Donepezil-Hcl Abz 5 Mg Filmtabletten

Document: 17.12.2013 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Donepezil-HCl AbZ 5 mg Filmtabletten Donepezil-HCl AbZ 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Donepezil-HCl AbZ 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Donepezilhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil.

Sonstiger Bestandteil: 79,6 mg Lactose/Filmtablette

Donepezil-HCl AbZ 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Donepezilhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstiger Bestandteil: 159,2 mg Lactose/Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Donepezil-HCl AbZ 5 mg Filmtabletten

Weiße oder weiß-graue, runde bikonvexe Filmtablette.

Donepezil-HCl AbZ 10 mg Filmtabletten Gelblich-braune, runde bikonvexe Filmtablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Donepezil-HCl AbZ ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene/Ältere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Donepezil-HCl AbZ sollte am Abend, unmittelbar vor dem Schlafengehen, eingenommen werden. Die Behandlung sollte

mindestens einen Monat lang durchgeführt werden, um eine Beurteilung des klinischen Ansprechens auf die Behandlung und die Einstellung einer Steady-state-Konzentration von Donepezilhydrochlorid zu ermöglichen. Nach einer einmonatigen Behandlung mit Donepezil-HCl AbZ mit 5 mg/Tag kann nach einer klinischen Beurteilung die Dosis auf 10 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 10 mg. Klinische Studien mit höheren Tagesdosen wurden nicht durchgeführt.

Nach Absetzen von Donepezil-HCl AbZ kann der Behandlungserfolg allmählich zurückgehen. Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weicht die Dosierung nicht von der normalen ab, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht beeinträchtigt wird.

Wegen der möglicherweise erhöhten Exposition bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) sollte die Dosis in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit erhöht werden. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Donepezil-HCl AbZ bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Donepezil-HCl AbZ ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidin-Derivaten oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung sollte durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz hat. Die Diagnose sollte anhand akzeptierter Klassifikationen (wie z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Eine Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn eine Pflegekraft für die regelmäßige Überwachung der Arzneimitteleinnahme des Patienten verfügbar ist. Eine Erhaltungstherapie kann so lange fortgeführt werden, wie ein Therapienutzen für den Patienten besteht. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil regelmäßig neu beurteilt werden. Wenn die Behandlung keine Wirkung mehr zu haben scheint, sollte ein Abbruch der Therapie erwogen werden. Das individuelle Ansprechen auf die Behandlung kann nicht vorhergesagt werden. Die Anwendung von Donepezil bei schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Arten von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie: Es ist damit zu rechnen, dass Donepezil als Cholinesterase-Inhibitor die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ während einer Narkose verstärkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterase-Inhibitoren vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz (z. B. Bradykardie) ausüben. Dies kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom oder anderen supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen des Herzens, wie z. B. sinuatrialem oder atrioventrikulärem Block gefährlich sein.

Es liegen Berichte über Bewusstseinsverlust und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung solcher Patienten sollte die Möglichkeit einer Erregungsleitungsstörung des Herzens oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Gastrointestinale Erkrankungen: Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Ulzera, z. B. Patienten mit Ulkusanamnese oder Patienten, die gleichzeitig mit nicht-steroidalen

Antiphlogistika (NSAR) behandelt werden, sollten sorgfältig auf entsprechende Symptome überwacht werden.

Klinische Studien mit Donepezil haben allerdings keinen Anstieg der Inzidenz von peptischen Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen im Vergleich zu Plazebo gezeigt.

Urogenitalsystem: Obwohl dies in klinischen Studien zu Donepezil nicht beobachtet wurde, können Cholinomimetika Blasenentleerungsstörungen verursachen.

Neurologische Störungen:

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Veränderungen des Bewusstseins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika einnahmen. Weitere Symptome können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome eines MNS entwickelt oder unklares, hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential für die Auslösung generalisierter Krampfanfälle aufweisen. Allerdings kann die Anfallsaktivität auch als Begleiterscheinung der Alzheimer-Krankheit auftreten.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Erkrankungen der Atemwege: In Anbetracht ihrer cholinomimetischen Wirkungen sind Cholinesterase-Inhibitoren bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht anzuwenden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Acetylcholinesterase-Inhibitoren oder anderen Agonisten bzw. Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung: Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz: In drei klinischen Studien mit einer Dauer von 6 Monaten wurden Personen untersucht, die die NINDS-AIREN-Kriterien für eine wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen zur Ermittlung von Patienten, deren Demenz allein auf vaskuläre Ursachen zurückzuführen ist, und zum Ausschluss von Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Die Mortalitätsraten unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, Donepezilhydrochlorid 10 mg und Plazebo betrugen in der ersten Studie 2/198 (1,0 %), 5/206 (2,4 %) bzw. 7/199 (3,5 %) und in der zweiten Studie 4/208 (1,9 %), 3/215 (1,4 %) bzw. 1/193 (0,5 %). In der dritten Studie wurden Mortalitätsraten von 11/648 (1,7 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0 %) unter Plazebo registriert. Bei kombinierter Auswertung aller drei VaD-Studien war die Mortalitätsrate für alle Gruppen unter Donepezilhydrochlorid zusammen (1,7 %) numerisch höher als die Rate für die Plazebogruppen (1,1 %), doch war der Unterschied nicht statistisch signifikant. Die meisten Todesfälle bei den Patienten unter Donepezilhydrochlorid oder Plazebo waren offenbar auf verschiedene vaskuläre Ursachen zurückzuführen, die bei diesem Kollektiv älterer Patienten mit vaskulärer Grunderkrankung zu erwarten waren. Eine Analyse aller schwerwiegenden nichtletalen und letalen vaskulär bedingten Ereignisse ergab keine Differenz zwischen der Donepezilhydrochlorid- und der Plazebogruppe hinsichtlich der Häufigkeit derartiger Ereignisse.

Bei der Auswertung gepoolter Studien zur Alzheimer-Krankheit (n = 4146) sowie dieser Studien gepoolt mit Studien zu anderen Demenzarten einschließlich der vaskulär bedingten

Demenz (insgesamt n = 6888) lag die Mortalitätsrate der kombinierten Plazebogruppen numerisch über der der kombinierten Donepezilhydrochlorid-Gruppen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Weder Donepezilhydrochlorid noch einer seiner Metaboliten hemmen den Abbau von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin beim Menschen. Der Abbau von Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro-Studien ergaben, dass die Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzyme 3A4 und, in geringerem Maße, 2D6 am Abbau von Donepezil beteiligt sind. In vitro durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudien zeigen, dass Ketoconazol und Chinidin als Inhibitoren von CYP3A4 bzw. 2D6 den Abbau von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, z. B. Fluoxetin, den Abbau von Donepezil inhibieren.

In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ketoconazol zu einem Anstieg der mittleren Donepezil-Konzentration um ca. 30 %.

Enzyminduktoren wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Donepezil-Spiegel senken. Da die Größenordnung einer hemmenden oder induzierenden Wirkung nicht bekannt ist, sollte eine derartige Arzneimittelkombination mit Vorsicht angewendet werden.

Donepezilhydrochlorid kann die Wirkung von Arzneimitteln mit anticholinergischer Aktivität potentiell beeinflussen. Ebenso gibt es ein Potential für synergistische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Substanzen, die die neuromuskuläre Überleitung blockieren, cholinergen Agonisten oder Betablockern mit Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Donepezilhydrochlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Donepezilhydrochlorid sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit:

Donepezilhydrochlorid geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Muttermilch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezilhydrochlorid einnehmen, nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezilhydrochlorid hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Alzheimer-Erkrankung an sich kann die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Darüber hinaus kann Donepezil, insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Dosissteigerungen, Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen. Der behandelnde Arzt sollte routinemäßig überprüfen, ob Patienten, die an

Alzheimer erkrankt sind und mit Donepezil behandelt werden, noch fähig sind, ein Fahrzeug zu lenken oder komplexe Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die häufiger als in einem Einzelfall auftraten, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Systemorgank lasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungsstör ungen		Appetitlosigkei t
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinatione n Erregungszustä nde Aggressives Verhalten**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampfanfälle _*	Extrapyramidal e Symptome	Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Herzerkrankun gen			Bradykardie	Sinuatrialer Block Atrioventrikulä rer Block
Erkrankungen des Gastrointestina ltrakts	Diarrhoe Übelkeit	Erbrechen Abdominale Beschwerden	Gastrointestina le Blutungen Magen- und Duodenalulzer a
Leber- und Gallenerkranku ngen				Leberfunktions -störungen, einschließlich Hepatitis* * *
Erkrankungen der Haut und des		Ausschlag Juckreiz

Unterhautzellg ewebes
Skelettmuskula tur-, Bindegewebs- und Knochenerkran kungen		Muskelkrämpf e
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinen z
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort	Kopfschmerze n	Müdigkeit Schmerz
Untersuchunge n			Geringfügiger Anstieg der MuskelKreatinkinase im Serum
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikatione n		Unfall

* Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkope oder Krampfanfall sollte an die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause gedacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Halluzinationen, Erregungszustände und aggressives Verhalten verschwanden in den berichteten Fällen nach Dosisreduzierung oder Beendigung der Behandlung.

*** In Fällen nicht erklärbarer Leberfunktionsstörungen sollte ein Absetzen von Donepezilhydrochlorid erwogen werden.

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Einzeldosis von Donepezilhydrochlorid liegt bei Mäusen und Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was ungefähr dem 225fachen bzw. dem 160fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen von 10 mg/Tag entspricht.

Bei Tieren wurden dosisabhängige Zeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet, darunter reduzierte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulation und Verminderung der Hauttemperatur.

Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, vermehrten Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Möglicherweise kommt es zu einer zunehmenden Muskelschwäche, die bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Wie bei jeder Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen anzuwenden. Tertiäre Anticholinergika (wie z. B. Atropin) können bei einer Überdosierung als Antidot gegeben werden. Es wird empfohlen, intravenöses Atropinsulfat bis zum Wirkungseintritt aufzutitrieren: nach einer Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. werden weitere Dosen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glykopyrrolat wurden atypische Reaktionen von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit einer Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) zur Entfernung von Donepezilhydrochlorid und/oder seiner Metabolite.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der überwiegenden Cholinesterase im Gehirn. Donepezilhydrochlorid hemmt dieses Enzym in vitro mehr als 1000-mal stärker als das Enzym Butyrylcholinesterase, das hauptsächlich außerhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung, die an klinischen Studien teilnahmen, führte die einmal tägliche Verabreichung von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid im Steady state zu einer Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität (gemessen in Erythrozytenmembranen) um 63,6 % bzw. 77,3 % bei Messung nach Verabreichung der Tagesdosis. Eine Korrelation zwischen der Donepezilhydrochlorid-induzierten Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen und Veränderungen des ADAS-cog-Scores konnte nachgewiesen werden (einer empfindlichen Skala zur Beurteilung der kognitiven Leistungsfähigkeit). Welches Potential Donepezilhydrochlorid für die Veränderung des Verlaufs der zugrunde liegenden Neuropathologie aufweist, wurde nicht untersucht. Es kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid das Fortschreiten der Krankheit beeinflusst.

Die Wirksamkeit von Donepezil wurde in 4 plazebokontrollierten Studien untersucht, von denen jeweils 2 Studien eine Dauer von 6 Monaten und von 1 Jahr hatten.

Die Analyse der 6-monatigen Behandlung mit Donepezil erfolgte unter Einsatz einer Kombination von drei Wirksamkeitskriterien des Arzneimittels: der ADASCog (ein Maß für die kognitive Leistung), der Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (ein Maß für die Gesamtfunktion) und der Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (eine Skala für die Fähigkeiten, in gesellschaftlichen Angelegenheiten, zu Hause, bei Hobbys und mit der Körperpflege zurechtzukommen).

Patienten, die nachstehend aufgeführte Kriterien erfüllten, wurden als Responder eingestuft.

Kriterium = Verbesserung des ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte Keine Verschlechterung des CIBIC

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

	Responder (response %)
	Gesamte Behandlungsgruppe	Evaluierte Patienten
	(Intention to Treat)
	n = 365	n = 352
Plazebogruppe	10 %	10 %

Donepezilhydrochlorid 5 mg Gruppe	18 %*	18 %*
Donepezilhydrochlorid 10 mg Gruppe	21 %*	22 %**

*p < 0,05

**p < 0,01

Donepezil führte zu einem dosisabhängigen, statistisch signifikanten Anstieg der Anzahl an Patienten, die als Responder eingestuft wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme werden die maximalen Plasmaspiegel innerhalb von ca. 3 bis 4 Stunden erreicht. Plasmakonzentration und Fläche unter der Kurve (AUC) steigen proportional zur verabreichten Dosis an. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt ungefähr 70 Stunden; daher führt die einmal tägliche Verabreichung allmählich zum Steady state. Der Steady state wird ungefähr 3 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady state sind gewisse zirkadiane Schwankungen der Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid und der damit verbundenen pharmakodynamischen Aktivität zu beobachten.

Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Donepezilhydrochlorid nicht.

Distribution

Donepezilhydrochlorid wird zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers wurde noch nicht abschließend untersucht. Jedoch wurden in einer Studie mit gesunden männlichen Probanden innerhalb von 240 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid ca. 28 % der markierten Substanz nicht wiedergefunden. Dies lässt auf ein mehr als 10-tägiges Verbleiben von Donepezilhydrochlorid und/oder seinen Metaboliten im Körper schließen.

Metabolismus/Exkretion

Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die noch nicht alle identifiziert wurden. Nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid lag die Radioaktivität im Plasma, ausgedrückt als prozentualer Anteil der verabreichten Dosis, hauptsächlich in Form von unverändertem Donepezilhydrochlorid (30 %), 6-O-Desmethyldonepezil (11 % - einziger Metabolit mit ähnlicher Aktivität wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyldonepezil (7 %) und dem Glukuronidkonjugat 5-O-Desmethyldonepezil (3 %) vor. Etwa 57 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wurden in den Urin (17 % in unveränderter Form) und 14,5 % mit dem Stuhl ausgeschieden; Biotransformation und Ausscheidung in den Urin scheinen also die Haupteliminationsrouten zu sein. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Donepezilhydrochlorid und/oder einer seiner Metaboliten einen enterohepatischen Kreislauf durchläuft.

Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertzeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Raucheranamnese haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde bislang nicht systematisch an gesunden älteren Probanden oder bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung untersucht. Die mittleren Plasmaspiegel der Patienten stimmten jedoch weitgehend mit denen von jungen gesunden Probanden überein.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz waren die Steady-state-Konzentrationen von Donepezil erhöht: die mittlere AUC um 48 % und der mittlere C_max-Wert um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche Tierversuche zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen außer den pharmakologischen Wirkungen aufweist, die seiner Wirkung als cholinerges Stimulans entsprechen (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil ist in Mutationstests mit Bakterien- und Säugetierzellen nicht mutagen. Gewisse klastogene Wirkungen wurden in vitro bei Konzentrationen beobachtet, die deutliche toxische Wirkungen auf die Zellen hatten und um mehr als 3000-mal über den Steady-state-Plasmakonzentrationen lagen. Im MäuseMikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder anderen gentoxischen Effekte beobachtet. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden weder bei Ratten noch bei Mäusen Hinweise auf ein onkogenes Potential gefunden.

Donepezilhydrochlorid hatte weder Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten noch wirkte es teratogen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde ein leichter Einfluss auf die Rate der Totgeburten und die neonatale Überlebensrate festgestellt, wenn trächtige Rattenweibchen mit dem 50fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug Titandioxid (E 171)

Hypromellose Macrogol 400

Donepezil-HCl AbZ 10 mg Filmtabletten zusätzlich:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC//Aluminiumfolie-Blisterpackung

Donepezil-HCl AbZ 5 mg Filmtabletten 28 Filmtabletten 56 Filmtabletten 98 Filmtabletten

Donepezil-HCl AbZ 10 mg Filmtabletten 56 Filmtabletten 98 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Donepezil-HCl AbZ 5 mg Filmtabletten 86201.00.00

Donepezil-HCl AbZ 10 mg Filmtabletten 86202.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Januar 2012

10. STAND DER INFORMATION

September 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig