^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 71847.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Donepezilhydrochlorid Genericon 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 10,44 mg Donepezilhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend

10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Tablette enthält 182 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung “D9EI” auf der einen Seite und “10“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Donepezilhydrochlorid Genericon ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg täglich (Einzeltagesdosis) begonnen.Donepezilhydrochlorid Genericon sollte abends, unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Dosis von 5 mg täglich sollte mindestens einen Monat lang beibehalten werden, damit das früheste klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und Steady-state-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden können. Nach der klinischen Beurteilung der einmonatigen Therapie mit täglich 5 mg Donepezilhydrochlorid kann die Dosis auf 10 mg gesteigert werden (Einzeltagesdosis). Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.

Für Dosierungen, die nicht mit dieser Stärke realisierbar/praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz eingeleitet und überwacht werden. Die Diagnose sollte nach anerkannten Leitlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) erfolgen. Eine Behandlung mit Donepezilhydrochlorid sollte nur dannbegonnen werden, wenn eine Betreuungsperson verfügbar ist, welche die regelmäßige Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Behandlung mit der Erhaltungsdosis kann solange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Deshalb sollte der klinische Nutzen von Donepezilhydrochlorid regelmäßig beurteilt werden. Ein Absetzen der Behandlung sollte dann in Erwägung gezogen werden, wenn keine therapeutische Wirkung mehr erkennbar ist. Das individuelle Ansprechen auf Donepezilhydrochlorid ist nicht vorhersagbar.

Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der positiven Wirkungen von Donepezilhydrochlorid beobachtet.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Ein ähnliches Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid von einer solchen Störung nicht beeinflusst wird.

Aufgrund einer möglichen erhöhten Belastung bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung nach individueller Verträglichkeit erfolgen. Zur Anwendung bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Das Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Anwendung von Donepezilhydrochlorid bei Patienten mit einer schweren Alzheimer-Demenz, anderen Formen der Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörung(z. B. altersbedingte Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit) liegen keine Untersuchungen vor.

Anästhesie

Als Cholinesterasehemmer kann Donepezilhydrochlorid eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin-Typ während der Narkose verstärken.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“ oder anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinuatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Über Synkopen und Krampfanfälle wurde berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Patienten mit einem erhöhten Risiko für Geschwüre, wie zum Beispiel Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten, welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten im Hinblick auf das Auftreten entsprechender Symptome überwacht werden. In den klinischen Studien lag jedoch die Inzidenz der peptischen Ulzera und der gastrointestinalen Blutungen bei der Donepezilhydrochlorid-Gruppe nicht höher als bei der Plazebo-Gruppe.

Urogenitaltrakt

Cholinergika können eine Hemmung der Urinentleerung aus der Blase verursachen. Diese Wirkung wurde jedoch in klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid nicht beobachtet.

Neurologische Erkrankungen

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinergika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Krampfanfälle können allerdings auch ein Zeichen der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinergika können extrapyramidale Symptome verstärken oder induzieren.

Lungenerkrankungen

Aufgrund ihrer cholinergen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese verschrieben werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Donepezilhydrochlorid mit anderen Acetylcholinesterasehemmern, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung

Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption

sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zur vaskulären Demenz

Es wurden drei sechsmonatige klinische Studien mit Personen durchgeführt, welche die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (vaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen dazu, Patienten zu identifizieren, deren Demenz ausschließlich auf vaskulären Ursachen zu beruhen scheint, und um Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung auszuschließen. Im Rahmen der ersten Studie lag die Mortalitätsrate in der Gruppe mit 5 mg Donepezilhydrochlorid bei 2/198 (1,0 %), in der Gruppe mit 10 mg Donepezilhydrochlorid bei 5/206 (2,4 %) und in der Plazebo-Gruppe bei

7/199 (3,5 %). In der zweiten Studie betrug die Mortalitätsrate in der Gruppe mit 5 mg Donepezilhydrochlorid 4/208 (1,9 %), in der Gruppe mit 10 mg Donepezilhydrochlorid 3/215 (1,4 %) und in der Plazebo-Gruppe 1/193 (0,5%). In der dritten Studie war die Mortalitätsrate in der Gruppe mit 5 mg Donepezilhydrochlorid 11/648 (1,7 %) und in der Plazebo-Gruppe 0/326 (0 %).Die Mortalitätsrate war bei Zusammenlegung der Ergebnisse aus allen drei Studien zur vaskulären Demenz in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7 %) numerisch höher als in der Plazebo-Gruppe (1,1 %), obgleich der Unterschied statistisch nicht signifikant war.Der größte Teil der Todesfälle bei den Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Plazebo erhielten, scheint eine Folge von verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen zu sein, die in dieser älteren Population mit vaskulären Grundkrankheiten erwartet werden konnte. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-letalen und letalen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe im Vergleich zum Plazebo.

In gepoolten Alzheimer-Studien (n=4146) und wenn diese Alzheimer-Studien mit anderen Demenz-Studien, einschließlich der Studien zu vaskulärer Demenz, gepoolt wurden (gesamt n=6888), war die Mortalitätsrate in den Plazebo-Gruppen im Vergleich zu den Donepezilhydrochlorid-Gruppen numerisch höher.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten haben beim Menschen keine hemmende Wirkung auf den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin wird der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid nicht beeinflusst.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und zu einem geringeren Anteil auch 2D6 im Metabolismus von Donepezilhydrochlorid eine Rolle spielen. In vitro-Studien zur Wechselwirkung von Arzneimitteln belegen, dass die CYP3A4- bzw. CYP2D6-Inhibitoren Ketoconazol und Chinidin den Metabolismus von Donepezilhydrochlorid hemmen. Deshalb könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol and Erythromycin und CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin den Metabolismus von Donepezilhydrochlorid hemmen.

In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezilhydrochlorid-Konzentrationen um etwa 30 %. Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Plasmaspiegel von Donepezilhydrochlorid reduzieren. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion nicht bekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Es besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Donepezilhydrochlorid und Anticholinergika. Möglich ist auch eine synergistische Aktivität bei gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen wie Succinylcholin, anderen neuromuskulären Blockern, Cholinergika oder Betarezeptorenblockern, welche die kardiale Reizleitung beeinflussen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Donepezilhydrochloridbei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezilhydrochlorid Genericon nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Donepezilhydrochlorid geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Deshalb sollten Frauen, denen DonepezilhydrochloridGenericon gegeben wird, nicht stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezilhydrochlorid Genericon hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezilhydrochlorid insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung zu Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfen führen. Der behandelnde Arzt sollte routinemäßig beurteilen, ob Patienten, die Donepezilhydrochlorideinnehmen, weiterhin die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von komplexen Maschinen besitzen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhöe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die öfter als nur vereinzelt beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, < 1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, < 1/100)

Selten (>1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklassen	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Untersuchungen			- leicht erhöhte Serum-konzentration der muskulären Kreatinkinase
Herzerkrankungen			- Bradykardie	- Sinuatrialer Block - Atrioventriku-lärer Block
Erkrankungen des Nervensystems		- Synkope* - Schwindel - Schlaflosig-keit	Krampfanfälle*	- Extrapyrami-dale Sympto-me

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	- Diarrhöe - Nausea	- Erbrechen - Bauchbe-schwerden	- Gastrointestinale Blutungen - Magen- und Zwölffingerdarm-geschwüre
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		-Harninkonti-nenz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		- Hautaus-schlag - Pruritis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochener-krankungen		- Muskel-krämpfe
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		- Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		- Erkältung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		- Unfall
Allgemeine Erkran-kungen und Beschwerden am Verabreichungsort	- Kopf-schmerzen	- Müdigkeit - Schmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen				- Leber-funktions-störung einschließlich Hepatitis***
Psychiatrische Erkrankungen		- Halluzina-tionen** - Agitiertheit** - Aggressives Verhalten**

* Bei der Untersuchung von Patienten auf Synkope und epileptische Anfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Berichtete Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten besserten sich bei Verringerung der Dosis oder Absetzen der Behandlung.

*** In Fällen von Leberfunktionsstörungen ungeklärter Genese sollte ein Absetzen der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid in Erwägung gezogen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezilhydrochlorid liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225-fachen bzw. 160-fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis von 10 mg beim Menschen entspricht. Bei den Tieren wurden dosisabhängige Zeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet wie reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation und eine herabgesetzte Temperatur der Körperoberfläche.

Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise auslösen, die sich durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle manifestiert. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich und kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.

Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeinunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Antidot bei einer Überdosierung von Donepezilhydrochlorideingesetzt werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat bis zur wirksamen Dosis zu titrieren. Die Anfangsdosis beträgt 1,0 bis 2,0 mg i. v., die nachfolgenden Dosen sollen auf Basis des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Cholinomimetika mit quarternären Anticholinergika wie Glykopyrrolat wurden atypische Reaktionen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlorid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro über 1000-mal stärker wirksam als bei der Hemmung des Enzyms Butyrylcholinesterase, welches in erster Linie außerhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Alzheimer-Patienten führte die Verabreichung einer einzelnen Tagesdosis von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid in klinischen Studien zu Hemmung der nach der Verabreichung gemessenen Acetylcholinesteraseaktivität im Steady state (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 %. Die durch Donepezilhydrochlorid hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den Erythrozyten korreliert mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die ausgewählte kognitive Leistungen untersucht. Die Möglichkeit einer Änderung des Verlaufs der zugrunde liegenden neuropathologischen Vorgänge durch Donepezilhydrochlorid wurde nicht untersucht. Somit kann nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid das Fortschreiten der Erkrankung beeinflusst.

Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Donepezilhydrochlorid wurde im Rahmen von vier plazebokontrollierten Studien (2 sechsmonatige und 2 einjährige Studien) untersucht.

Im Rahmen der sechsmonatigen klinischen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien herangezogen wurde: ADAS-Cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ein Maßstab der Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale der Clinical Dementia Rating Scale - ein Messinstrument für die Alltagskompetenz im sozialen und häuslichen Bereich, bei Hobbys sowie bei der Selbstversorgung).

Patienten, die die nachstehenden Kriterien erfüllten, galten hinsichtlich der Behandlung als Responder.

Response = Besserung in der ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung des CIBIC+

Keine Verschlechterung der täglichen Lebensaktivitäten anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

	% Response
	“Intent to Treat”-Population n = 365	Evaluierbare Population n = 352
Plazebo-Gruppe	10 %	10 %
Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 5 mg Tabletten	18 %*	18 %*
Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 10 mg Tabletten	21 %*	22 %**

* p < 0,05

** p < 0,01

Donepezilhydrochlorid bewirkte einen dosisabhängigen statistisch signifikanten Anstieg des Anteils an Patienten, die als Responder bewertet wurden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr 3 bis 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung mehrerer Einzeltagesdosen allmählich zum Erreichen der Steady-state-Plasmakonzentration führt. Diese wird ungefähr innerhalb von

3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des Steady-state schwankt die Donepezilhydrochlorid-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität im Tagesverlauf nur gering.

Die Resorption von Donepezilhydrochlorid ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung

Donepezilhydrochlorid wird zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6‑O‑Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschließend untersucht. In einer Massenbilanz-Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid ungefähr 28 % der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Donepezilhydrochlorid wird sowohl unverändert mit dem Urin ausgeschieden wie auch durch das Cytochrom P450-System zu einer Reihe von Abbauprodukten metabolisiert, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach einmaliger Verabreichung von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid wurden 30 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis als unverändertes Donepezilhydrochlorid, 11 % als 6-O-Desmethyldonepezil (dem einzigen Metaboliten, welcher ähnliche Wirkung wie Donepezilhydrochlorid zeigt), 9 % als Donepezil-cis-N-Oxid, 7 % als 5-O-Desmethyldonepezil und 3 % als Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyldonepezil im Plasma wiedergefunden. Ungefähr 57 % der insgesamt verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin (17 % als unverändertes Donepezilhydrochlorid) und 14,5 % im Stuhl ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass Biotransformation und Ausscheidung mit dem Urin die wichtigsten Eliminationswege sind. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlorid und/oder einem seiner Metaboliten.

Die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, Rasse und Rauchen in der Anamnese haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezilhydrochlorid wurde weder bei älteren gesunden Personen noch bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz speziell untersucht. Allerdings waren die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Patienten mit jenen von jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.

Die Steady-state-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid waren bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung erhöht, und zwar die Durchschnittswerte von AUC um 48 % und C_maxum 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige

Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezilhydrochlorid wirkt nicht mutagen in Bakterien- und Säuger-Zellmutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000-mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere genotoxische Effekte beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezilhydrochlorid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50-fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe

Abschnitt 4.6).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hyprolose (E463)

Magnesiumstearat (E572)

Filmüberzug

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltkarton mit Blisterpackungen (PVC/Aluminium) zu 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 oder 120 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Genericon Pharma Ges.m.b.H.

Hafnerstr. 211

8054 Graz

Österreich

E-mail: genericon@genericon.at

F5 8. Zulassungsnummer

71847.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig