^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70361.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Donepezilhydrochlorid AET 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstige Bestandteile:

1 Filmtablette enthält 143,5 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, bikonvexe Filmtabletten ohne Bruchkerbe und mit abgeschrägten Kanten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Donepezilhydrochlorid AET ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (einmal täglich) begonnen. Donepezilhydrochlorid sollte abends direkt vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die 5-mg-Dosis/Tag sollte mindestens 1 Monat lang beibehalten werden, damit das früheste klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und Steady-state-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden können. Nach der klinischen Beurteilung der 1-monatigen Behandlung mit 5 mg/Tag kann die Donepezilhydrochlorid-Dosis auf 10 mg/Tag (einmal täglich) erhöht werden. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht erreichbar/praktikabel sind, stehen andere Wirkstärken dieses Arzneimittels zur Verfügung. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 10 mg Donepezilhydrochlorid. Dosierungen über 10 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Diagnose sollte nach anerkannten Leitlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Eine Therapie mit Donepezilhydrochlorid sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson die Arzneimitteleinnahme des Patienten regelmäßig überwacht. Die Erhaltungstherapie kann fortgesetzt werden, solange für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Deshalb sollte der klinische Nutzen von Donepezilhydrochlorid regelmäßig beurteilt werden. Wenn keine therapeutische Wirkung mehr erkennbar ist, sollte das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Das individuelle Ansprechen auf Donepezilhydrochlorid kann nicht vorhergesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung ist ein langsames Abklingen der günstigen Wirkungen von Donepezilhydrochlorid zu beobachten.

Nieren- und Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann ein ähnlicher Dosierungsplan befolgt werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst wird.

Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die Dosissteigerung wegen der möglicherweise erhöhten Exposition (siehe Abschnitt 5.2) entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche:

Donepezilhydrochlorid AET wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Donepezilhydrochlorid AET ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie:

Donepezilhydrochlorid kann als Cholinesterasehemmer die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ während einer Narkose verstärken.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben (z. B. eine Bradykardie hervorrufen). Diese potenzielle Wirkung kann vor allem bei Patienten mit "Sick-Sinus-Syndrom" oder anderen supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen wie sinuatrialer oder atrioventrikulärer Block von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung solcher Patienten sollte an die Möglichkeit eines Herzblocks oder verlängerter Sinuspausen gedacht werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Bei Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko, z. B. mit Ulkusleiden in der Anamnese, oder bei gleichzeitig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelten Patienten sollte auf das Auftreten entsprechender Symptome geachtet werden. Jedoch war in den klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid die Inzidenz peptischer Ulzera oder gastrointestinaler Blutungen im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

Urogenitale Erkrankungen:Cholinomimetika können Blasenentleerungs-störungen verursachen. Dies wurde allerdings in den klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid nicht beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems:

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Jedoch können Krampfanfälle auch eine Manifestation der Alzheimer-Demenz sein.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder induzieren.

Lungenerkrankungen:Wegen ihrer cholinomimetischen Wirkungen sollten Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verordnet werden.

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid zusammen mit anderen Acetylcholinesterasehemmern, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung:

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

In drei 6-monatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN-Kriterien für eine wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz erfüllten. Anhand der NINDS-AIREN-Kriterien lassen sich Patienten mit wahrscheinlich rein durch vaskuläre Ursachen bedingter Demenz erkennen und Patienten mit Alzheimer-Demenz ausschließen. In der ersten Studie waren die Mortalitätsraten unter 5 mg Donepezilhydrochlorid 2/198 (1,0 %), unter

10 mg Donepezilhydrochlorid 5/206 (2,4 %) und unter Placebo 7/199 (3,5 %). In der zweiten Studie waren die Mortalitätsraten unter 5 mg Donepezilhydrochlorid 4/208 (1,9 %), unter 10 mg Donepezilhydrochlorid 3/215 (1,4 %) und unter Placebo 1/193 (0,5 %). In der dritten Studie waren die Mortalitätsraten unter 5 mg Donepezilhydrochlorid 11/648 (1,7 %) und unter Placebo 0/326 (0 %). Die kombinierte Mortalitätsrate in den Donepezilhydrochlorid-Gruppen der Studien zur vaskulären Demenz (1,7 %) war numerisch höher als in der Placebogruppe (1,1 %); dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Die meisten Todesfälle bei den mit Donepezilhydrochlorid oder Placebo behandelten Patienten waren offenbar auf verschiedene gefäßbedingte Ursachen zurückzuführen, was in dieser älteren Population mit zugrunde liegender Gefäßkrankheit zu erwarten ist. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse ergab keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens solcher Ereignisse in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe im Vergleich zu Placebo.

In gepoolten Studien zur Alzheimer-Demenz (n=4146) und einer gepoolten Auswertung dieser Alzheimer-Studien zusammen mit anderen Studien zur Demenz einschließlich zur vaskulären Demenz (insgesamt n=6888) war die Mortalitätsrate in den Placebogruppen numerisch höher als in den mit Donepezilhydrochlorid behandelten Gruppen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten hemmen beim Menschen den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin nicht. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid wird durch gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass am Metabolismus von Donepezilhydrochlorid die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und in geringerem Ausmaß 2D6 beteiligt sind. In vitrodurchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Chinidin, die CYP3A4- bzw. 2D6-Inhibitoren sind, den Metabolismus von Donepezilhydrochlorid hemmen. Deshalb könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie z. B. Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezilhydrochlorid hemmen. In einer Studie bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die mittleren Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid um etwa

30 %. Enzyminduktoren, wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Donepezilhydrochlorid-Spiegel senken. Da die Größenordnung des enzyminhibierenden oder ‑induzierenden Effekts nicht bekannt ist, ist bei der Anwendung solcher Arzneimittelkombinationen Vorsicht geboten. Donepezilhydrochlorid kann Wechselwirkungen mit anticholinerg wirkenden Arzneimitteln haben. Möglich ist auch eine synergistische Aktivität bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen neuromuskulären Blockern sowie cholinergen Agonisten oder Betablockern mit Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Donepezilhydrochlorid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Donepezilhydrochlorid AET soll nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit:

Donepezilhydrochlorid geht bei Ratten in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien bei stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Donepezilhydrochlorid AET soll während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezilhydrochlorid AET hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Demenz kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe hervorrufen, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosiserhöhung. Der behandelnde Arzt sollte bei mit Donepezilhydrochlorid behandelten Patienten routinemäßig beurteilen, ob diese in der Lage sind, weiterhin aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen berichtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan­klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen		Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen		Hallu­zinationen** Agitiertheit** Aggressives Verhalten**
Erkrankungen des Nerven­systems		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampfanfälle*	Extra­pyramidale Symptome
Herzer­krankungen			Bradykardie	Sinuatrialer Block Atrio­ventri­kulärer Block
Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts	Diarrhö Übelkeit	Erbrechen Abdominale Beschwerden	Gastro­intestinale Blutungen Magen- und Duodenalulzera
Leber- und Gallen­er­krankungen				Leberfunktions­störung einschließlich Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zell­gewebes		Exanthem Pruritus
Skelett­muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen		Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkonti-nenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort	Kopf­schmerzen	Müdigkeit Schmerzen
Unter­suchungen			Geringfügige Erhöhung der Muskel-Kreatinkinase-Konzentration im Serum
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kompli-kationen		Unfall

* Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen sollte an die Möglichkeit eines Herzblocks oder verlängerter Sinuspausen gedacht werden (siehe Abschnitt 4.4)

** Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten waren nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel.

*** Bei nicht erklärbarer Leberfunktionsstörung sollte das Absetzen von Donepezilhydrochlorid erwogen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Die geschätzte mediane letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis an Mäusen und Ratten beträgt 45 bzw. 32 mg/kg. Dies entspricht etwa dem 225- bzw. 160-Fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis von 10 mg pro Tag. Bei Tieren wurden dosisab-hängige Zeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet wie reduzierte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränensekretion, klonische Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Miosis, Faszikulationen und erniedrige Körperoberflächentemperatur.

Eine Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise mit starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfällen führen. Eine Muskelschwäche kann zunehmen und bei Beteiligung der Atemmuskeln zum Tod führen.

Wie bei jeder Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen zu treffen. Als Antidot bei einer Überdosierung von Donepezilhydrochlorid können tertiäre Anticholinergika wie Atropin verwendet werden. Empfohlen wird die intravenöse Gabe von Atropinsulfat, das bis zum Eintreten der Wirkung titriert wird: eine Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. und weitere Gaben entsprechend dem klinischen Ansprechen. Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Cholinomimetika zusammen mit quaternären Anticholinergika wie Glycopyrrolat wurden atypische Reaktionen von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten mittels Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlorid hemmt in vitro dieses Enzym über 1000-mal stärker als die Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das vor allem außerhalb des zentralen Nervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die an klinischen Studien teilnahmen, führten tägliche Einmaldosen von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid zu einer Hemmung der nach der Verabreichung gemessenen Acetylcholin-esteraseaktivität im Steady state (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 %. Die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) durch Donepezilhydrochlorid in roten Blutkörperchen korreliert nachweislich mit Änderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala zur Untersuchung bestimmter Aspekte der kognitiven Leistungsfähigkeit. Ob Donepezilhydrochlorid den Verlauf der zugrunde liegenden Neuropathologie beeinflussen kann, wurde nicht untersucht. Deshalb kann nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid einen Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung hat.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid wurde in vier placebokontrollierten Studien untersucht; davon hatten zwei Studien eine Dauer von 6 Monaten und zwei Studien eine Dauer von 1 Jahr.

In der 6-monatigen klinischen Studie wurde bei Abschluss der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien ausgewertet: ADAS-Cog (ein Messinstrument für die kognitive Leistungsfähigkeit), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ein Messinstrument für die globale Funktionsfähigkeit) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale – ein Messinstrument für die Alltagskompetenz im sozialen und häuslichen Bereich, bei Hobbys sowie bei der Selbstversorgung).

Als Responder auf die Behandlung galten diejenigen Patienten, welche die unten aufgeführten Kriterien erfüllten.

Response =	Verbesserung in der ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte
	Keine Verschlechterung des CIBIC +
	Keine Verschlechterung der ADL-Subskala (Activities of Daily Living) der Clinical Dementia Rating Scale
	% Response
		Intent-to-Treat-Population n=365	Evaluierbare Population n=352
Placebogruppe		10 %	10 %
Donepezil-5-mg-Gruppe		18 %*	18 %*
Donepezil-10-mg-Gruppe		21 %*	22 %**

* p<0,05

** p<0,01

Donepezilhydrochlorid führte zu einem dosisabhängigen statistisch signifikanten Anstieg des Prozentsatzes der Patienten, die als Responder definiert waren.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Kurve steigen dosisproportional an. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa

70 Stunden, so dass bei wiederholter einmal täglicher Gabe schrittweise der Steady-state erreicht wird. Ein ungefährer Steady-state wird innerhalb

3 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady state verändern sich die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid und die entsprechende pharmakodynamische Aktivität im Tagesverlauf nur noch wenig.

Die Resorption von Donepezilhydrochlorid wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung:Donepezilhydrochlorid wird beim Menschen zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedenen Körpergeweben wurde nicht endgültig untersucht. Jedoch wurden in einer Studie zum Massengleichgewicht bei gesunden männlichen Probanden 240 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg mit ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28 % des radioaktiven Markers nicht wiedergefunden. Dies lässt darauf schließen, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten möglicherweise länger als

10 Tage im Körper verbleiben.

Metabolismus/Ausscheidung: Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form im Urin ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu mehreren Metaboliten abgebaut, von denen nicht alle identifiziert sind. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg mit ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid stammte die Radioaktivität im Plasma, angegeben als Prozentsatz der verabreichten Dosis, in erster Linie von unverändertem Donepezilhydrochlorid (30 %), 6-O-Desmethyl-Donepezil (11 % - der einzige Metabolit mit ähnlicher Aktivität wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-Oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7 %) und vom Glucuronidkonjugat von

5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). Etwa 57 % der verabreichten Gesamtmenge an Radioaktivität wurden im Urin (17 % als unverändertes Donepezil) und 14,5 % in den Fäzes wiedergefunden. Dies lässt darauf schließen, dass die primären Ausscheidungswege die Biotransformation und die Ausscheidung im Urin sind. Es gibt keine Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlorid und/oder eines seiner Metaboliten.

Die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid nimmt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden ab.

Weder Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit noch Raucherstatus haben einen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezilhydrochlorid wurde weder bei gesunden älteren Personen noch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz oder vaskulärer Demenz speziell untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten eng mit denen bei gesunden jungen Probanden überein.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung waren die Steady-state-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erhöht: die mittlere AUC lag um 48 % und die mittlere C_maxum 39 % höher (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Breit angelegte tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass dieses Arzneimittel außer den beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen aufgrund seiner Aktivität als cholinerg stimulierende Substanz nur wenige andere Wirkungen hat (siehe Abschnitt 4.9). Donepezilhydrochlorid erwies sich in Mutationstests an Bakterien- und Säugerzellen als nicht mutagen. In vitro wurden bei eindeutig zelltoxischen Konzentrationen, die über dem 3000-Fachen der Plasmakonzen-trationen im Steady state lagen, klastogene Wirkungen beobachtet. Im Maus-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder anderen genotoxischen Effekte festgestellt. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Ratten oder Mäusen fand sich kein Hinweis auf ein onkogenes Potenzial.

Donepezilhydrochlorid hatte bei Ratten keinen Effekt auf die Fertilität und war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen; es hatte jedoch einen geringfügigen Effekt auf Totgeburten und das frühe Überleben der Jungtiere, wenn die Substanz trächtigen Ratten in einer 50-fachen Dosis der beim Menschen entsprechenden Dosierung verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hyprolose

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Filmüberzug

OPADRY gelb (Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172))

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung.

Packungsgrößen: 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 und 120 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Hamburg

F5 8. Zulassungsnummer

70361.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig