1. Bezeichnung der Arzneimittel

Doxazosin beta 1 mg

Doxazosin beta 2 mg

Doxazosin beta 4 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Doxazosin beta 1 mg

1 Tablette enthält 1,21 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 1 mg Doxazosin.

Doxazosin beta 2 mg

1 Tablette enthält 2,43 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 2 mg Doxazosin.

Doxazosin beta 4 mg

1 Tablette enthält 4,85 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 4 mg Doxazosin.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg ist angezeigt zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Zu Beginn der Behandlung wird 1 mg Doxazosin einmal täglich eingenommen. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis individuell bei Bedarf jeweils nach 1 bis 2 Wochen auf 2 mg Doxazosin einmal täglich, dann auf 4 mg Doxazosin einmal täglich und schließlich auf 8 mg Doxazosin einmal täglich gesteigert werden.

Die durchschnittliche Tagesdosis für die Erhaltungstherapie beträgt 2 bis 4 mg Doxazosin einmal täglich.

Die maximale Tagesdosis von Doxazosin beträgt 16 mg.

Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz:

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert sind und es keinen Hinweis darauf gibt, dass Doxazosin eine bestehende Niereninsuffizienz verschlimmert, wird allgemein die Anwendung der normalen Dosierungen empfohlen. Die Dosis sollte jedoch so niedrig wie möglich gehalten werden und eine Dosissteigerung nur unter genauer Beobachtung vorgenommen werden. Doxazosin unterliegt einer starken Proteinbindung. Daher kann es durch Dialyse nicht eliminiert werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Doxazosin besonders vorsichtig dosiert werden. Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Die Tabletteneinnahme soll mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen. Die Dauer der Anwendung wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Anwendung bei Kindern:

Mangels ausreichend klinischer Erfahrungen bei Kindern wird die Anwendung von Doxazosin bei Kindern nicht empfohlen.

4.3. Gegenanzeigen

Wann darf Doxazosin nicht eingenommen werden?

– Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Doxazosin und anderen Chinazolinen (z. B. Prazosin, Terazosin) oder gegenüber einem der sonstigen Bestandteile.

– in der Stillzeit.

4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit Hypotonie oder anamnestisch bekannter orthostatischer Dysregulation.

Nach Therapiebeginn oder bei Dosiserhöhung kann es zu orthostatischer Dysregulation oder Synkope kommen. Deshalb müssen die Patienten zu Beginn der Therapie sorgfältig beobachtet werden. Da die Wahrscheinlichkeit einer solchen Nebenwirkung bei Verabreichung einer höheren als der empfohlenen Anfangsdosis größer ist, sollte die Dosierungsanleitung sorgfältig befolgt werden.

Bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten oder die mit Diuretika behandelt werden, ist das Risiko von Kreislaufstörungen insbesondere bei Lagewechsel erhöht.

Doxazosin sollte aufgrund der vasodilatatorischen Wirkung bei folgenden kardialen Notfallsituationen vorsichtig eingesetzt werden:

– Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappenstenose

– High-Output-Herzinsuffizienz

– Rechtsherzinsuffizienz durch Lungenembolie oder Pericarderguss

– Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck

Bei Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit kann ein zu rascher oder zu starker Blutdruckabfall zu einer Verschlechterung der Angina pectoris-Beschwerden führen.

Vorsicht ist auch angebracht bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die möglicherweise den Leberstoffwechsel beeinflussen (z. B. Cimetidin).

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Um das Risiko für die Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie zu vermindern, sollten die Patienten stabil auf die Alpha-Blocker-Therapie eingestellt sein, wenn sie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren anwenden.

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während Katarakt-Operationen das sog. „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Da auch bei Anwendung anderer Alpha-Blocker vereinzelt das Auftreten einer IFIS gemeldet wurde, kann ein Gruppeneffekt nicht ausgeschlossen werden. IFIS kann zu Komplikationen während der Operation führen. Deshalb sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte vor einer Kataraktoperation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alpha-Blocker anwenden oder diese früher erhielten.

Patienten mit seltenen hereditären Störungen wie Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht anwenden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Doxazosin sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besonders vorsichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung vorliegen, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen, sollten nicht mit Doxazosin behandelt werden.

Doxazosin sollte bei Patienten mit einer Überlaufblase, Anurie oder fortgeschrittenem Nierenversagen nicht eingesetzt werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Antihypertensiva.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann verstärkt werden durch gleichzeitige Anwendung von Vasodilatatoren und Nitraten.

Wie bei anderen antihypertensiven Arzneimitteln kann die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin durch nichtsteroidale Antirheumatika und durch Östrogene reduziert werden.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin antagonisieren.

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) (siehe Abschnitt 4.4): Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen.

Doxazosin kann die Wirkung von Dopamin, Ephedrin, Epinephrin, Metaraminol, Methoxamin und Phenylephrin auf Blutdruck und Gefäße abschwächen.

Es liegen keine Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Substanzen, die den Leberstoffwechsel beeinflussen (z. B. Cimetidin) vor.

Doxazosin kann die Plasma-Renin-Aktivität und die Ausscheidung der Vanillinmandelsäure im Harn erhöhen. Dies ist bei der Interpretation von Labordaten zu berücksichtigen.

4.6. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Anwendung von Doxazosin in der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen mit schwangeren Frauen vorliegen.

Unter einer Doxazosin-Therapie darf nicht gestillt werden, da das Arzneimittel in der Milch laktierender Ratten konzentriert wird und keine Untersuchungen zur Ausscheidung in die menschliche Milch vorliegen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Unter der Behandlung mit Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg können folgende Nebenwirkungen auftreten:

Zu Beginn der Behandlung und insbesondere bei zu hoher Dosierung oder bei erneuter Einnahme nach kurzer Einnahmepause können Symptome einer orthostatischen Dysregulation und in seltenen Fällen Synkopen auftreten. Dies kann auch auftreten, wenn die Therapie nach einer kurzen Unterbrechung wieder aufgenommen wird.

Häufig :

Allgemein: Müdigkeit, Übelkeit, Schwäche, Kopfschmerzen, Somnolenz

Herz/Kreislauf: Schwindel, orthostatische Hypotonie, Benommenheit, Ödeme, Palpitationen

ZNS: Muskelkrämpfe

Magen-Darm-Trakt: Obstipation, Dyspepsie

Atemwege: Dyspnoe, “verstopfte Nase”

Psyche: Ejakulationsstörungen, Apathie, Aufgeregtheit

Urogenital-Trakt: verstärkter Harndrang, häufigeres Wasserlassen

Augen: Akkomodationsstörungen

Gelegentlich :

Allgemein: Gesichtsödeme/generalisierte Ödeme, Synkope, Gesichtsröte, Fieber/Schüttelfrost, Blässe, Brustschmerz

Herz/Kreislauf: Arrhythmie, periphere Ischämie, Angina pectoris, Tachykardie, Myokardinfarkt

ZNS: Tremor, Muskelsteifigkeit

Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit, Mundtrockenheit

Haut: Alopezie

Atemwege: Epistaxis, Bronchospasmus, Husten, Pharyngitis

Stoffwechsel: Durst, Hypokaliämie, Gicht

Bewegungsapparat: Muskelschmerzen, Arthralgien, Muskelschwäche

Psyche: Alpträume, Gedächtnisverlust, emotionale Labilität

Urogenital-Trakt: Inkontinenz, Miktionsstörungen, Dysurie

Augen: abnormer Tränenfluss, Photophobie

Ohren: Tinnitus

Sonstiges: Geschmacksstörungen

Selten :

Herz/Kreislauf: zerebrovaskuläre Störungen

ZNS: Depressionen, Agitiertheit, Parästhesien

Atemwege: Kehlkopfödem

Haut: Hautausschlag, Pruritus, Purpura

Magen-Darm-Trakt: Magenschmerzen, Diarrhoe, Erbrechen

Leber: Ikterus, Erhöhung der Leberenzyme

Stoffwechsel: Hypoglykämie

Augen: verschwommenes Sehen

Sonstiges: Impotenz, Priapismus, bei älteren Patienten erniedrigte Körpertemperatur

Sehr selten:

Allergische Reaktionen, Rhinitis, Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Plasma, Erythrozytopenie, Leukopenie und Thrombozytopenie

Nicht bekannt:

IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome) (siehe Abschnitt 4.4).Hämaturie, Cholestase und Hepatitis.

4.9. Überdosierung

Eine Überdosierung von Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg führt in der Regel zu Hypotonie, unter Umständen verbunden mit Synkopen. Bei Hypotonie infolge einer Überdosierung sollte in erster Linie das kardiovaskuläre System stabilisiert werden. Zur Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz sollte der Patient auf dem Rücken in Kopftieflage gebracht werden. Bei Vorliegen einer schweren Hypotonie sollten Plasmaexpander und Vasopressoren gegeben werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und, falls erforderlich, unterstützt werden. Da Doxazosin im Plasma vorwiegend proteingebunden vorliegt, ist eine Dialyse als Therapiemaßnahme nicht indiziert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Antihypertensivum, ATC-Code: C02CA04

Doxazosin bewirkt durch selektive und kompetitive Blockade von postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren eine periphere Vasodilatation. Die Anwendung von Doxazosin beim Hypertoniker führt zur Senkung des Blutdrucks durch Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes.

Bei einer einmal täglichen Dosierung ist die Wirkung noch 24 Stunden nach der Einnahme nachzuweisen. Nach Therapiebeginn kommt es zu einer allmählichen Senkung des Blutdrucks, orthostatische Reaktionen können auftreten. Die maximale Blutdrucksenkung wird normalerweise 2 bis 6 Stunden nach der Tabletteneinnahme erzielt. Bei Hypertonikern sind die Blutdruckwerte unter Doxazosin-Therapie im Liegen und im Stehen ähnlich.

Eine Toleranzentwicklung bezüglich der antihypertensiven Wirkung wurde bei Langzeittherapie mit Doxazosin bisher nicht beobachtet. Gelegentlich kommt es bei fortgesetzter Anwendung zum Anstieg der Plasmareninaktivität und zu Tachykardien.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine schwerwiegende Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten Bluthochdruckpatienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofaktor im Vergleich zu den mit Chlortalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war. Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwiegenden kardiovaskulären Komplikationen um 25 % höher als in der Gruppe der Chlortalidon-Patienten. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosin-Arm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hinblick auf die Mortalität waren zu diesem Zeitpunkt nicht vorhanden. Die Ergebnisse sind noch nicht abschließend ausgewertet.

Unter Behandlung mit Doxazosin konnte eine Regression der linksventrikulären Hypertrophie festgestellt werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Doxazosin gut resorbiert, die Plasmaspitzenkonzentrationen werden etwa nach 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 63 %. 98,3 % des Doxazosin im Plasma liegen in proteingebundener Form vor. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 22 Stunden und ermöglicht somit eine tägliche Einmalgabe.

Der größte Anteil von Doxazosin wird metabolisiert (O-Demethylierung und Hydroxylierung), die Elimination erfolgt vorwiegend über die Faeces (nur 5 % der verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden). 6-Hydroxy-Doxazosin ist ein potenter selektiver Alpha-Blocker und entspricht beim Menschen 5 % der peroral aufgenommenen Dosis. Daher trägt 6-Hydroxy-Doxazosin wenig zur antihypertensiven Wirkung von Doxazosin bei.

Studien bei älteren Personen und Patienten mit Niereninsuffizienz haben keine relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ergeben.

Über den Einsatz bei Patienten mit Leberinsuffizienz und über die Wirkung von Arzneimitteln mit bekanntem Einfluss auf den Leberstoffwechsel (z. B. Cimetidin) liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit geringgradiger Leberinsuffizienz war die Fläche unter der Kurve (AUC) um 43 % erhöht und die Clearance nach oraler einmaliger Applikation um 30 % vermindert.

Da Doxazosin nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, sollte Doxazosin beta 1 mg/ -2 mg/ -4 mg bei Patienten mit veränderter Leberfunktion vorsichtig angewendet werden (siehe auch 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Bioverfügbarkeit

Doxazosin beta 1 mg

Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioäquivalenzuntersuchung an 12 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (1 mg):

Doxazosin beta Referenz-

1 mg präparat

Cmax [ng/ml] 11,10 ± 1,98 10,59 ± 1,95

tmax [h] 3,0 ± 0,8 2,8 ± 1,3

AUC (0-t) 180,32 ± 42,57 184,71 ± 47,83

[ng/ml x h]

AUC (0-¥) 188,55 ± 42,03 191,96 ± 48,86

[ng/ml x h]

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwert und Streubreite.

Doxazosin beta 2 mg/ -4 mg

Eine weitere im Jahr 1997 durchgeführte Bioäquivalenzuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (2 mg):

Doxazosin beta Referenz-

2 mg präparat

Cmax [ng/ml] 14,32 ± 3,39 15,86 ± 3,37

tmax [h] 2,7 ± 1,3 1,9 ± 0,7

AUC (0-t) 223,72 ± 62,43 230,85 ± 59,13

[ng/ml x h]

AUC (0-¥) 231,16 ± 63,24 238,21 ± 60,21

[ng/ml x h]

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwert und Streubreite.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zur Sicherheitspharmakologie, chronische Toxizität, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für die Anwendung beim Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzl.)

6.2. Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Lagerungshinweise

Doxazosin beta 1 mg:

Nicht über 30 °C aufbewahren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aclar/Alu-Blister

oder

PVC/PVdC/Alu-Blister

Packungen mit

20 Tabletten N1

50 Tabletten N2

100 Tabletten N3

Klinikpackung mit 300 Tabletten

6.6. Hinweise für die Handhabung

Keine

7. Pharmazeutischer Unternehmer

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. Zulassungsnummern

46541.00.00

46541.01.00

46541.02.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16.05.2002

10. Stand der Information

Januar 2010

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig