Fachinformation Doxam^®mono 100 mg Tabletten/- 200 mg Tabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Doxam^®mono 100 mg Tabletten

Doxam^®mono 200 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Doxam mono 100 mg Tabletten

1 Tablette enthält 104,1 mg Doxycyclin 1 H₂O – entsprechend 100 mg Doxycyclin

Doxam mono 200 mg Tabletten

1 Tablette enthält 208,2 mg Doxycyclin 1 H₂O – entsprechend 200 mg Doxycyclin

Stoff- oder Indikationsgruppe:

Breitspektrum-Antibiotikum

Doxycyclinpräparat

Doxycyclin (Alpha-6-Desoxy-5-hydroxy­tetracyclin) gehört zur Gruppe der Tetra­cycline.

3. Darreichungsform

Doxam mono 100 mg Tabletten/- 200 mg Tabletten

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Doxycyclin ist angezeigt bei Infektionen, die durch gegen Doxycyclin empfindliche Krankheitserreger verursacht sind, insbe­sondere bei:

-- akute Schübe chronischer Bronchitis

-- Sinusitis

-- Otitis media

-- Pneumonie durch Mykoplasmen, Rickettsien oder Chlamydien

-- Urethritis durch Chlamydien und Ureaplasma urealyticum

-- akute Prostatitis

-- unkomplizierte Gonorrhoe (insbe­sondere bei gleichzeitiger Chlamy­dieninfektion)

-- Infektionen der weiblichen Ge­schlechtsorgane

-- Syphilis bei Penicillin-Allergie

-- Harnwegsinfektionen (nur bei nach­gewiesener Empfindlichkeit der Er­reger).

-- Cholera

-- Yersinien- oder Campylobacter-In­fektion

-- Shigellen-Infektion bei Nachweis der Empfindlichkeit

• Hauterkrankungen, auch infizierte schwere Formen der Akne vulgaris und Rosacea

• Chlamydien-Konjunktivitis und Tra­chom

• Borreliose (Erythema chronicum mi­grans oder Lyme-Disease)

• seltene Infektionen wie Brucellose, Ornithose, Bartonellose, Listeriose, Rickettsiose, Melioidose, Pest, Gra­nuloma inguinale.

• Andere Erkrankungen:

-- Malabsorptions-Syndrome (tropische Sprue und Morbus Whipple)

Die offiziellen Richtlinien für den ange­messenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxam mono 100 mg Tabletten/- 200 mg Tabletten zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten fol­gende Dosierungsrichtlinien:

Doxam mono 100 mg Tabletten

Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht nehmen am ersten Tag 2 Tabletten, entsprechend 200 mg Doxycyclin und an den folgenden Tagen je 1 Tablette, entsprechend 100 mg Doxy­cyclin, ein.

Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Pa­tienten mit mehr als 70 kg Körpergewicht werden über die gesamte Therapiedauer 2 Tabletten, entsprechend 200 mg Doxy­cyclin, täglich verabreicht (hierfür gibt es auch Präparate mit 200 mg Doxycyclin).

Zur Behandlung von Kindern unter 50 kg Körpergewicht (ab 8 Jahren: 4 mg/kg Kör­pergewicht am ersten und 2 mg/kg Kör­pergewicht an den folgenden Tagen) ist das Präparat wegen seiner Dosierungsstärke nicht geeignet.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute gonorrhoische Urethritis des Mannes:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Tabletten Doxycyclin über 7 Tage.

Akute Gonokokken-Epididymitis:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Tabletten über 10 Tage.

Akute Gonokokkeninfektion der Frau:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Tabletten über mindestens 7 Tage.

Der Behandlungserfolg bei einer Gono­kokkeninfektion sollte durch eine kulturelle Kontrolle 3 bis 4 Tage nach Behand­lungsende überprüft werden.

Syphilis (primäre und sekundäre Form bei Penicillin­allergie):

täglich 300 mg Doxycyclin, entsprechend 3 Tabletten (sie können mit einem Mal ge­nommen werden) 15 Tage lang.

Hauterkrankungen, auch infizierte schwere Formen der Akne vulgaris und Rosacea:

täglich 100 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Tablette, in der Regel 7 - 21 Tage.

Anschließend ist die tägliche Einnahme von 50 mg Doxycyclin) als Erhaltungstherapie für weitere 2 bis 3 Wochen möglich. In Ab­hängigkeit vom klinischen Erfolg kann zur Akne-Therapie eine Langzeitbehandlung mit niedrigdosiertem Doxycyclin (50 mg täglich) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen erfolgen. (Hierzu stehen spezielle Dosisstärken (mit 50 mg zur Verfügung.)

Lyme-Borreliose (Stadium I):

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Tabletten, 2 bis 3 Wochen lang (mindestens jedoch 14 Tage lang).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion ist es im allgemeinennicht erfor­derlich, die Doxycyclin­dosis zu verringern.

Doxam mono 200 mg Tabletten

Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht nehmen am ersten Tag 1 Tablette, entsprechend 200 mg Doxycyclin, und an den folgenden Tagen je ½ Tablette Doxam mono 200 mg Tabletten, entsprechend 100 mg Doxycyclin, ein. (Hierfür stehen auch Präparate mit 100 mg Doxycyclin zur Verfügung.)

Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Pa­tienten mit mehr als 70 kg Körpergewicht werden über die gesamte Therapiedauer 1 Tablette, entsprechend 200 mg Doxycyclin, täglich verabreicht.

Zur Behandlung von Kindern unter 50 kg Körpergewicht (ab 8 Jahren: 4 mg/kg Kör­pergewicht am ersten und 2 mg/kg Kör­pergewicht an den folgenden Tagen) ist das Präparat wegen seiner Dosierungsstärke nicht geeignet.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute gonorrhoische Urethritis des Mannes:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Tablette Doxycyclin über 7 Tage.

Akute Gonokokken-Epididymitis:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Tablette etc. über 10 Tage.

Akute Gonokokkeninfektion der Frau:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Tablette etc. über mindestens 7 Tage.

Der Behandlungserfolg bei einer Gono­kokkeninfektion sollte durch eine kulturelle Kontrolle 3 bis 4 Tage nach Behandlungs­ende überprüft werden.

Syphilis (primäre und sekundäre Form bei Penicillinallergie):

täglich 300 mg Doxycyclin, 15 Tage lang entsprechend 1,5 Tabletten.

Hauterkrankungen, auch infizierte schwere Formen der Akne vulgaris und Rosacea:

täglich 100 mg Doxycyclin, in der Regel 7 - 21 Tage.

(Hierfür gibt es Präparate mit 100 mg Doxycyclin.)

Anschließend ist die tägliche Einnahme von 50 mg Doxycyclin als Erhaltungstherapie für weitere 2 bis 3 Wochen möglich. In Ab­hängigkeit vom klinischen Erfolg kann zur Akne-Therapie eine Langzeitbehandlung mit niedrigdosiertem Doxycyclin (50 mg täglich) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen erfolgen. (Hierzu stehen spezielle Dosisstärken mit 50 mg zur Verfügung).

Lyme-Borreliose (Stadium I):

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Tablette, 2 bis 3 Wochen lang (mindestens jedoch 14 Tage lang).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion ist es im allgemeinennicht er­forderlich, die Doxycyclin­dosis zu ver­ringern.

Art und Dauer der Anwendung

Doxam mono 100 mg Tabletten/- 200 mg Tabletten

Doxam mono 100 mg Tabletten/- 200 mg Tabletten sollten entweder regelmäßig mor­gens mit dem Frühstück oder gleichzeitig zusammen mit einer anderen Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch) ein­genommen werden. Die Einnahme während einer Mahl­zeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.

Bei üblichen bakteriellen Infektionserkran­kungen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Nor­malerweise ist eine Behandlungsdauer von 5 - 21 Tagen ausreichend.

Falls bei nachgewiesener Empfindlichkeit Infektionen mit ß-hämolysierenden Strepto­kokken behandelt werden, muß dies min­destens 10 Tage lang erfolgen, um Spät­schäden (z.B. rheumatisches Fieber oder Glomerulo­nephritis) vorzubeugen.

4.3 Gegenanzeigen

Doxycyclin darf bei bekannter Über­empfindlichkeit gegen Tetracycline sowie bei schweren Funktions­störungen der Le­ber nicht angewandt werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylo­kokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten mit Doxycyclin nicht behandelt wer­den, weil die Resistenzsituation ungünstig ist.

Bei Kindern bis zum Alter von 8 Jahren sollte Doxycyclin nur bei strengster Indi­kation angewandt werden, da es vor Ab­schluss der Dentitions­phase durch Ab­lagerung von Calcium-Orthophosphat-Kom­plexen zu irreversiblen Zahnverfärbungen und Zahn­schmelzdefekten mit erhöhter Kariesanfälligkeit und durch Ablagerung in den Wachstumszonen zu verzögertem Kno­chenwachstum kommen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mit­teln und sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption von Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium (Milch, Milchprodukte und calciumhaltige Fruchtsäfte) und Magnesium in Antazida oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden.

Daher sollten derartige Arznei- oder Nah­rungsmittel in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden ein­genommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin be­schleunigen, so dass unter üblicher Dosie­rung keine therapeutisch wirksamen Doxy­cyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxycyclin beeinflusst die Wirkung der folgenden Arzneimittel:

Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonyl­harnstoff­derivaten (oralen Antidiabetika) und Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Ver­abrei­chung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine ent­sprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vor­genommen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxy­cyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immun­suppressivums erhöht werden.

Sonstige Wechselwirkungen:

Die Kombination einer potentiell nephro­toxischen Methoxyfluran-Narkose mit einer Doxycyclin-Therapie kann zum Nieren­ver­sagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotreti­noin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) be­wirken können.

Die gleichzeitige Einnahme von Doxycyclin und Beta­laktam-Antibiotika sollte vermie­den werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Theo­phyllin und Tetracyclinen kann das Vor­kommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen.

Doxycyclin-Wechselwirkungen

Mittel	Folgewirkung	Ursache
Aluminium Calcium (auch Milch) Magnesium (z.B. in Antacida) Eisen Colestyramin; med. Aktivkohle	Abschwächung der Doxycy­clin-Wirkung	Durch Komplex­bildung ver­ringerte Re­sorption
Rifampicin Barbiturate Carbamazepin Diphenylhydantoin chron. Alkoholabusus	Abschwächung der Doxy­cyclin-Wirkung	Beschleu­nigter Abbau durch Enzym­induktion
Cumarinderivate Sulfonylharnstoffe	Verstärkung der gerinnungs­hemmenden bzw. blut­zuckersenken­den Wirkung
Ciclosporin A	Toxische Wir­kung von Ci­closporin A er­höht
Methoxyfluran	kann zum Nie­renversagen führen
Isotretinoin	Risiko für Pseudotumor cerebri erhöht
Penicilline, Cephalo­sporine (u. andere Betalaktame)	Abschwächung des Penicil­lin/Cephalo­sporin-Effektes
Theophyllin	Vorkommen von Neben­wirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöht
orale Kontrazeptiva ("Pille")	Sicherheit der Antikonzeptiva beeinträchtigt
Zucker und Eiweiß im Harn Urobilinogen­nachweis Katecholamine	Störung der qualitativen und quantita­tiven Bestim­mung

Hinweis:

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxycyclin die Sicherheit der emp­fängnisverhütenden Wirkung von hormonel­len Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Störung von Laboruntersuchungen:

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Uro­bilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Tetra­cyclinen gestört werden.

4.6 Anwendung während Schwanger­schaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft besteht die erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclin-Einnahme.

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 - 40 % der mütterlichen Plasma­konzentration.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr darf Doxycyclin nur nach be­sonders strenger Indikationsstellung ange­wendet werden, da bei Feten vom 4. Monat an sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Einlagerungen von Doxycyclin Zahnverfärbungen, Schmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochen­wachstums auftreten können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Ma­schinen

Vereinzelt ist über eine in der Regel vor­übergehende Kurzsichtigkeit (Myopie) unter Einnahme von Tetra­cyclinen berichtet wor­den, die zu einer Beein­träch­tigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahr­zeugen und beim Bedienen von Maschinen führen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Magen-Darm-Trakt

Häufig ( 1% - <10% ) treten während der Behandlung mit Doxycyclin gastro­intesti­nale Störungen auf in Form von Sod­bren­nen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fett­stühlen und leichten Diarrhoen. Die Einnahme der Substanz nach oder mit den Mahlzeiten kann diese unerwünschten Wir­kungen zu einem gewissen Grad reduzieren; die Resorptionsquote wird dadurch nur un­wesentlich beeinträchtigt.

Gelegentlich ( 0,1% - <1% ) treten Mund- und Rachen­schleimhautentzündun­gen, Heiserkeit, Schluckbe­schwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge auf.

Sehr selten ( 0,01%) entwickelt sich unter Doxycyclin­therapie eine pseudomem­branöse Enterokolitis (s.u. Gegenmaßnah­men bei Nebenwirkungen).

Nervensystem

Selten ( 0,01% - <0,1% ) wird eine intrakranielle Drucksteigerung (Pseudo­tumor cerebri) beobachtet, die nach Been­digung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise eine Seh­störung durch ein Papillenödem.

Haut und Hautanhangsgebilde

Allergische Reaktionen auf Doxycyclin tre­ten gelegentlich ( 0,1% - <1% ) auf. Unter Sonnenbestrahlung kann es durch Licht­sensibilisierung zu phototoxischen Reak­tionen der belichteten Hautareale kommen (mit Symptomen wie bei einem starken Sonnenbrand, z.B. Rötung, Schwellung, Blasenbildung, Verfärbung), selten ( 0,01% - <0,1% ) auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und Verfärbung). Sonnenbaden im Freien oder in Solarien sollte daher während der Doxycyclin-Be­handlung vermieden werden.

Blut und Blutkörperchen

Selten ( 0,01% - <0,1% ) können folgende hämatologische Veränderungen ausgelöst werden, die reversibel sind: Leukozyto­penien, Leukozytosen, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenien, Lymphadeno­pathien, atypische Lymphozyten und to­xische Granulationen der Granulozyten.

Leber und Pankreas

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leber­schäden oder einer Pankreatitis.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Te­tracyclingabe.

Niere

Tetracycline können nephrotoxische Schä­den verursachen oder eine schon vorher be­stehende Nierenfunktions­einschränkung (erkennbar an einem Kreatinin- und Harn­stoffanstieg im Serum) verschlimmern.

Auch im Zusammenhang mit Doxycyclin­gabe selten ( 0,01% - <0,1% ) über Nierenschädigungen, z.B. inter­stitielle Ne­phritis, akutes Nierenversagen und Anurie berichtet.

Überempfindlichkeitserscheinungen

Gelegentlich ( 0,1% - <1% ) treten allergische Reaktionen unter Doxycyclin auf. Dazu gehören generalisiertes Exan­them, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Ery­thema exsudativum multiforme, reversible örtliche Schwellungen der Haut, der Schleimhäute oder der Gelenke (Angio­ödem), Asthma, anaphylaktischer Schock, fixes Arzneimittelexanthem an Genitalien und anderen Körper­regionen und eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fie­ber, Kopf­schmerzen und Gelenkschmerzen.

Selten ( 0,01% - <0,1% ) treten schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen auf. Sie können sich äußern als: Gesichts­ödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopf­schwellung mit Ein­engung der Luftwege, Herzjagen, Luftnot (Atemnot), Blutdruck­abfall bis hin zu bedrohlichem Schock und Herzstillstand. Beim Auftreten dieser Er­scheinungen, die unter Umständen lebens­bedrohlich sein können, ist sofortige ärzt­liche Hilfe erforderlich (s.u.: Gegenmaß­nahmen bei Nebenwirkungen).

Selten ( 0,01% - <0,1% ) ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-The­rapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z.B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syn­drom) berichtet worden.

Innerhalb der Tetracyclin-Gruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.

Sonstige Nebenwirkungen

Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es durch Selektion zu einer Candida-Be­siedelung der Haut oder Schleimhäute (ins­besondere des Genitaltraktes und der Mund- und Darmschleimhäute) kommen mit Symp­tomen wie Mund- und Rachenschleimhaut­entzündungen (Glossitis, Stomatitis), akuten Entzündungen der äußeren Ge­schlechts­organe und der Scheide bei der Frau (Vulvo­vaginitis) sowie Juckreiz in der Analgegend (Pruritus ani).

Bei Verabreichung von Doxycyclin an Kin­der unter 8 Jahren ist gelegentlich ( 0,1% - <1% ) eine irreversible Zahnverfärbung und Zahnschmelzschädigung sowie eine rever­sible Knochen­wachstumsverzögerung beob­achtet worden.

Gelegentlich ( 0,1% - <1% ) sind auch Blutgerinnungsstörung und Hämaturie be­obachtet worden.

Selten ( 0,01% - <0,1% ) ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-Gabe über Paraesthesien, Tachy­kardien, Myal­gien, Arthralgien, Unruhe und Angst­zu­stände berichtet worden.

Krampfanfälle nach Gabe von Doxycyclin sind sehr selten ( 0,01%) möglich.

(Nach oraler Einnahme von Doxycyclin wurde ein Fall eines epileptischen Anfalls berichtet. Nach intravenöser Gabe ist diese Nebenwirkung in mehreren Fällen be­schrieben worden.)

Selten ( 0,01% - <0,1% ) wurden Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Ge­schmacksempfindung beschrieben, welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversibel waren.

Besonderer Hinweis:

Bei Langzeitanwendung (d.h. mehr als 21 Tage) sollten regelmäßig Blut-, Leber- und Nierenuntersuchungen durchgeführt wer­den.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen:

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier ist eine Beendigung der Therapie mit Doxam mono 100 mg/- 200 mg Tabletten in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Be­handlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peri­staltik) hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreak­tionen (z.B. Anaphylaxie):

Hier muss die Behandlung mit Doxam mono 100 mg Tabletten/- 200 mg Tabletten sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaß­nahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympa­thomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Auf­nahme in mehrfachen therapeutischen Do­sen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung be­steht jedoch die Gefahr von paren­chyma­tösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Bei einer oralen Überdosis von Doxycyclin sollten die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Nach sofortigem Absetzen der The­rapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert. Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysabel, so dass eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Doxycyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline.

ATC-Code

J01AA02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Alle Bakterien einschl. Anaerobier	1 mg/l	>4 mg/l

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	4 mg/l	16 mg/l
Pseudomonas spp.	4 mg/l	16 mg/l
Acinetobacter spp.	4 mg/l	16 mg/l
Staphylococcus spp.	4 mg/l	16 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	16 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 11.12.07):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii°

Listeria monocytogenes°1

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Tropheryma whippelii°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bartonella henselae°

Borrelia burgdorferi°

Burkholderia mallei°

Burkholderia pseudomallei °

Brucella spp.°

Francisella tularensis°

Haemophilus ducreyi°

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida°

Vibrio cholerae°

Vibrio parahaemolyticus°

Yersinia enterocolitica°

Yersinia pestis°

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Ehrlichia spp.°

Leptospira spp.°

Mycoplasma hominis°

Mycoplasma pneumoniae°

Rickettsia spp.°

Treponema pallidum°∆

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis$+

Enterococcus faecium$

Streptococcus agalactiae+

Streptococcus pneumoniae2

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes$

Enterobacter cloacae$

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii$

Serratia marcescens$

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Tetracyclin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. .

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^∆ Nur bei Penicillinallergie

¹Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

²Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (> 90 % einer Dosis) resorbiert.

Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzen­trationen und nach 1 bis 2 Stunden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma er­reicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe von 200 mg wurden Spitzenkonzen­trationen in einem Bereich von 3 bis 5,3 mg/l er­mittelt. Unter therapeutischen Be­dingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (in 24stündigem Abstand) Einzeldosen in Höhe von jeweils 100 mg. Dadurch werden Stea­dy-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg/100 mg-Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg-Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg-Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim ge­sunden Menschen ca. 16 +6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker ver­längert sein. Die Proteinbindung von Doxy­cyclin beträgt 80 bis 90 %.

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die ent­zündeten Menin­gen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkon­zentration und gute Gewebediffusion wer­den insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins be­trägt etwa 0,75 l/kg.

Doxycyclin wird im menschlichen Organis­mus nur zu einem geringen Anteil (<10 % einer Dosis) meta­bolisiert. Die Exkretion erfolgt im wesentlichen in Form mikro­biologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil auch über die Nieren. Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 - 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wieder­gefunden. Auf Grund dieser pharmakokine­tischen Besonder­heiten ist die Halbwerts­zeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht be­deutsam verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. Abschnitt 4.9 Überdosierung).

Untersuchungen an verschiedenen Tier­spezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderun­gen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastro­intestinaltrakt auf.

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeu­gendes Potential. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkun­gen untersucht. Bisher durch­geführte In-vivo- und In-vitro-Tests verliefen negativ.

Teratologische Untersuchungen wurden an ver­schiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Mißbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Ein­lagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfär­bungen, Schmelzdefekten und einer Ver­zögerung des Knochenwachstums kommen.

(s. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxy­methyl)stärke, Natriumsalz, Magnesium­stearat

6.2 Inkompatibilitäten

Doxycyclin kann mit 2- und 3wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfall­datums nicht mehr angewendet wer­den.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über +25°C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVDC-Aluminium-Blister

Packungen mit 10, 20 und 50 Tabletten

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

eMail: info@tad.de

8. Zulassungsnummer

Doxam mono 100 mg Tabletten:

16396.00.00

Doxam mono 200 mg Tabletten:

16396.01.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Verlängerung der Zulassung: 30.05.2008

10. Stand der Information

September 2008

11. Verschreibungspflichtig/Apotheken­pflichtig

Verschreibungspflichtig