Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Doxam® 100 mg/75 mg Hartkapseln, retardiert

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Hartkapsel, retardiert enthält 115,4 mg Doxycyclinhyclat (entsprechend 100 mg Doxycyclin) und 75 mg Ambroxolhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sucrose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Längliche, hellblaue Kapseln (Kapselgröße Nr. 2)

4.    Klinische Angaben

4.1.    Anwendungsgebiete

Bei akuten Schüben chronischer Bronchitiden mit gleichzeitiger krankhafter Schleimeindickung, sofern sie durch Doxycyclin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Hinweis:

Doxam ist ausschließlich für die Anwendung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Körpergewichtsbereich von 50-70 kg geeignet.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxam zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von 50 kg bis 70 kg nehmen am ersten Tag 1 x 2 Retardkapseln Doxam, entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxolhydrochlorid und an den folgenden Tagen je 1 x 1 Retardkapsel Doxam, entsprechend 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxolhydrochlorid, ein.

Für Patienten außerhalb des oben genannten Gewichtsbereichs, sowie für Kinder unter 12 Jahren ist Doxam nicht geeignet.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Doxam sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder während einer anderen Mahlzeit eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera ist Doxam unzerkaut, mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch), in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei den zugrunde liegenden Erkrankungen ist zu achten. Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und sollte in der Regel 5 Tage nicht überschreiten.

4.3. Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen andere Tetracycline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

-    bei Kindern unter 12 Jahren

-    in Schwangerschaft und Stillzeit

-    bei eingeschränkter Nierenfunktion

-    bei schweren Funktionsstörungen der Leber

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten nicht mit Doxam behandelt werden, weil die Resistenzsituation bezüglich Doxycyclin ungünstig ist.

Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z.B. bei der Anwendung von Antitussiva oder beim seltenen malignen Ziliensyndrom) sollte Doxam wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht verwendet werden.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Doxam sofort abgebrochen werden. Die der Symptomatik und den aktuellen Therapieempfehlungen entsprechenden Notfallmaßnahmen sind durch fachkundige Personen einzuleiten. (siehe auch 4.8. Nebenwirkungen)

Anhaltende, schwere Durchfälle, während oder nach der Therapie mit Doxam, können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Bei Auftreten einer pseudomembranösen Enterokolitis ist eine Beendigung der Therapie mit Doxam, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. sofort eine angemessene

Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen sind kontraindiziert.

Unter UV-Strahlenexposition (Sonne, Solarien, spezifische Arbeitsplätze) kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen. Eine UV-Exposition sollte daher während der Behandlung mit Doxam vermieden werden (s.a. 4.8. Nebenwirkungen).

Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhyclat enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.

Die Kombination einer potentiell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit Doxam kann zum Nierenversagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxam Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Doxam erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose ( Saccharose). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Doxam nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption des in Doxam enthaltenem Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium und Magnesium oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Nahrungs- oder Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, einige Wirkstoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung von Doxam keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxam kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten sowie Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker-bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxam und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden.

Sonstige Wechselwirkungen:

Die gleichzeitige Einnahme von Doxam und Betalaktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxam die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Doxam gestört werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität: siehe Abschnitt 5.3.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Doxam-Einnahme. Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 - 40 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetracycline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Schwangerschaftsmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Ablagerung von OrthophosphatKomplexen Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Für die Anwendung von Ambroxol in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vor. Der Wirkstoff geht ebenfalls in die Muttermilch über.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Lymphadenopathie, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten. Gelegentlich: Blutgerinnungsstörung und Hämaturie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: allergische Reaktionen. Dazu gehören generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Ödeme der Haut, der Schleimhäute oder der Gelenke

Sehr selten: schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock).

Sehr selten: exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Unruhe und Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: intracranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri), die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise durch eine Sehstörung aufgrund eines Papillenödems.

Selten: Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung, welche nur in einigen Fällen und nur teilweise reversibel waren.

Sehr selten: Krampfanfalle oder Parästhesien.

Herzerkrankungen:

Sehr selten: Tachykardie, Arrhythmie, Kreislaufversagen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: Dyspnoe

Insbesondere die langfristige oder wiederholte Anwendung von Doxam kann zu Superinfektionen und Kolonisationen mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: gastrointestinale Störungen in Form von Sodbrennen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhöen.

Gelegentlich: Stomatitis, Pharyngitis, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge

Selten: Ösophagusulzerationen

Sehr selten: Pseudomembranöse Kolitis (s.a. 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis). Leber und Gallenerkrankungen:

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Unter UV-Bestrahlung kann es zu phototoxischen Reaktionen kommen; auch mit Beteiligung der Nägel (siehe auch 4.4)

Sehr selten: Hautausschlag, Hautjucken und Stevens-Johnson-Syndrom Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Myalgie und Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Tetracycline können Nierenschäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Schwerwiegende Intoxikationserscheinungen bei Überdosierung von Ambroxol sind nicht bekannt. Es sind kurzzeitige Unruhe und Diarrhoe berichtet worden. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen könnten bei extremer Überdosierung vermehrte Hypersalivation, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten.

Bei parenteraler Gabe von Ambroxol bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag traten keine Intoxikationserscheinungen auf.

Therapie bei Überdosierung von Doxam

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Bei einer oralen Überdosis von Doxam sollten die noch nicht resorbierten Anteile des Doxycyclin durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung sind nicht angezeigt. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert.

Die Serumspiegel von Doxycyclin und Ambroxolhydrochlorid können weder durch Hämo- noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1.    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Doxycyclin mit Ambroxol ATC-Code: R05 GB 01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resi stenzmechani smen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

-    Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

-    Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 1 mg/l	> 2 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^A Nur bei Penicillinallergie

¹    Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

²    Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae - Spezies.

Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethyl-Metabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchialsekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Darüber hinaus wurde eine Steigerung der Synthese und Sekretion von Surfactant („Surfactant-Aktivierung") nach Ambroxol-Gabe berichtet, ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung der Permeabilität der Gefäß-Bronchialschranke gefunden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Doxycyclin

Resorption

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig resorbiert (> 90% einer Dosis). Bereits nach 30 Min werden relevante Konzentrationen und nach 1-2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3-5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (im 24 stündigen Abstand) Einzeldosen von jeweils 100 mg. Dadurch werden steady-state- Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg / 100 mg -Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg - Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg - Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 ± 6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 - 90 %.

Verteilung

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Biotransformation

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (< 10 % einer Dosis) metabolisiert, so dass die Exkretion im Wesentlichen in Form der mikrobiologisch aktiven Substanz über Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und Nieren erfolgt.

Elimination

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 - 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

Ambroxol

Resorption

Ambroxol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. T_max nach oraler Gabe beträgt 1-3 Stunden.

Verteilung und Biotransformation

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-passMetabolismus um ca. 1/3 vermindert. Es entstehen dabei nierengängige Metaboliten (z.B. Dibromanthranilsäure, Glukuronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85% (80-90%). Die terminale Halbwertszeit im Plasma liegt bei 7-12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metaboliten beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt zu 90% renal in Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10% der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen.

Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der langsamen Rückverteilung aus dem Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten.

Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20-40% verringert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die Metaboliten von Ambroxol verlängert.

Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Doxycyclin haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9. Überdosierung).

Ambroxol

Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9. Überdosierung).

b)    chronische Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Doxycyclin an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.

Ambroxol

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ambroxol an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

c)    Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Doxycyclin

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Doxycyclin. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte in-vivo- und in-vitro-Tests verliefen negativ.

Ambroxol

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Ambroxol.

Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

d)    Reproduktionstoxizität

Doxycyclin

Teratologische Untersuchungen für Doxycyclin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.

Ambroxol

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die peri- und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg nicht beobachtet.

Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über. Mit der Anwendung beim Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit liegen bisher keine Erfahrungen vor.

e)    Phototoxizität

Doxycyclin

(siehe auch 4.3 und 4.8.).

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1.    Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, Maisstärke, Gelatine, Schellack, Povidon K30, Talkum, Farbstoffe Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132).

Inkompatibilitäten

Keine.

6.3.    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25° C lagern. In der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5.    Art und Inhalt des Behältnisses

PP/Alu-Blister

PVC/PVdC/Alu-Blister

10 Hartkapseln, retardiert (N1)

20 Hartkapseln, retardiert (N2)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8 - 10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094 4200 Fax: +49 30 71094 4250

Mitvertrieb

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 D-27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 E-mail: info@tad.de Internet: http://www.tad.de

8. Zulassungsnummer

23262.00.00

Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

14.05.1991 / 25.10.2004

10.    Stand der Information

04/2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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