Dorzolamid + Timolol Trb 20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Augentropfen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dorzolamid + Timolol TRB 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 22,26 mg Dorzolamidhydrochlorid, entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,83 mg Timololmaleat, entsprechend 5 mg Timolol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Benzalkoniumchlorid 0,075 mg/ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht viskose Lösung.

pH-Wert: zwischen 5,5 und 5,8 Osmolarität: 240 - 325 mOsM

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dorzolamid + Timolol TRB ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die übliche Dosis ist morgens und abends je ein Tropfen Dorzolamid + Timolol TRB in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge verabreicht, sollten Dorzolamid + Timolol TRB und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen („Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren“ siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor der Anwendung zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung des Tropfbehältnisses informiert werden.

Hinweise für die Handhabung

Vergewissern Sie sich vor der ersten Anwendung des Medikamentes, dass der Originalverschluss der Flasche unversehrt ist. Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, dürfen Sie die Öffnung in der Tropferspitze nicht vergrößern.

1. Waschen Sie Ihre Hände und setzen oder stellen Sie sich bequem hin.

2. Zum Öffnen der Flasche schrauben Sie die Verschlusskappe ab. Die Kappe muss aufbewahrt werden.

3. Beugen Sie den Kopf nach hinten und ziehen Sie das Unterlid leicht herab, damit sich zwischen Ihrem Augenlid und Ihrem Auge eine Tasche bildet.

4. Kippen Sie die Flasche und drücken Sie sie leicht, bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt. Berühren Sie mit der Tropferspitze nicht Ihr Auge oder Augenlid.

5. Der Verschluss des Ductus nasolacrimalis (Tränen-Nasen-Gang) oder das Schließen der Augenlider für 2 Minuten verringert die systemische Resorption. Dies kann die systemischen Nebenwirkungen vermindern und die topische Wirkung verstärken.

6. Schließen Sie Ihr Auge und drücken Sie mit dem Finger etwa zwei Minuten auf den inneren Augenwinkel. Damit können Sie verhindern, dass die Augentropfen in den Tränenkanal abfließen.

7. Wenn es Ihr Arzt verordnet hat, wiederholen Sie den Vorgang an Ihrem anderen Auge.

8. Verschließen Sie die Flasche direkt nach der Anwendung wieder mit der Schraubkappe und stellen Sie die Flasche wieder in den Originalkarton zurück.

4.3 Gegenanzeigen

Dorzolamid + Timolol TRB ist kontraindiziert bei Patienten mit

• reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Sinusbradykardie, Sinusknotensyndrom, SA-Block (sinuatrialer Block), AV-Block (atrioventrikulärer Block) II. oder III. Grades ohne Schrittmacher-Kontrolle, symptomatischer Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock.

• schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen / Atemwegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird auch Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen und anderen unerwünschten Reaktionen auftreten wie unter systemischer Therapie mit Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie soll die Therapie mit Betablockern kritisch beurteilt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitungsstörung des Herzens (AV-Block I. Grades, atrioventrikulärer Block) verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schweren Formen der RaynaudKrankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atemwegserkrankungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung mancher Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte Dorzolamid + Timolol TRB mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberfunktionsstörungen

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere lokal am Auge verwendete Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter Dorzolamid/Timolol wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid. Bei Auftreten solcher Reaktionen, sollte ein Abbruch der Therapie mit diesem Arzneimittel erwogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Anwendung von Beta-Blockern können Patienten mit Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf verschiedene Allergene in der Anamnese stärker auf wiederholte Belastungen mit solchen Allergenen reagieren und auf die üblichen Dosen von Adrenalin zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen nicht ansprechen. Andere Beta-Blocker Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol an Patienten verabreicht wird, die bereits eine Therapie mit systemischen Betablocker erhalten. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Diabetes

Betablocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder Patienten mit einem labilen Diabetes mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.

Betablocker können ebenfalls die Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreoidose) verschleiern.

Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Erkrankungen der Hornhaut.

Augentropfen, die Betablocker enthalten, können zu Trockenheit der Augen führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Anästhesie im Rahmen von Operationen

Ophthalmologische Präparate, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adrenalin blockieren. Der Anästhesist muss über eine Timolol-Therapie des Patienten informiert werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter diesem Arzneimittel beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid + Timolol TRB einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung dieses Arzneimittels bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendruck-senkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft. Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Patienten mit einer dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn Dorzolamid + Timolol TRB solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Aderhautabhebung

Fälle von Aderhautabhebung wurden bei Anwendung von wässriger Supprimierungstherapie (z.B. Timolol, Acetazolamid) nach Filtrationsverfahren berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Verwendung von Kontaktlinsen

Dieses Arzneimittel enthält als Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das Augenreizungen verursachen kann. Die Kontaktlinsen müssen vor der Anwendung der Tropfen herausgenommen und dürfen erst 15 Minuten nach Anwendung wieder eingesetzt werden. Es ist bekannt, dass Benzalkoniumchlorid bei weichen Kontaktlinsen zu Verfärbungen führt.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dorzolamid + Timolol TRB kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 5.1.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Timolol durchgeführt.

Es gibt ein Potenzial für additive Effekte, das zu Hypotonie und/oder deutlicher Bradykardie führen kann, wenn ophthalmische Beta-Blocker gemeinsam mit oralen Calciumkanalblockern, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Antiarrhythmika (ink. Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin verabreicht werden.

Gelegentlich wurden Fälle von Mydriasis berichtet, die durch eine gleichzeitige Anwendung von ophthalmischen Beta-Blockern und Adrenalin (Epinephrin) ausgelöst wurden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine aussagekräftigen Daten für die Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen. Timolol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für ein retardiertes intrauterines Wachstum unter Therapie mit oralen Beta-Blockern. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Beta-Blockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Beta-Blocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Wenn Dorzolamid + Timolol TRB bis zur Entbindung angewendet wird, soll das Neugeborene während der ersten Lebenstage engmaschig überwacht werden.

Stillzeit

Beta-Blocker gehen in die Muttermilch über. Bei therapeutischen Dosen von Timolol ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch zu finden sind, um klinische Symptome einer Beta-Blockade beim Säugling auszulösen. Um die systemische Resorption zu verringern siehe Abschnitt 4.2.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Verschwommensehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel, wird Timolol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen.

Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist niedriger als nach systemischer Anwendung. Die gelisteten Nebenwirkungen schließen auch jene ein die innerhalb der Klasse der ophtalmischen Beta-Blocker gesehen werden.

In klinischen Studien entsprachen die für Dorzolamid/Timolol beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z.B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Über folgende Nebenwirkungen wurde mit Dorzolamid/Timolol oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder seit Markteinführung berichtet:

Sehr häufig: (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) und selten (>1/10.000 bis <1/1.000). nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan klasse (MedDRA)	Darreichungs form	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt**
Erkrankungen des Immunsystems	Dorzolamid / Timolol				Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie, selten Bronchospasmus
	Timololmaleat- Augentropfen				Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie	Pruritus
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen	Timololmaleat- Augentropfen					Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Timololmaleat- Augentropfen			Depression*	Schlaflosigkeit, Alpträume, Gedächtnisverlust
Erkrankungen des Nervensystems	Dorzolamid- hydrochlorid Augentropfen		Kopfschmerzen*		Benommenheit/ Schwindel, Parästhesie
	Timololmaleat- Augentropfen		Kopfschmerzen*	Benommenheit/ Schwindel, Synkope	Parästhesien, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido, zerebrovaskulärer Insult*, zerebrale Ischämie
Augen erkrankungen	Dorzolamid / Timolol	Brennen und Stechen	konjunktivale Injektion, Verschwommen sehen,

Systemorgan klasse (MedDRA)	Darreichungs form	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt**
			Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen
	Dorzolamid- hydrochlorid Augentropfen		Lidentzündung, Lidreizung	Iridozyklitis*	Reizungen z. B. Rötung, Schmerzen, Krustenbildung an den Augenlidern, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem, okuläre Hypotonie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)
	Timololmaleat- Augentropfen		Anzeichen und Symptome von Reizerscheinungen an den Augen (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen, Rötung) einschließlich Blepharitis, Keratitis, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen*	Sehstörungen einschließlich Refraktionsänderungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikatherapie)*	Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung nach fistulierender Operation* (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)	Jucken, Tränen, Rötung, Verschwommen-sehen, Hornhauterosion, Jucken Tränen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Timololmaleat- Augentropfen				Tinnitus*
Herz erkrankungen	Timololmaleat- Augentropfen			Bradykardie*	Schmerzen im Brustbereich, Palpitationen, Ödem, Arrhythmie, Herzinsuffizienz, Herzstillstand, Herzblock	AV-Block, Herz insuffizienz
Gefäß erkrankungen	Timololmaleat- Augentropfen				Hypotonie, Claudicatio, RaynaudSyndrom, kalte Hände und Füße
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dorzolamid / Timolol		Sinusitis		Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis, selten Bronchospasmus
	Dorzolamid- hydrochlorid Augentropfen				Epistaxis*
	Timololmaleat- Augentropfen			Dyspnoe*	Bronchospasmus (vorwiegend bei

Systemorgan klasse (MedDRA)	Darreichungs form	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt**
					Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung), respiratorische Insuffizienz, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts	Dorzolamid / Timolol	Geschmacks irritation
	Dorzolamid- hydrochlorid Augentropfen		Übelkeit*		Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*
	Timololmaleat- Augentropfen			Übelkeit, Dyspepsie	Diarrhö, Mundtrockenheit*	Geschmacksirritation, Schmerzen im Abdomen, Erbrechen
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Dorzolamid / Timolol				Kontaktdermatitis, Stevens-JohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom)
	Dorzolamid- hydrochlorid Augentropfen				Exanthem*
	Timololmaleat- Augentropfen				Alopezie, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis	Hautaus schlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Timololmaleat- Augentropfen				systemischer Lupus erythematodes	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Dorzolamid / Timolol			Urolithiasis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Timololmaleat- Augentropfen				PeyronieKrankheit*, Abnahme der Libido	sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Dorzolamid- hydrochlorid Augentropfen		Schwäche/ Müdigkeit*
	Timololmaleat- Augentropfen			Schwäche/ Müdigkeit*

Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol beobachtet.

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid + Timolol TRB auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen beim Menschen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid/Timolol vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Auswirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet, nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, abnorme Träume und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Blocker, Timolol, Kombinationen ATC Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Dorzolamid + Timolol TRB enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck durch eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde. Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluorescein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Applikation senkt dieses Arzneimittel den erhöhten Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Dieses Arzneimittel senkt den intraokularen Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodvnamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5 %-igem Timolol und 2,0 %-igem Dorzolamid, alleine oder als Kombination gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hvpertension zu vergleichen, wenn eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analvse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich stärker war als bei der Monotherapie mit entweder 2 %-igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5 %-igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich konnte, bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt, nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2 %-igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, die fixe Kombination von Dorzolamid/Timolol in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung der fixen Kombination von Dorzolamid Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, einem Wechsel der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid

Resorption

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkung im Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Exposition. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Base-Haushaltes oder die für oral verabreichte Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.

Verteilung

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während extrem niedrige Konzentrationen der freien Wirksubstanz im Plasma verbleiben.

Biotransformation und Elimination

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA-II) nicht so wirksam wie der Ausgangswirkstoff, zusätzlich jedoch auch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf. Dorzolamid wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was zunächst zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertzeit von ca. vier Monaten.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Exposition nach Langzeitanwendung der topischen Formulierung am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht ("Steady State") erreicht. Im "Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch der Metabolit im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

Linearität/Nicht-Linearität

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden, wurde die systemische Exposition von Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5 %-igen Timolol-Maleat Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt. Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und in-vivo-Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid + Timolol TRB keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid Hyetellose Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch: 28 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tropfbehältnis (5 ml) aus Polyethylen mit Schraubkappe und Sicherheitsring.

Eine Tropfbehältnis Dorzolamid + Timolol TRB enthält 5 ml Lösung.

Originalpackung mit 1 x 5 ml

3 x 5 ml 6 x 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TRB Chemedika AG Richard-Reitzner-Allee 1 85540 Haar Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

89461.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION 09/2014

VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig.