Document: 26.01.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 26.01.2012   Fachinformation (deutsch)
• 03.11.2010   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Donepezil-HCl beta 5 mg Schmelztabletten

Donepezil-HCl beta 10 mg Schmelztabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Donepezil-HCl beta 5 mg Schmelztabletten

1 Schmelztabletteenthält 5 mg Donepezilhydrochlorid

Sonstige Bestandteile:

Jede 5 mg Schmelztablette enthält 5,00 mg Aspartam (E951), 131,25 mg Lactose-Monohydrat, 7,5 mg Natriumdihydrogencitrat und 20 mg Polacrilin-Kalium.

Donepezil-HCl beta 10 mg Schmelztabletten

1 Schmelztabletteenthält 10 mg Donepezilhydrochlorid

Sonstige Bestandteile: Jede 10mg Schmelztablette enthält 10,00 mg Aspartam (E951) und 262,5 mg Lactose-Monohydrat 15mg Natriumdihydrogencitrat und 40mg Polacrilin-Kalium

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Schmelztablette

Donepezil-HCl beta 5 mg Schmelztabletten

Weiße bis cremefarbige, runde, flache Tabletten mit abgerundeten Kanten und mit der Prägung ‘5’ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Donepezil-HCl beta 10 mg Schmelztabletten

Weiße bis cremefarbige, runde, flache Tabletten mit abgerundeten Kanten und mit der Prägung ‘10’ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Donepezil-HCl betaist indiziert zur symptomatischen Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene/Ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag begonnen (einmal tägliche Gabe).Donepezil-HCl betasollte am Abend unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Der Patient sollte die Tablette zuerst vollständig auf der Zunge zergehen lassen und dann entweder mit oder ohne Wasser schlucken. Die Dosis von 5 mg/Tag sollte mindestens einen Monat lang beibehalten werden, um das initiale klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilen zu können und Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid zu erreichen.

Nach einer klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg/Tag nach einem Monat kann die Donepezil-Dosis bei Bedarf auf 10 mg/Tag (einmal tägliche Gabe) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg/Tag. Dosierungen über 10 mg/Tag wurden in klinischen Prüfungen nicht untersucht.

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Diagnose sollte nach anerkannten Richtlinien erfolgen (z.B. DSM IV, ICD 10). Eine Behandlung mit Donepezil sollte nur dann eingeleitet werden, wenn dem Patienten eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die regelmäßige Arzneimitteleinnahme überwacht. Eine Erhaltungstherapie kann fortgesetzt werden, solange sich ein therapeutischer Nutzen für den Patienten feststellen lässt. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig neu bewertet werden. Bei Hinweisen darauf, dass kein therapeutischer Nutzen mehr gegeben ist, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden. Das individuelle Ansprechen auf eine Therapie mit Donepezil ist nicht vorhersehbar.

Bei Absetzen der Therapie kommt es zu einem allmählichen Rückgang der positiven Effekte von Donepezil-HCl beta.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann das gleiche Dosierungsschema verwendet werden, da die Clearance von Donepezil hierdurch nicht beeinträchtigt wird.

Aufgrund möglicher erhöhter Exposition bei leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor.

Kinder und Jugendliche:

Donepezil-HCl betawird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Für Dosen, die nicht realisierbar/praktikabel mit dieser Stärke sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil-HCl betabei Patienten mit schwerer Demenz, anderen Formen der Demenz oder anderen Störungen der Gedächtnisleistung (z.B. altersbedingtem kognitiven Leistungsabfall) wurde nicht untersucht.

Anaesthesie:Da es sich bei Donepezil-HCl betaum einen Cholinesterase-Hemmer handelt, ist bei einer Anaesthesie mit einer Verstärkung der muskelentspannenden Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp zu rechnen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen:Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen können Cholinesterase-Hemmer einen vagotonen Effekt auf die Herzfrequenz haben (z.B. Bradykardie). Diese Möglichkeit ist besonders bei Patienten mit ”Sick-Sinus-Syndrom” oder anderen supraventrikulären Störungen des Reizleitungssystems des Herzens wie etwa SA- oder AV-Block zu beachten.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Gastrointestinale Erkrankungen:Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko, z.B. Patienten mit Ulkuskrankheit in der Anamnese oder solche mit gleichzeitiger Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), sollten auf entsprechende Symptome überwacht werden. In den klinischen Prüfungen mitDonepezil-HCl betaergab sich jedoch im Vergleich zu Plazebo keine erhöhte Inzidenz von peptischen Ulcera oder gastrointestinalen Blutungen.

Urogenitaltrakt:Cholinergika können Blasenentleerungsstörungen verursachen; in den klinischen Prüfungen mitDonepezil-HCl betawurden solche Wirkungen allerdings nicht beobachtet.

Neurologische Störungen:Krampfanfälle: Cholinergika gelten als mögliche Auslöser von generalisierten Krampfanfällen. Diese können allerdings auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinergika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Lungenkrankheiten:Angesichts ihrer cholinergen Wirkungen sollten Cholinesterase-Hemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenkrankheiten in der Krankengeschichte nur mit entsprechender Vorsicht verschrieben werden.

Eine gleichzeitige Gabe vonDonepezil-HCl betamit anderen Hemmern der Acetylcholinesterase bzw. mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberinsuffizienz:Für diese Patientengruppe liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E951).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zu Vaskulärer Demenz

Drei klinische Studien über jeweils 6 Monate an Patienten, die den NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz entsprachen, wurden durchgeführt. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden festgelegt um Patienten mit Demenz aufgrund vaskulärer Ursachen zu identifizieren und Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ ausschließen zu können.

In der ersten Studie waren die Mortalitätsraten 2/198 (1,0%) unter 5 mg Donepezilhydrochlorid, 5/206 (2,4%) unter 10 mg Donepezilhydrochlorid, und 7/199 (3,5%) unter Plazebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9%) unter 5 mg Donepezilhydrochlorid, 3/215 (1,4%) unter 10 mg Donepezilhydrochlorid und 1/193 (0,5%) unter Plazebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7%) unter 5 mg Donepezilhydrochlorid und 0/326 (0%) unter Plazebo. Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war unter Donepezilhydrochlorid (1,7%) zahlenmäßig höher als in der Plazebo-Gruppe (1,1%), dieser Unterschied war aber statistisch nicht signifikant. Die Mehrzahl der Todesfälle bei Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Plazebo einnahmen, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein , was bei einer älteren Bevölkerung mit vaskulären Erkrankungen zu erwarten ist. Eine Auswertung aller schweren nicht-tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens zwischen der Gruppe unter Donepezilhydrochlorid und der unter Plazebo.

In gepoolten Studien zur Demenz vom Alzheimer-Typ (n=4146), und bei einem Poolen dieser Alzheimer-Studien mit anderen Demenz-Studien einschließlich der Studien bei vaskulärer Demenz (n=6888) war die Mortalitätsrate in der Plazebo-Gruppe höher als in der Gruppe, die Donepezilhydrochlorid erhielt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten bewirken beim Menschen keine Hemmung des Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Metabolismus von Donepezil- Hydrochlorid wird durch die gleichzeitige Gabe von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In vitro Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und, in geringem Ausmaß, 2D6 an der Metabolisierung von Donepezil beteiligt sind. In vitro durchgeführte Wechselwirkungsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Chinidin als Hemmer von CYP3A4 bzw. 2D6 den Metabolismus von Donepezil hemmen. Aus diesem Grund könnten diese und andere Hemmer von CYP3A4 wie etwa Itraconazol und Erythromycin, sowie Hemmer des Isoenzyms CYP2D6 wie Fluoxetin den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer klinischen Prüfung an gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezilspiegel um etwa 30%. Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Donepezilspiegel verringern. Da die Größenordnung dieser Hemm- bzw. Induktionswirkung noch nicht bekannt ist, sollten solche Kombinationen nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden. Donepezil besitzt das Potenzial, andere anticholinerg wirkende Arzneimittel zu beeinflussen. Es besteht auch die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Muskelrelaxanzien oder Cholinergika bzw. mit Beta-Blockern, die auf das Reizleitungssystem des Herzens wirken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Donepezil bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine teratogene Wirkung, es zeigte sich jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezil-HCl betawährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit:

Donepezil wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid in die Muttermilch übergeht, und es wurden keine Untersuchungen an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat einen geringen bzw. mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Demenz kann eine Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen verursachen. Zudem kann Donepezil, vor allem bei Einleitung der Behandlung oder bei Dosiserhöhung, Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe auslösen. Die Fähigkeit von Alzheimer-Patienten, unter Behandlung mit Donepezil weiterhin aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und komplexe Maschinen zu bedienen, sollte vom behandelnden Arzt routinemäßig überprüft werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, werden in der nachfolgenden Tabelle nach Organklassen und Häufigkeit angeführt. Die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

*Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten wurden berichtet, und waren nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel.

*** In Fällen unerklärlicher Leberfunktionsstörungen sollte ein Absetzen von Donepezilhydrochlorid erwogen werden.

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mediane Letaldosis von Donepezil nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis an Mäusen und Ratten betrug 45 bzw. 32 mg/kg, oder etwa das 225fache bzw. 160fache der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis von 10 mg/Tag. Bei Versuchstieren wurden dosisabhängige Anzeichen einer cholinergen Stimulierung, einschließlich verminderter spontaner Aktivität, Bauchlage, taumelndem Gang, Tränenfluss, klonischer Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Miosis, Faszikulationen und verminderter Körperoberflächentemperatur, beobachtet.

Eine Überdosierung mit Cholinesterase-Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Konvulsionen gekennzeichnet ist. Eine zunehmende Muskelschwäche kann ebenfalls auftreten und bei Beteiligung der Atemmuskulatur auch zum Tod führen.

Wie bei allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Anwendung kommen . Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Antidot bei einer Überdosierung mit Donepezilhydrochlorid eingesetzt werden. Es wird eine intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat mit Titration bis zur klinischen Wirksamkeit empfohlen, d.h. eine intravenöse Initialdosis von 1,0 – 2,0 mg mit nachfolgender Dosistitration in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen. Atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden für andere Cholinergika bei gleichzeitiger Verabreichung mit quaternären Anticholinergika, wie Glycopyrrolat, beschrieben. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/ oder seine Metaboliten mittels Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) eliminiert werden können.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Die Hemmwirkung von Donepezilhydrochlorid auf dieses Enzym ist in vitro um mehr als das 1000fache stärker als seine Hemmwirkung auf die Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das vor Allem außerhalb des Zentralnervensystems vorliegt.

Demenz vom Alzheimer-Typ

In den klinischen Prüfungen an Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ konnte nach täglichen Einzeldosen von Donepezilhydrochlorid 5 mg oder 10 mg bei Messungen im Steady-State eine Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität (bei Messung in den Erythrozytenmembranen) von 63,6% bzw. 77,3% festgestellt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlorid bedingte Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den Erythrozyten mit Veränderungen im ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale), einem sensitiven Test zur Untersuchung spezifischer Aspekte der Gedächtnisleistung, korreliert. Das Potenzial von Donepezilhydrochlorid, den Verlauf der zugrunde liegenden neuropathologischen Störung zu beeinflussen, wurde bisher noch nicht untersucht. Es kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid das Fortschreiten der Krankheit beeinflusst.

Die Wirksamkeit einer Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ mit Donepezilhydrochlorid wurde in vier plazebo-kontrollierten Studien untersucht, 2 Studien wurden über 6 Monate, 2 über ein Jahr geführt.

In den klinischen Prüfungen wurde bei Abschluss einer 6monatigen Behandlung mit Donepezil eine Analyse durchgeführt, die eine Kombination von 3 Wirksamkeitsparametern umfasste: ADAS-Cog (ein Maß für die Gedächtnisleistung), CIBIC plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (ein Maß für die globale Funktion) und Acitivities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ein Maß für Funktionsfähigkeit im täglichen Leben, zu Hause , bei Freizeitbeschäftigungen und bei der persönlichen Hygiene).

Als Ansprechen auf die Therapie wurde gewertet, wenn die Patienten die nachstehend angeführten Kriterien erfüllten:

Therapieansprechen (Response) =

Verbesserung im ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung im CIBIC

Keine Verschlechterung im Acitivities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale

	% Response
	Intent-to-Treat-Analyse	Auswertbare Patienten
	Population n=365	Population n=352
Plazebogruppe	10%	10%
Donepezilhydrochlorid 5-mg-Gruppe	18%	18%
Donepezilhydrochlorid 10-mg-Gruppe	21%	22%

*p < 0.05

**p < 0.01

Donepezilhydrochlorid bewirkte eine dosisabhängige, statistisch signifikante Erhöhung des Prozentsatzes der Patienten, bei denen ein Therapieansprechen festgestellt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 – 4 Stunden nach oraler Gabe erzielt. Plasmakonzentrationen und AUC (Fläche unter der Kurve) erhöhen sich in dosisproportionaler Weise. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 70 Stunden, sodass bei mehrmaliger, 1mal täglicher Gabe allmählich ein Steady-State erreicht wird. Ein annäherndes Steady-State wird innerhalb von 3 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady-State lassen sich für die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid und seine pharmakodynamische Aktivität nur geringe Schwankungen im Tagesverlauf feststellen.

Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption von Donepezil-Hydrochlorid.

Verteilung:Donepezilhydrochlorid wird zu etwa 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in den verschiedenen Geweben wurde nicht abschließend untersucht. In einer Massebilanzstudie an gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach der Verabreichung einer 5 mg Einzeldosis von 14Cmarkiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28% der markierten Substanz unentdeckt. Es ist daher anzunehmen, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten für mehr als 10 Tage im Körper verweilen können.

Metabolismus / Ausscheidung:Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form im Harn als auch in Form von Metaboliten nach Verstoffwechselung über das Cytochrom P450-System ausgeschieden, wobei nicht alle Metaboliten identifiziert wurden. Nach Gabe von Donepezil- Hydrochlorid in einer 14C-markierten Einzeldosis von 5 mg lag die Radioaktivität im Plasma, bei Angabe als Prozentsätze der verabreichten Dosis, primär in Form von unverändertem Donepezilhydrochlorid (30%), 6-O-Desmethyl-Donezepil (11% - der einzige Metabolit, der eine ähnliche Wirkung zeigt wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7%) und als Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepzil (3%) vor. Etwa 57% der verabreichten Gesamtradioaktivität wurden im Harn (17% als unverändertes Donepezil) und 14,5% in den Faeces ausgeschieden; Biotransformation und Ausscheidung im Harn dürften daher die primären Eliminationsrouten sein. Auf einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlorid und/oder eines seiner Metaboliten gibt es keine Hinweise.

Die Plasmakonzentrationen von Donepezil nehmen mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden ab.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil bei gesunden älteren Freiwilligen oder Alzheimer-Patienten oder bei Patienten mit gefäßbedingter Demenz wurde nicht in eigenen Studien untersucht. Die mittleren Plasmakonzentrationen bei Patienten entsprachen jedoch ziemlich genau jenen bei jungen gesunden freiwilligen Probanden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz zeigten sich erhöhte Donepezil-Konzentrationen im Steady State; die mittlere AUC war um 48%, die mittlere Cmax um 39% (siehe Abschnitt 4.2) erhöht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche Untersuchungen an Versuchstieren zeigten, dass dieser Wirkstoff nur wenige Wirkungen ausübt, außer den beabsichtigten pharmakologischen Effekten, die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulanz in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state. In vivo wurden an einem Mäuse-Mikronukleus-Modell keine klastogenen oder andere genotoxische Wirkungen beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potenzial.

Donepezil hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, zeigte aber geringfügige Effekte auf die Zahl der Totgeburten und das frühe Überleben der Jungtiere, wenn es trächtigen Ratten in der 50-fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Polacrilin-Kalium

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Natriumdihydrogencitrat

Aspartam (E951)

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC /Aclar/Aluminiumund Aluminium/AluminiumBlisterpackungenmit 7, 10, 14 Tabletten

Packungsgrößen:

28, 30, 50, 56, 60, 98 und 120 Schmelztabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 0800/74 88 100

Telefax 0800/74 88 120

8. Zulassungsnummern

Donepezil-HCl beta 5 mg Schmelztabletten

77336.00.00

Donepezil-HCl beta 10 mg Schmelztabletten

77337.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

30.08.2010

10. Stand der Information

Januar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig