Fachinformation

Donepezilhydrochlorid-Actavis 5 mg Filmtabletten Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Donepezilhydrochlorid-Actavis 5 mg Filmtabletten Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Donepezilhydrochlorid-Actavis 5 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Donepezilhydrochlorid-Actavis 5 mg Filmtablette enthält 92,5 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg Filmtablette enthält 185 mg Lactose (als LactoseMonohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Donepezilhydrochlorid-Actavis 5 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind weiß, rund und bikonvex mit der Prägung „DZ 5“ auf einer Seite. Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind hellgelb, rund und bikonvex mit der Prägung „DZ 10“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Donepezilhydrochlorid-Actavis ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/Altere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einnahme einmal täglich) eingeleitet. Die Dosierung von 5 mg/Tag ist über mindestens einen Monat beizubehalten, um erste klinische Reaktionen auf die Therapie beurteilen

zu können, und damit die Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden. Nach klinischer Beurteilung nach einmonatiger Einnahme von 5 mg/Tag kann die Dosis von Donepezilhydrochlorid-Actavis auf 10 mg/Tag (Einnahme einmal täglich) erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 10 mg. Dosen oberhalb von 10 mg/Tag sind nicht in klinischen Studien untersucht worden.

Die Behandlung ist durch einen Arzt einzuleiten und zu überwachen, der über Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz verfügt. Die Diagnose ist anhand anerkannter Leitlinien zu stellen (z. B. DSM-IV, ICD-10). Eine Therapie mit Donepezil ist nur zu beginnen, wenn eine Pflegeperson zur Verfügung steht, die regelmäßig die Einnahme der Medikation durch den Patienten überwacht. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgeführt werden, wie sie dem Patienten therapeutischen Nutzen bringt. Daher ist der klinische Nutzen von Donepezil regelmäßig zu überprüfen.

Das Absetzen des Arzneimittels ist in Betracht zu ziehen, wenn kein Hinweis auf eine therapeutische Wirkung mehr festzustellen ist. Das individuelle Ansprechen auf Donepezil ist nicht vorhersagbar.

Wenn das Arzneimittel abgesetzt wird, lassen die positiven Wirkungen von Donepezil allmählich nach.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Therapieplan unverändert bleiben, da der Abbau von Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Bei gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) ist die Dosissteigerung nach Maßgabe der Verträglichkeit individuell anzupassen. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Donepezilhydrochlorid-Actavis wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Art der Anwendung

Donepezilhydrochlorid-Actavis wird abends unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, einer anderen Form der Demenz oder sonstigen Gedächtnisstörungen (z. B. bei altersbedingter Abnahme der kognitiven Fähigkeiten) ist nicht untersucht worden.

Anästhesie: Donepezil verstärkt wie andere Cholinesterasehemmer während einer Anästhesie mit hoher Wahrscheinlichkeit die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs.

Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität können Cholinesterasehemmer vagotone Effekte auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Diese potenzielle Wirkung kann besonders für Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“ oder anderen supraventrikulären Störungen der kardialen Erregungsleitung, z. B. sinuatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Über Fälle von Synkope und Krampfanfällen ist berichtet worden. Bei der Untersuchung von Patienten dieser Gruppe ist die Möglichkeit eines Herzblocks oder verlängerter Sinuspausen in Betracht zu ziehen.

Gastrointestinale Erkrankungen: Patienten mit erhöhtem Risiko für die Bildung von Ulzera, z. B. Patienten mit Ulkuserkrankungen in der Vorgeschichte oder gleichzeitig mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) behandelte Patienten, sind auf entsprechende Symptome zu überwachen. In den klinischen Studien zu Donepezil war jedoch im Vergleich zu Placebo keine Zunahme der Häufigkeit peptischer Ulzera oder gastrointestinaler Blutungen zu beobachten.

Urogenitale Erkrankungen: In klinischen Studien zu Donepezil ist dies zwar nicht beobachtet worden, aber Cholinomimetika können Blasenentleerungsstörungen verursachen.

Neurologische Störungen:

Krampfanfälle: Man nimmt an, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial besitzen, generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann aber auch eine Manifestation der AlzheimerKrankheit sein.

Cholinomimetika haben möglicherweise das Potenzial, extrapyramidale Symptome zu verschlimmern oder zu induzieren.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS):

Über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Veränderungen des Bewusstseins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika einnahmen. Weitere Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome eines MNS entwickelt oder unklares hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Atemwegserkrankungen: Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungen sind Cholinesterasehemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte nur unter besonderer Vorsicht zu verschreiben.

Die gleichzeitige Gabe von Donepezil und weiteren Hemmern der Acetylcholinesterase, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems ist zu vermeiden.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung: Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Lactose-Intoleranz: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

In drei klinischen Studien von sechs Monaten Dauer wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VD) erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien sind darauf ausgelegt, Patienten zu identifizieren, deren Demenz ausschließlich auf vaskuläre Ursachen zurückzuführen ist, und Alzheimer-Patienten auszuschließen.

In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 5/206 (2,4 %) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5 %) unter Placebo. In der zweiten Studie betrugen die Mortalitätsraten 4/208 (1,9 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 3/215 (1,4 %) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5 %) unter Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0 %) unter Placebo. In allen drei VD-Studien zusammengenommen war die Mortalität in der Donepezilhydrochloridgruppe mit 1,7 % rechnerisch höher als in der Placebogruppe mit 1,1 %; dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle sowohl bei Patienten, die Donepezilhydrochlorid einnahmen, als auch bei solchen, die Placebo erhielten, schien durch verschiedene vaskuläre Ursachen bedingt zu sein, was bei der Patientenpopulation aufgrund des höheren Alters und der zu Grunde liegenden Gefäßkrankheit auch zu erwarten war. Eine Analyse aller schweren, nicht-tödlich und tödlich verlaufenden vaskulären Ereignisse ergab keinen Unterschied in der Auftrittshäufigkeit unter Donepezilhydrochlorid im Vergleich zu Placebo.

In gepoolten Alzheimer-Studien (n = 4146) und einer gepoolten Auswertung dieser Alzheimer-Studien mit weiteren Demenz-Studien einschließlich der Studien zur vaskulären Demenz (insgesamt n = 6888) lag die Mortalitätsrate in der Placebogruppe rechnerisch höher als in den Donepezilhydrochlorid-Gruppen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Weder Donepezilhydrochlorid noch einer seiner Metabolite hemmt beim Menschen die Metabolisierung von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Die Verstoffwechselung von Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In-vitro-Studien belegen, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und, zu einem geringeren Anteil, 2D6 an der Metabolisierung von Donepezil beteiligt sind. In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass Ketoconazol und Chinidin, die inhibitorisch auf CYP3A4 und 2D6 wirken, auch den Abbau von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, die Metabolisierung von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %. Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol, senken möglicherweise den Donepezilspiegel. Da das Ausmaß eines hemmenden oder induzierenden Effekts unbekannt ist, sind solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht anzuwenden. Donepezilhydrochlorid kann potenziell mit anticholinerg wirkenden Arzneimitteln in Wechselwirkung treten. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln mit neuro-muskulärer Blockwirkung oder cholinergen Agonisten sowie Betablockern, die sich auf die kardiale Erregungsleitung auswirken.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung gezeigt, jedoch eine peri-und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezilhydrochlorid-Actavis während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit: Bei Ratten tritt Donepezil in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Muttermilch übertritt und es wurden keine Studien bei stillenden Müttern durchgeführt. Daher sollten Frauen während einer Behandlung mit Donepezil nicht stillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezilhydrochlorid-Actavis hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe hervorrufen, vor allem nach Therapiebeginn oder einer Dosissteigerung. Die Fähigkeit von mit Donepezil behandelten Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

4.8    Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Nausea, Emesis und Insomnie.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinationen** Agitiertheit** Aggressives Verhalten** Ungewöhnliche Träume und Albträume**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel Insomnie	Krampfanfälle*	Extrapyramidale Symptome	Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Herzerkrankungen			Bradykardie	Sinuatrialer Block Atrioventrikuläre r Block
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö Nausea	Emesis Abdominalbe schwerden	Gastrointestinale Blutungen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre
Leber- und Gallenerkrankungen				Leberfunktionsst örungen einschließlich Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Exanthem Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Kopfschmerzen	Müdigkeit Schmerzen
Untersuchungen			Geringfügige Erhöhung der MuskelKreatinkinase im Serum
Verletzung, Vergiftung		Unfall

* Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen ist die Möglichkeit eines Herzblocks oder verlängerter Sinuspausen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

** Gemeldete Fälle von Halluzinationen, Agitiertheit, aggressivem Verhalten und ungewöhnlichen Träumen und Albträumen waren nach Verringerung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels reversibel.

*** Bei Leberfunktionsstörungen ungeklärter Ursache ist das Absetzen von Donepezilhydrochlorid-Actavis in Betracht zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Dosis Donepezilhydrochlorid nach einer einzelnen oralen Dosis lag für Mäuse und Ratten bei 45 bzw. 32 mg/kg; das entspricht etwa dem 225- bzw. 160-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisabhängige Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet; dazu gehörten herabgesetzte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krampfanfälle, Atemdepression, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation und erniedrigte Oberflächentemperatur des Körpers.

Eine Überdosis Cholinesterasehemmer kann eine cholinerge Krise hervorrufen, gekennzeichnet durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Transpiration, Bradykardie, Hypotonie, Hypoventilation, Kollaps und Konvulsionen. Zunehmende Muskelschwäche kann ebenfalls auftreten und, wenn die Atemmuskulatur betroffen ist, auch zum Tode führen.

Wie in allen Fällen von Überdosierung sind allgemeine unterstützende Maßnahmen anzuwenden. Tertiäre Anticholinergika, wie z. B. Atropin, können als Antidot gegen eine Überdosis Donepezil eingesetzt werden. Hierzu wird die auf Wirkung titrierte intravenöse Gabe von Atropinsulfat empfohlen (Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v.; nachfolgende Dosen nach Maßgabe des klinischen Ansprechens).

Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quartären Anticholinergika, wie z. B. Glycopyrrolat, verabreicht wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metabolite durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegend vorkommenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlorid hemmt das Enzym in vitro 1000-mal stärker als die Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das vor allem außerhalb des zentralen Nervensystems vorkommt.

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die an klinischen Studien teilnahmen, führte die Verabreichung einer Dosis von 5 mg bzw. 10 mg Donepezil einmal täglich zu einer Steady-State-Inhibierung der Aktivität der Acetylcholinesterase (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Messung nach Dosisapplikation). Die durch Donepezilhydrochlorid bewirkte Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutkörperchen korrelierte in diesen Studien mit Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die bestimmte Bereiche der Kognition untersucht. Das Potenzial von Donepezilhydrochlorid, die neuropathologische Grunderkrankung in ihrem Verlauf zu beeinflussen, ist nicht untersucht worden. Daher kann nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezil sich auf die Krankheitsprogression auswirkt.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezil wurde in vier placebokontrollierten Studien untersucht; zwei von sechs Monaten und zwei von einem Jahr Dauer.

Im Rahmen einer der sechsmonatigen Studien wurde am Ende der Donepeziltherapie eine Analyse anhand einer Kombination aus drei Wirksamkeitskriterien durchgeführt, nämlich ADAS-cog (als Maßstab für die kognitive Funktionsfähigkeit), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input; als Maß für die allgemeine Funktionsfähigkeit) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale als Maß für die Funktionsfähigkeit in der Gemeinschaft, im Privatleben, in der Freizeit und bei der Selbstversorgung).

Als Ansprechen auf die Therapie galt es, wenn bei Patienten die nachstehenden Kriterien erfüllt waren: Ansprechen = Verbesserung des ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte Keine Verschlechterung des CIBIC Keine Verschlechterung des ADL

	% Ansprechen
	Intent-to-Treat-Population n = 365	Auswertbare Population n = 352
Placebogruppe	10 %	10 %
Donepezilhydrochlorid-5-mg- Gruppe	18 %*	18 %*
Donepezilhydrochlorid-10-mg- Gruppe	21 %*	22 %**

p < 0,05

p < 0,01

Donepezil bewirkte einen dosisabhängigen, statistisch signifikanten Anstieg des Anteils der Patienten, bei denen ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 - 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt etwa bei 70 Stunden, so dass die Verabreichung von je einer Tagesdosis über mehrere Tage schrittweise zu einem Steady-State führt. Der annähernde Steady-State wird innerhalb von drei Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Wenn der Steady-State einmal erreicht ist, unterliegen die Donepezilhydrochlorid-Plasmakonzentration und die entsprechende pharmakodynamische Aktivität nur geringfügigen Tagesschwankungen.

Nahrungsaufnahme beeinflusste die Resorption von Donepezilhydrochlorid nicht.

Verteilung

Donepezilhydrochlorid bindet zu rund 95 % an menschliche Plasmaproteine. Das Proteinbindungsverhalten des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in den verschiedenen Geweben des Körpers ist nicht vollständig untersucht worden. In einer an gesunden männlichen Probanden vorgenommenen Massenbilanzstudie konnten jedoch 240 Stunden nach Verabreichung einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28 % der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden. Dies deutet darauf hin, dass Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metabolite möglicherweise länger als 10 Tage im Körper verbleiben.

Biotransformation/Elimination

Donepezilhydrochlorid wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle bekannt sind. Nach Verabreichung einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid lag die Plasmaradioaktivität, ausgedrückt in Prozent der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Donepezilhydrochlorid vor (30 %), außerdem als 6-O-Desmethyl-Donepezil (11 %; einziger Metabolit mit vergleichbarer Aktivität wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7 %) sowie als Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). Etwa 57 % der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17 % unverändert als Donepezil) und 14,5 % aus den Fäzes wiedergewonnen, was darauf hindeutet, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es gibt keine Belege, die für eine enterohepatische Rezirkulation von Donepezilhydrochlorid und/oder einem seiner Metaboliten sprechen.

Der Abfall der Donepezil-Konzentration im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden.

Geschlecht, ethnischer Hintergrund und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid. Bei älteren gesunden Menschen und bei Patienten mit Alzheimer- oder vaskulärer Demenz wurde die Pharmakokinetik von Donepezil nicht speziell untersucht. Jedoch stimmten die mittleren Plasmaspiegel der Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Freiwilligen überein.

Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung war im Gleichgewichtszustand die Donepezil-Konzentration erhöht; die mittlere AUC um 48 %, die mittlere C_max um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfassende Prüfungen an Versuchstieren belegen, dass dieser Wirkstoff außer der beabsichtigten pharmakologischen Aktivität als cholinerges Stimulanz nur wenige Effekte hervorruft (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als das 3000-fache der Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand betragen. Im MäuseMikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf onkogenes Potenzial.

Donepezilhydrochlorid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und wirkte bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen, hatte jedoch eine geringfügige Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50-fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350 Talkum

Titandioxid (E171)

Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg zusätzlich:

Eisen(lll)-hydroxid-oxid x H₂O (E172).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Blisterpackungen: 28, 56 oder 100 Filmtabletten.

Tablettenbehältnis mit 100 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjördur lsland

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Donepezilhydrochlorid-Actavis 5 mg Filmtabletten 77326.00.00

Donepezilhydrochlorid-Actavis 10 mg Filmtabletten 77327.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 26. April 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 09. September 2014

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2014

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig