (ein Maß für die kognitive Leistung), der Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (ein Maß für die Gesamtfunktion) und der Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (eine Skala für die Fähigkeiten, in gesellschaftlichen Angelegenheiten, zu Hause, bei Hobbys und mit der Körperpflege zurechtzukommen).

Patienten, die nachstehend aufgeführte Kriterien erfüllten, wurden als Responder eingestuft.

Ansprechen = Verbesserung des ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte Keine Verschlechterung des CIBIC +

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating

	Intent-to-Treat- Population	Evaluierbare Population
	n =365	n =352
Placebogruppe	10 %	10 %
Donepezilhydrochlorid-5 mg-Gruppe	18 %*	18 %*
Donepezilhydrochlorid-10 mg-Gruppe	21 %*	22 %**

*p < 0,05 **p < 0,01

Donepezilhydrochlorid führte zu einem dosisabhängigen, statistisch signifikanten Anstieg der Anzahl an Patienten, die als Responder eingestuft wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Nach oraler Verabreichung werden die maximalen Plasmaspiegel innerhalb von ca. 3 bis 4 Stunden erreicht. Plasmakonzentration und Fläche unter der Kurve (AUC) steigen proportional zur verabreichten Dosis an. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt ungefähr 70 Stunden; daher führt die mehrmalige, einmal tägliche Verabreichung allmählich zum Steady-State. Der Steady-State wird ungefähr 3 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady-State sind gewisse zirkadiane Schwankungen der Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid und der damit verbundenen pharmakodynamischen Aktivität zu beobachten.

Nahrungsaufnahme beeinflusst die Rate der Resorption von Donepezilhydrochlorid 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen, nicht jedoch das Ausmaß der Resorption. Die gleichzeitige Gabe einer fettreichen Mahlzeit mit einer Einzeldosis von 10 mg reduzierte die Cmax um 17 % und verzögerte die T_max um etwa 1 Stunde, hatte aber keine Wirkung auf die AUC_0-72. Die Verabreichung des Arzneimittels zusammen mit Nahrung hat daher keinen Einfluss auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration im Plasma.

Verteilung: Donepezilhydrochlorid wird im Menschen zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers wurde noch nicht abschließend untersucht. Jedoch wurden in einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit gesunden männlichen Probanden innerhalb von 240 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlorid ca. 28 % der markierten Substanz nicht wiedergefunden. Dies lässt auf ein mehr als 10-tägiges Verbleiben von Donepezilhydrochlorid und/oder seinen Metaboliten im Körper schließen.

Metabolismus/Elimination: Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die noch nicht alle identifiziert wurden. Nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlorid lag die Radioaktivität im Plasma, ausgedrückt als prozentualer Anteil der verabreichten Dosis, hauptsächlich in Form von unverändertem Donepezilhydrochlorid (30 %), 6-O-Desmethyldonepezil (11 % - einziger Metabolit mit ähnlicher Aktivität wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyldonepezil (7 %) und dem Glukuronidkonjugat 5-O-Desmethyldonepezil (3 %) vor. Etwa 57 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wurden in den Urin (17 % in

unveränderter Form) und 14,5 % mit dem Stuhl ausgeschieden; Biotransformation und Ausscheidung in den Urin scheinen also die Haupteliminationsrouten zu sein. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Donepezilhydrochlorid und/oder einer seiner Metaboliten einen enterohepatischen Kreislauf durchläuft.

Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertzeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Raucheranamnese haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde bislang nicht systematisch an gesunden älteren Probanden, bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung oder bei Patienten mit vaskulärer Demenz untersucht. Die mittleren Plasmaspiegel der Patienten stimmten jedoch weitgehend mit denen von jungen gesunden Probanden überein.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz waren die Steady-State-Konzentrationen von Donepezil erhöht: die mittlere AUC um 48 % und der mittlere C_max-Wert um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche Tierversuche zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen außer den beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen aufweist, die seiner Wirkung als cholinerges Stimulans entsprechen (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil ist in Mutationstests mit Bakterien-und Säugetierzellen nicht mutagen. Einige klastogene Wirkungen wurden in vitro bei Konzentrationen beobachtet, die deutliche toxische Wirkungen auf die Zellen hatten und um mehr als 3000 Mal über den Steady-State-Plasmakonzentrationen lagen. Im MäuseMikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder anderen gentoxischen Effekte beobachtet. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden weder bei Ratten noch bei Mäusen Hinweise auf ein onkogenes Potential gefunden.

Donepezilhydrochlorid hatte weder Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten noch wirkte es teratogen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde ein leichter Einfluss auf die Rate der Totgeburten und die neonatale Überlebensrate festgestellt, wenn trächtige Rattenweibchen mit dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.) (E420) Hyetellose

Natriumbenzoat (E211)

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218)

Propylenglycol (E1520)

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E223)

Erdbeer-Aroma Salzsäure 10%

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche : 2 Monaten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Der Umkarton enthält eine Braunglasflaschen (nach Ph.Eur.; Typ III) mit einem Nennvolumen von 150 ml, geeignet für pharmazeutische Lösungen, die 150 ml Lösung zum Einnehmen enthält. Ein kindergesicherter HDPE-Schraubdeckel mit Dichtung aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) und Originalitätssicherung bildet einen integralen Bestandteil der Primärverpackung.

DoneLiquid GeriaSan ist in Packungen mit 150 ml und 2 x 150 ml erhältlich.

Ein 10 ml Dosierlöffel aus Polystyrol mit CE-Kennzeichnung mit Markierungen von 5 ml und 10 ml ist ebenfalls beigelegt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Der Dosierlöffel sollte nach Gebrauch mit Wasser abgespült und an der Luft trocknen gelassen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Rosemont Pharmaceuticals Ltd.

Rosemont House, Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street LS11 9XE Leeds, West Yorkshire Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Von-Humboldt-Str. 1

64646 Heppenheim

Tel.: 062 52/95 70 00

Fax: 062 52/95 88 44

Internet: www.infectopharm.com

E-Mail: kontakt@infectopharm.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

88978.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

27.Jan. 2014

10. STAND DER INFORMATION

November 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig