_{Module 1.3.1.1 Summary of Product Characteristics – National version}

Fachinformation

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

DonepezilhydrochloridYES5mgSchmelztabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

DonepezilhydrochloridYES5mgSchmelztabletten

JedeSchmelztabletteenthält5mgDonepezilhydrochlorid,.

JedeSchmelztabletteenthält5mgAspartam(E951)und131,25mgLactose-Monohydrat.

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

DonepezilhydrochloridYES5mgSchmelztabletten

Weißebiscremefarbene,runde,flacheSchmelztablettenmitabgerundetenKantenmitderPrägung

„5“aufdereinenSeiteundkeinerPrägungaufderanderenSeite.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

DonepezilhydrochloridYESSchmelztablettensindindiziertzursymptomatischenBehandlungder leichtenbismittelschwerenAlzheimer-Demenz.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/älterePatienten:

DieBehandlungwirdmit5mg/Tag(EinmaldosisproTag)begonnen.DonepezilhydrochloridYES SchmelztablettensolltenamAbendkurzvordemSchlafengeheneingenommenwerden.Die SchmelztablettesollteaufdieZungegelegtwerdenundsolltesichaufgelösthaben,bevorsiemitoder ohneWasser,jenachWunschdesPatienten,geschlucktwird.Die5mg-Dosissolltefürmindestens

einenMonataufrechterhaltenwerden,umeineBeurteilungdesfrühestenklinischenAnsprechensauf

dieBehandlungzuermöglichenunddamitSteady-state-KonzentrationenvonDonepezilzuerreichen. NacheinereinmonatigenklinischenBeurteilungderBehandlungmit5mgproTagkanndieDosisauf

10mgDonepezilhydrochloridproTag(EinmaldosisproTag)erhöhtwerden.Dieempfohlene MaximaldosisproTagbeträgt10mg.Dosen,die10mgproTagüberschreiten,wurdeninklinischen Studiennichtuntersucht.

_{Module 1.3.1.1 Summary of Product Characteristics – National version}

DieBehandlungsolltedurcheineninderDiagnoseundTherapiederAlzheimer-Demenzerfahrenen Arztbegonnenundüberwachtwerden.DieDiagnosesolltegemäßanerkannterRichtlinien(z.B.DSM IV,ICD10)gestelltwerden.DieTherapiemitDonepezilsolltenurbegonnenwerden,wennder

PatienteineBezugspersonhat,diedieregelmäßigeArzneimitteleinnahmeüberwacht.DieTherapie kannfortgeführtwerden,solangederPatienteinentherapeutischenNutzendavonhat.Derklinische NutzenvonDonepezilsolltedaherregelmäßigbeurteiltwerden.EinAbbruchderBehandlungsolltein Erwägunggezogenwerden,wenneintherapeutischerEffektnichtlängernachweisbarist.Ein AnsprechenaufdieBehandlungmitDonepezilkannimEinzelfallnichtvorausgesagtwerden.

NachAbsetzenderBehandlungwirdeinlangsamesAbklingendergünstigenWirkungvon

DonepezilhydrochloridYESbeobachtet.

EingeschränkteNierenfunktion:

BeiPatientenmitFunktionsstörungenderNierenkanndasgleicheDosierungsschemaangewendet werden,dadieClearancevonDonepezilhydrochloridhierdurchnichtbeeinflusstwird.

EingeschränkteLeberfunktion:

AufgrundderMöglichkeiterhöhterWirkstoffspiegelbeileichtenbismittelschweren FunktionsstörungenderLeber(sieheAbschnitt5.2)sollteeineDosissteigerungentsprechendder individuellenVerträglichkeiterfolgen.ZuPatientenmitschwererLeberfunktionseinschränkungliegen keineDatenvor.

KinderundJugendliche:

DonepezilhydrochloridYESwirdfürdenEinsatzbeiKindernundJugendlichenunter18Jahrennicht empfohlen.

_{Art der Anwendung}

ZumEinnehmen.

DieSchmelztablettesollteaufdieZungegelegtwerdenundsolltesichaufgelösthaben,bevorsie mit oderohneWasser,jenachIhremWunsch,geschlucktwird.

DonepezilhydrochloridYESkannunabhängigvonderNahrungsaufnahmeeingenommenwerden, sollteabernichtzusammenmitAlkoholeingenommenwerden,daAlkoholdieWirkungvon Donepezilvermindernkann.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoff,Piperidinderivateodereinenderin Abschnitt 6.1 genanntensonstigenBestandteiledesArzneimittels.

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4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

DieAnwendungvonDonepezilbeiPatientenmitschwererAlzheimer-Demenz,anderenFormenvon DemenzoderanderenGedächtnisstörungen(z.B.altersbedingterkognitiverAbbau)wurdenicht untersucht.

Anästhesie:

DaessichbeiDonepezilumeinenCholinesterasehemmerhandelt,isteswahrscheinlich,dass währendeinerAnästhesiedieWirkungvonMuskelrelaxantiendesSuccinylcholin-Typsdurchdieses Arzneimittelverstärktwird.

KardiovaskuläreErkrankungen:

AufgrundihrerpharmakologischenWirkungsweisekönnenCholinesterasehemmervagotone WirkungenaufdieHerzfrequenzausüben(z.B.Bradykardie).DieMöglichkeitdieserWirkungenkann insbesonderebeiPatientenmitSinusknotensyndrom(Sick-Sinus-Syndrom)oderanderen supraventrikulärenStörungenderErregungsleitungdesHerzens,wiesinoatrialemoder atrioventrikuläremBlock,vonBedeutungsein.

EsliegenBerichteüberSynkopenundKrampfanfällevor.BeiderUntersuchungdieserPatienten solltedieMöglichkeiteinesHerzblocksodereinerverlängertenSinuspauseberücksichtigtwerden.

GastrointestinaleErkrankungen:

BeiPatientenmiteinemerhöhtenRisikozurBildungvonMagen-undDarmulcera,z.B.Patientenmit UlcerainderAnamneseodergegenwärtigmitnichtsteroidalenAntirheumatika(NSAR)behandelte Patienten,sollteaufentsprechendeSymptomegeachtetwerden.MitDonepezildurchgeführte

klinischeStudienzeigtenjedochimVergleichzuPlacebokeineerhöhteInzidenzratepeptischerUlcera odergastrointestinalerBlutungen.

Urogenitalsystem:

ObwohlentsprechendeNebenwirkungeninklinischenStudienzuDonepezilnichtbeobachtetwurden, könnenCholinomimetikazuBlasenentleerungsstörungenführen.

NeurologischeStörungen:

Krampfanfälle:Eswirdangenommen,dassCholinomimetikaeingewissesPotenzialbesitzen, generalisierteKrampfanfälleauszulösen.DieAnfallsaktivitätkannjedochaucheineManifestationder Alzheimer-Krankheitsein.

CholinomimetikakönnenextrapyramidaleSymptomeverstärkenoderauslösen. ErkrankungenderAtemwege:

AufgrundihrercholinomimetischenWirkungsweisesolltenCholinesterasehemmerPatientenmit

AsthmaoderobstruktivenLungenerkrankungeninderAnamnesemitVorsichtverschriebenwerden.

DieAnwendungvonDonepezilhydrochloridYESzusammenmitanderen AcetylcholinesterasehemmernsowiemitAgonistenoderAntagonistendescholinergenSystemssollte vermiedenwerden.

SchwereLeberfunktionsstörung:

EsliegenkeineDatenzuPatientenmitschwererLeberfunktionsstörungvor.

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DiesesArzneimittelenthältAspartam(E951)alsQuellefürPhenylalaninundkannschädlichseinfür

PatientenmitPhenylketonurie.

DiesesArzneimittelenthältLactose.PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz, Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltenDonepezilhydrochloridYESnicht einnehmen.

MortalitätinklinischenStudienzuvaskulärerDemenz:

IndreisechsmonatigenklinischenStudienwurdenPatientenuntersucht,diedieNINDS-AIREN KriterienfürwahrscheinlicheodermöglichevaskuläreDemenz(VaD)erfüllten.DieNINDS-AIREN KriterienwurdenentwickeltzurIdentifikationvonPatienten,derenDemenzausschließlichvaskulär bedingtistundzumAusschlussderermitAlzheimerErkrankung.IndererstenStudielagendie Mortalitätsratenbei2/198(1,0%)fürDonepezihydrochlorid5mg,bei5/206(2,4%)für Donepezilhydrochlorid10mgund7/199(3,5%)fürPlacebo.InderzweitenStudielagendie Mortalitätsratenbei4/208(1,9%)fürDonepezilhydrochlorid5mg,bei3/215(1,4%)für Donepezilhydrochlorid10mgund1/193(0,5%)fürPlacebo.InderdrittenStudielagendie Mortalitätsratenbei11/648(1,7%)fürDonepezilhydrochlorid5mgund0/326(0%)fürPlacebo.Die MortalitätsratederdreiStudienzuvaskulärerDemenzzusammengefasstwarprozentualhöherinder Donepezilhydrochlorid-Gruppe(1,7%)verglichenmitderPlacebogruppe(1,1%).

DieserUnterschiedistjedochstatistischnichtsignifikant.DieMehrheitderTodesfällederPatienten, dieentwederDonepezilhydrochloridoderPlaceboerhielten,scheintinverschiedenenvaskulär bedingtenUrsachenbegründetzusein,wasbeieinerälterenPopulationmitvaskulärerErkrankungzu erwartenist.

EineAnalyseallerschwerwiegendennicht-tödlichenundtödlichenvaskulärenEreignissezeigtekeinen UnterschiedinderHäufigkeitdesAuftretensinderDonepezil-Gruppeverglichenmitder Placebogruppe.IngepooltenStudienzurAlzheimerErkrankung(n=4146),undwenndieseStudien zurAlzheimerErkrankunggepooltwurdenmitanderenDemenz-StudieninklusivederStudienzur vaskulärenDemenz(totaln=6888),wardieMortalitätsrateinderPlacebogruppeprozentualhöherals inderDonepezilhydrochlorid-Gruppe.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochloridund/oderdessenMetabolitenhemmenbeimMenschennichtdenStoffwechsel vonTheophyllin,Warfarin,CimetidinoderDigoxin.

DerStoffwechselvonDonepezilhydrochloridwirddurcheinegleichzeitigeAnwendungvonDigoxin oderCimetidinnichtbeeinflusst.

In-vitro-Untersuchungenhabengezeigt,dassdieCytochromP450-Isoenzyme3A4und-in geringeremMaß-2D6amMetabolismusvonDonepezilbeteiligtsind.In-vitro-Studienzu Arzneimittelwechselwirkungenhabengezeigt,dassKetoconazolundChinidin,dieInhibitorenfür CYP3A4und2D6darstellen,denMetabolismusvonDonepezilhemmen.Daherkönntendieseund andereCYP3A4-Inhibitoren,wieItraconazolundErythromycin,sowieCYP2D6-Inhibitoren,wie Fluoxetin,denMetabolismusvonDonepezilhemmen.IneinerStudiemitgesundenFreiwilligen erhöhteKetoconazoldiemittlerenDonepezil-Konzentrationenumetwa30%.Enzyminduktoren,wie Rifampicin,Phenytoin,CarbamazepinundAlkoholkönntendiePlasmaspiegelvonDonepezil erniedrigen.DadasAusmaßderHemmungoderInduktionunbekanntist,solltensolche ArzneimittelkombinationennurmitVorsichtangewandtwerden.

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DonepezilhydrochloridverfügtüberdasPotenzial,dieWirkungandererArzneimittelmit anticholinergerAktivitätzubeeinflussen.

DarüberhinausbestehtdieMöglichkeiteinersynergistischenWirkungbeigleichzeitigerBehandlung mitArzneimittelnwieSuccinylcholin,anderenArzneimittelnmitneuro-muskulärerBlockwirkung odercholinergenAgonistensowieBeta-Blockern,dieeineWirkungaufdiekardialeErregungsleitung haben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeinehinreichendenDatenfürdieAnwendungvonDonepezilbeiSchwangerenvor.

TierexperimentelleStudienhabenkeinenteratogenenEffektgezeigt,jedocheineperi-undpostnatale

Toxizität(sieheAbschnitt5.3).DasmöglicheRisikofürMenschenistnichtbekannt.

WennkeineunbedingteNotwendigkeitbesteht,sollteDonepezilhydrochloridYESnichtwährendder

Schwangerschafteingenommenwerden.

Stillzeit

DonepezilgehtindieMilchvonRattenüber.Esistnichtbekannt,obDonepezilhydrochloridbeim MenschenindieMilchübergeht,undeswurdenkeineStudienanstillendenFrauendurchgeführt. DahersolltenFrauen,dieDonepezileinnehmen,nichtstillen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

DonepezilhatgeringenodermäßigenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen.

Alzheimer-DemenzkannzueinerBeeinträchtigungderVerkehrstüchtigkeitundderFähigkeit, Maschinenzubedienen,führen.AußerdemkannDonepezilMüdigkeit,SchwindelundMuskelkrämpfe verursachen,amehestenzuBeginnderTherapieoderbeiDosiserhöhung.DieFähigkeitvonmitDonepezilbehandeltenAlzheimer-Patienten,amStraßenverkehrteilzunehmenoderkomplizierteMaschinenzubedienen,sollteregelmäßigvombehandelndenArztüberprüftwerden.

4.8 Nebenwirkungen

DiehäufigstenunerwünschtenEreignissesindDiarrhoe,Muskelkrämpfe,Müdigkeit,Übelkeit, ErbrechenundSchlaflosigkeit.

Nebenwirkungen,diehäufigeralsinEinzelfällenberichtetwurden,sindnachfolgendnach

SystemorganklassenundHäufigkeitgelistet

Systemorgan- klassen	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und		Appetitlosigkeit

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Ernährungsstö- rungen
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinationen** , Erregungszu- stände**, Aggressives Verhalten**, Ungewöhnliche Träume und Albträume**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope*, Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit	Krampfanfall*	Extrapyramidale Symptome
Herzerkrankungen			Bradykardie	Sinoatrialer Block, Atrioventrikulärer Block
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts	Diarrhoe, Übelkeit	Erbrechen Magen- Darm- Beschwerden	Gastrointestinale Blutung Magen- und Duodenalulcus
Leber- und Gallenerkran- kungen				Leberdysfunktion einschließlich Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes		Ausschlag, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun gen		Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Kopfschmerzen	Müdigkeit, Schmerz
Untersuchungen			Geringe Erhöhung der Muskel- Kreatin-Kinase im Serum
Verletzungen und Vergiftungen		Unfall

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*BeiderUntersuchungvonPatientenmitSynkopenoderKrampfanfällensolltedieMöglichkeiteines

HerzblocksodereinerverlängertenSinuspauseberücksichtigtwerden(sieheAbschnitt4.4).

**Halluzinationen,ErregungszuständeundaggressivesVerhalten,ungewöhnlicheTräumeund

AlbträumewarennachDosisreduzierungoderAbsetzenderBehandlungreversibel.

***InFällennichterklärbarerLeberdysfunktionsollteeinAbsetzenvonDonepezilhydrochloridYES

erwogenwerden.

4.9 Überdosierung

DiegeschätztemittlereletaleDosisvonDonepezilhydrochloridnachVerabreichungeinereinzelnen oralenDosisanMäuseundRattenlagbei45bzw.32mg/kgoderetwadem225-bzw.160fachender fürdenMenschenempfohlenenMaximaldosisvon10mgproTag.AnTierenwurdendosisbezogene AnzeicheneinercholinergenStimulationbeobachtet:dazugehörtenHerabsetzungder Spontanbewegungen,Bauchlage,schwankenderGang,Tränenabsonderung,klonischeKonvulsionen, Atemdepression,Speichelfluss,Pupillenverengung,Faszikulationenunderniedrigte OberflächentemperaturdesKörpers.

EineÜberdosierungvonCholinesterasehemmernkannzueinercholinergenKriseführen,diedurch starkeÜbelkeit,Erbrechen,Speichelfluss,Schweißausbrüche,Bradykardie,Hypotonie, Atemdepression,KollapsundKrampfanfällegekennzeichnetist.ZunehmendeMuskelschwächeist möglich,wasbeiBeteiligungderAtemmuskulaturzumTodeführenkann.

WiebeiallenanderenÜberdosierungensolltenallgemeineUnterstützungsmaßnahmenzurAnwendungkommen.TertiäreAnticholinergikawiez.B.AtropinkönnenalsAntidotbeieinerÜberdosisvon DonepezilhydrochloridYESeingesetztwerden.AufWirkungtitriertesintravenösesAtropinsulphat wirdempfohlen:eineInitialdosisvon1,0bis2,0mgi.v.mitnachfolgendenDosenaufderBasisdesklinischenAnsprechens.BeianderenCholinomimetikawurdenatypischeReaktionendesBlutdrucks undderHerzfrequenzbeobachtet,wenndiesegleichzeitigmitquaternärenAnticholinergikawiez.B. Glycopyrrolatangewendetwurden.Esistnichtbekannt,obDonepezilhydrochloridund/oderdessen MetabolitedurchDialyse(Hämodialyse,PeritonealdialyseoderHämofiltration)entferntwerden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antidementiva,Cholinesterasehemmer

ATC-Code:N06DA02

BeiDonepezilhydrochloridhandeltessichumeinenspezifischenundreversiblenInhibitorder Acetylcholinesterase,derimGehirnüberwiegendenCholinesterase.Donepezilhydrochloridistals HemmerdiesesEnzymsinvitro1000malstärkerwirksamalsbeiderHemmungder Butyrylcholinesterase,einesEnzyms,dasinersterLinieaußerhalbdeszentralenNervensystems vorkommt.

Wirkmechanismus

Alzheimer-Demenz

BeiPatientenmitAlzheimer-DemenzführtedieGabeeinereinmaltäglichenDosisvon5mgbzw.10 mgDonepezilinklinischenStudienzueinerSteady–state-Inhibierung derAktivitätder Acetylcholinesterase(gemesseninErythrozytenmembranen)von63,6%bzw.77,3%(Messungnach

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Dosisapplikation).Eskonntegezeigtwerden,dassdiedurchDonepezil-hydrochloridbewirkte HemmungderAcetylcholinesterase(AChE)indenrotenBlutkörperchenmitdenVeränderungenin derADAS-cog,einerempfindlichenSkala,diebestimmteBereichederWahrnehmunguntersucht, korreliert.DasPotenzialvonDonepezilhydrochlorid,dieneuropathologischeGrunderkrankungin ihremVerlaufzubeeinflussen,istnichtuntersuchtworden.DaherkannnichtderSchlussgezogen werden,dassDonepezileineWirkungaufdasFortschreitenderErkrankunghat.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

DieWirksamkeitderBehandlungmitDonepezilwurdeinvierPlacebo-kontrolliertenStudien untersucht.DieBehandlungsdauerbetrugin2dieserStudien6Monateundin2Studien1Jahr.

Nachder6-monatigenStudiefandamEndederBehandlungmitDonepezileineAuswertungstatt,in dereineKombinationvondreiWirksamkeitskriterienbenutztwurde:ADAS-cog(einMaßstabfürdie kognitiveLeistung),CIBIC-plus(ClinicianInterviewBasedImpressionofChangewithCaregiver Input-einMaßstabfürdieGlobalfunktion)undADL(ActivitiesofDailyLivingSubscaleofthe ClinicalDementiaRatingScale-einMaßstabfürdieFähigkeit,inderGesellschaft,zuHause,bei HobbysundpersönlicherPflegezurechtzukommen).

Patienten,diedieu.g.Kriterienerfüllten,galtenalsResponder.

Response= VerbesserunginderADAS-cogummindestens4Punkte

KeineVerschlechterungdesCIBIC

KeineVerschlechterungderAktivitätendestäglichenLebens(ADL)anhandderSubskaladerClinical

_{DementiaRatingScale}

	% Response
	Intent to Treat-Population	Auswertbare Population
	n = 365	n = 352
Placebo-Gruppe	10%	10%
Donepezil 5 mg-Gruppe	18%*	18%*
Donepezil 10 mg-Gruppe	21%*	22%**

* p<0,05

**p<0,01

DonepezilhydrochloridbewirkteeinendosisabhängigenstatistischsignifikantenAnstiegdesAnteils anPatienten,diealsResponderdefiniertwaren.

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption

MaximalePlasmaspiegelwerdenetwa3bis4StundennachoralerAnwendungerreicht.Die PlasmakonzentrationenunddieFlächeunterderKurvesteigenproportionalzurDosisan.Die terminaleHalbwertszeitliegtetwabei70Stunden,sodassdieGabevonjeeinerTagesdosisüber

mehrereTagelangsamzueinemSteadystateführt.EinnäherungsweiserSteadystatewirdinnerhalb

von3WochennachBeginnderTherapieerreicht.WennderSteadystateeinmalerreichtist,zeigen

dieDonepezilhydrochlorid-PlasmakonzentrationenunddiezugehörigepharmakodynamischeAktivität nurgeringeTagesschwankungen.DieResorptionvonDonepezilhydrochloridwurdedurch Nahrungsaufnahmenichtbeeinflusst.

Verteilung

DonepezilhydrochloridistbeimMenschenzuetwa95%anPlasmaproteinegebunden.DiePlasma- Protein-BindungdesaktivenMetaboliten6-O-Desmethyl-Donepezilistnichtbekannt.DieVerteilung

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vonDonepezilhydrochloridindenverschiedenenGewebendesKörpersistnichtendgültiguntersucht worden.IneinerangesundenmännlichenProbandenvorgenommenenStudiezum Substanzgleichgewichtkonntenjedoch240StundennachGabeeinereinmaligenDosisvon5mg¹⁴C- markiertemDonepezilhydrochloridetwa28%dermarkiertenSubstanznichtwiedergewonnenwerden.DieslegtdenSchlussnahe,dassDonepezilhydrochloridund/oderdessenMetabolitenmöglicherweise fürmehrals10TageimKörperverbleiben.

Stoffwechsel/Ausscheidung

DonepezilhydrochloridwirdsowohlmitdemUrininunveränderterFormausgeschiedenalsauchdurch dasCytochromP450-Systemzu mehrerenMetabolitenverstoffwechselt,vondenennichtalle identifiziertwurden.NachGabeeinereinmaligenDosisvon5mg¹⁴C-markiertem DonepezilhydrochloridlagdiePlasmaradioaktivität,ausgedrücktalsProzentsatzderapplizierten Dosis,inersterLiniealsunverändertesDonepezilhydrochloridvor(30%),6-O-Desmethyl-Donepezil (11%-einzigerMetabolit,dereinedemDonepezilhydrochloridähnlicheAktivitätzeigt),Donepezil- cis-N-oxid(9%),5-O-Desmethyl-Donepezil(7%)unddasGlucuronidkonjugatvon5-O-Desmethyl- Donepezil(3%).Etwa57%dergesamtenverabreichtenRadioaktivitätwurdenausdemUrin(17% alsunverändertesDonepezil)und14,5%ausdenFäzeswiedergewonnen.DieslegtdenSchlussnahe,

dassBiotransformationundAusscheidungüberdenUrindieprimärenEliminationswegedarstellen.Es bestehenkeineNachweisefürdieAnnahme,dasseineenterohepatischeRezirkulationvon Donepezilhydrochloridund/oderirgendeinesseinerMetabolitenstattfindet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

DerAbfallderDonepezil-KonzentrationenimPlasmaerfolgtmiteinerHalbwertszeitvonetwa70

Stunden.

Geschlecht,RasseundRauchgewohnheitenhabenkeinenklinischsignifikantenEinflussaufdie PlasmakonzentrationenvonDonepezilhydrochlorid.DiePharmakokinetikvonDonepezilwurdenicht beiälterengesundenMenschenoderbeiAlzheimer-PatientenoderPatientenmitvaskulärerDemenz untersucht.JedochstimmendiemittlerenPlasmaspiegelbeiPatientenweitgehendmitdenenvon jungengesundenFreiwilligenüberein.

PatientenmitleichterbismittelschwererFunktionsstörungderLeberwiesenimSteadystatehöhere

KonzentrationenvonDonepezilauf:ErhöhungdermittlerenAUCum48%,dermittlerenC_maxum

39%(sieheAbschnitt4.2).

5.3 PräklinischeDaten zurSicherheit

BreitangelegteTestsanVersuchstierenzeigten,dassdieseSubstanznurwenigeWirkungenausübt, dievonderbeabsichtigtenpharmakologischenWirkungabweichenunddiemitseinerWirkungals cholinergesStimulansinZusammenhangstehen(sieheAbschnitt4.9).

DonepezilwirktnichtmutageninBakterien-oderSäuger-Zell-Mutationstests.KlastogeneEffekte konntenvereinzeltinvitrobeiKonzentrationenbeobachtetwerden,diebereitszelltoxischwirkenund mehrals3000malhöherlagenalsdiePlasma-KonzentrationenimSteadystate.ImMäuse- Mikronukleus-ModellinvivowurdenkeineklastogenenoderanderegenotoxischeEffektebeobachtet. Langzeit-KanzerogenitätsstudienanRattenundMäusenerbrachtenkeineHinweiseaufeinonkogenes Potenzial.

DonepezilhydrochloridzeigtekeineAuswirkungenaufdieFruchtbarkeitvonRattenunderwiessich beiRattenoderKaninchenalsnichtteratogen,hattejedocheineleichteAuswirkungaufTotgeburten undfrühesÜberlebenderJungen,wennesträchtigenRatteninder50fachenHumandosisverabreicht wurde(sieheAbschnitt4.6).

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6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Aspartam(E951)

MikrokristallineCellulose(E460) Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)[pflanzlich](E572) Natriumdihydrogencitrat(E331)

Polacrilin-Kalium

HochdispersesSiliciumdioxid(E551) Salzsäure36%(fürpH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittelsind bezüglichder Temperaturkeine besonderenLagerungsbedingungen erforderlich.

InderOriginalblisterpackungaufbewahren,umdenInhaltvorFeuchtigkeitzuschützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PCTFE/Aluminium-Blister oder Aluminium-Aluminium-Blister

Packungsgrößen: 28 und 98 Schmelztabletten

Es werden möglicherweise nicht allePackungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalenAnforderungen zubeseitigen.

7. INHABERDERZULASSUNG

YESPharmaceuticalDevelopmentServicesGmbH Bahnstrasse42-46

61381Friedrichsdorf

Telefon:(06172)777474

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Telefax:(06172)777457

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

September2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig