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• 29.07.2015   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTEIGENSCHAFTEN

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doxazosin-ratiopharm® 8 mg Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardtablette enthält 8 mg Doxazosin (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „DH“ auf einer Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Symptomatische Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die maximal empfohlene Dosis beträgt 8 mg einmal täglich.

Essentielle Hypertonie

Erwachsene und ältere Patienten:

Die Standarddosierung beträgt 4 mg Doxazosin einmal täglich. Falls nötig, kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Es kann bis zu vier Wochen dauern, bis eine optimale Wirkung erreicht wird.

Doxazosin kann als Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, z. B. Thiazid-Diuretika, Beta-Adrenozeptoren-Blocker, Calcium-Antagonisten oder ACE-Inhibitoren angewendet werden.

Symptomatische Behandlung der Prostata-Hyperplasie

Erwachsene und ältere Patienten:

Die Standarddosierung beträgt 4 mg Doxazosin einmal täglich. Falls nötig, kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden.

Doxazosin kann sowohl bei normotensiven als auch hypertensiven Patienten mit benigner Prostata-Hyperplasie angewendet werden. Der Blutdruckabfall bei normotensiven Patienten ist

in der Regel unbedeutend. Der Patient muss zu Beginn der Behandlung aufgrund des Risikos von orthostatischen Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden

Es wurden keine Studien zur Dosis-Wirkungsbeziehung mit Retardtabletten von Doxazosin durchgeführt, was bedeutet, dass noch keine erhöhte Wirkung mit einer erhöhten Dosis (bis zu 8 mg) gezeigt wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Doxazosin festgestellt wurden und keine Hinweise dafür vorliegen, dass Doxazosin eine bestehende Nierenschädigung verschlimmert, kann bei diesen Patienten die normale Dosis angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Doxazosin sollte bei Patienten mit Anzeichen einer eingeschränkten Leberfunktion besonders vorsichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung vorliegen, wird die Anwendung von Doxazosin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Doxazosin-ratiopharm^® 8 mg Retardtabletten wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen ganz mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerstoßen werden.

Doxazosin-ratiopharm^® 8 mg Retardtabletten kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

-    Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese

-    Patienten mit benigner Prostata-Hyperplasie und gleichzeitiger Stauung der oberen Harnwege, einem chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteinen

-    Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion, ösophagealer Obstruktion oder einem in irgendeinem Ausmaß verringerten Lumendurchmesser des Gastrointestinaltrakts in der Anamnese

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)¹

-    Patienten mit Hypotonie²

Doxazosin ist als Monotherapie bei Patienten mit Überlaufblase oder Anurie mit oder ohne progressiver Niereninsuffizienz kontraindiziert.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Information für den Patienten:

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Doxazosin-Tabletten ganz geschluckt werden sollten. Sie sollten nicht zerkaut, zerteilt oder zerstoßen werden.

Der Wirkstoff in Doxazosin-ratiopharm® 8 mg Retardtabletten ist von einem inerten, nicht resorbierbaren Überzug umgeben, der für eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes über einen verlängerten Zeitraum entwickelt wurde. Nach der Magen-Darm-Passage wird die leere Tablettenhülle ausgeschieden. Die Patienten sollten informiert werden, dass kein Anlass zur Sorge besteht, wenn sie gelegentlich Rückstände im Stuhl entdecken, die wie eine Tablette aussehen.

Eine ungewöhnlich kurze gastrointestinale Transitdauer (z.B. nach chirurgischer Resektion) kann zu einer unvollständigen Resorption führen. Angesichts der langen Halbwertszeit von Doxazosin ist die klinische Bedeutung dieser Tatsache unklar.

Behandlungsbeginn

Aufgrund der alpha-blockierenden Eigenschaften von Doxazosin kann es bei den Patienten zu einer orthostatischen Hypotension kommen, die sich in Schwindel und Schwäche oder, in seltenen Fällen, in Bewusstseinsverlust (Synkope) äußert, besonders zu Beginn der Behandlung. Deswegen ist es ratsam, den Blutdruck zu Behandlungsbeginn zu überwachen, um das potenzielle Risiko von orthostatischen Wirkungen zu verringern. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Situationen, in denen sie sich aufgrund von Schwindel oder Schwäche zu Beginn der Doxazosin-Therapie verletzen könnten, zu vermeiden.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzerkrankungen

Wie bei allen vasodilatorisch wirkenden Antihypertonika entspricht es einer vorsichtigen klinischen Vorgehensweise, Doxazosin bei Patienten mit folgenden akuten Herzbeschwerden vorsichtig einzusetzen:

-    Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappenstenose

-    High-output-Herzinsuffizienz

-    Rechtsherzinsuffizienz durch Lungenembolie oder Herzbeutelerguss

-    Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Wie bei allen Arzneimitteln, die vollständig über die Leber metabolisiert werden, sollte Doxazosin bei Patienten mit Anzeichen einer eingeschränkten Leberfunktion besonders vorsichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung vorliegen, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung zusammen mit. PDE-5-Tnhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Doxazosin und Phosphodiesterase-5-Tnhibitoren (PDE-5-Tnhibitoren, z. B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie zu vermindern, sollte der Patient vor Beginn der Medikation mit PDE-5-Tnhibitoren stabil auf die Therapie mit Alpha-Blockern eingestellt sein. Zusätzlich ist zu empfehlen, die Behandlung mit PDE-5-Tnhibitoren mit der niedrigsten möglichen Dosis zu beginnen und diese erst 6 Stunden nach der Anwendung von Doxazosin einzunehmen. Es wurden keine Studien mit DoxazosinZubereitungen mit verlängerter Freisetzung durchgeführt.

Anwendung bei Patienten mit Katarakt-Operation

Bei manchen Patienten, die gleichzeitig oder kürzlich mit Tamsulosin behandelt wurden, wurde während der Operation eine Erschlaffung des Trismuskels (TFTS, „Tntraoperative Floppy Tris Syndrome“) beobachtet. Da auch bei Anwendung anderer Alpha-1-Blocker vereinzelt das Auftreten einer TFTS gemeldet wurde, kann ein Gruppeneffekt nicht ausgeschlossen werden.

TFTS kann zu Komplikationen während der Katarakt-Operation führen. Deshalb sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte vor einer Kataraktoperation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alpha-1-Blocker anwenden oder diese früher erhielten.

Doxazosin kann die Renin-Aktivität im Plasma und die renale Ausscheidung von VanillinMandel-Säure beeinflussen.

Dies sollte bei der Interpretation von Laborwerten beachtet werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Doxazosin und PDE-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil,

Tadalafil, Vardenafil) kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Doxazosin liegt im Plasma größtenteils (98 %) in proteingebundener Form vor. In-vitro-Untersuchungen mit Humanplasma haben gezeigt, dass Doxazosin keine Wirkung auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin oder Indometacin hat.

Doxazosin als konventionelle Tablette wurde in der klinischen Praxis ohne unerwünschte Wechselwirkungen in Kombination mit Thiaziddiuretika, Furosemid, Beta-Blockern, nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien verabreicht. Ergebnisse aus formalen Interaktionsstudien liegen jedoch nicht vor.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alpha-Blocker und anderer blutdrucksenkender Mittel.

In einer offenen, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden führte die Verabreichung einer Einzeldosis mit 1 mg Doxazosin am Tag 1 einer 4-tägigen Behandlung mit oralem Cimetidin (400 mg 2-mal täglich) zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Doxazosin um 10 %, aber zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der mittleren Cmax oder der mittleren Halbwertszeit von Doxazosin. Der Anstieg der mittleren AUC von Doxazosin um 10 % bei Verabreichung mit Cimetidin liegt im Bereich der interindividuellen Schwankungen (27 %) der mittleren AUC für Doxazosin bei Verabreichung gegen Placebo.

Nicht-steroidale Antirheumatika oder Östrogene können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin verringern.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin herabsetzen; Doxazosin kann die Wirkungen auf Blutdruck und Gefäße von Dopamin, Ephedrin, Adrenalin, Metaraminol, Methoxamin und Phenylephrin verringern.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Mitteln, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, durchgeführt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Indikation Hypertonie:

Schwangerschaft

Da keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien oder nur wenige Daten zur Anwendung von Doxazosin bei schwangeren Frauen vorliegen, wurde die Unbedenklichkeit von Doxazosin während der Schwangerschaft nicht nachgewiesen. Dementsprechend sollte Doxazosin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen überwiegt. Obgleich in Tierstudien keine teratogenen Wirkungen festgestellt wurden, kam es bei Tieren unter extrem hohen Dosen zu einer verringerten Überlebensrate der Föten (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Doxazosin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da sich der Wirkstoff in der Milch von laktierenden Ratten anreichert. Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Doxazosin bzw. seinen Metaboliten in die Milch bei stillenden Frauen vor. Falls die Behandlung mit Doxazosin notwendig ist, sollten Mütter mit dem Stillen aufhören. Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder die Therapie mit Doxazosin-ratiopharm® 8 mg Retardtabletten abgebrochen bzw. nicht durchgeführt werden sollte. Dabei sollte der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau beachtet werden.

Fruchtbarkeit

Tierstudien wiesen bei männlichen Ratten eine Fruchtbarkeitsreduktion nach Behandlung mit Doxazosin in einer Konzentration (20 mg/kg/Tag), die ein Vielfaches über der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis lag (0,13 mg/kg/Tag, d.h. 8 mg/Tag für eine Person mit 60 kg), nach. Dieser Effekt war 2 Wochen nach Absetzen dieser Substanz reversibel (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Berichte über irgendwelche Wirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen vor, die durch Doxazosin verursacht wurden.

Indikation benigne Prostata-Hyperplasie:

Entfällt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann Doxazosin die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und Führen von Kraftfahrzeugen gering- bis mittelgradig beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

> 1/10

>    1/100 bis < 1/10

>    1/1.000 bis < 1/100

>    1/10.000 bis < 1/1.000 < 1/10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

MedDRA	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Atemwegsinfekte, Harnwegsinfekt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Allergische Arzneimittelreaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Anorexie, Gicht, gesteigerter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Angst, Depression, Schlaflosigkeit
	Sehr selten	Agitiertheit, Nervosität
Erkrankungen des	Häufig	Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit

Nervensystems
	Gelegentlich	Zerebrovaskuläre Ereignisse, Hypoästhesie, Synkope, Tremor
	Sehr selten	Orthostatischer Schwindel, Parästhesie
Augenerkrankungen	Sehr selten	Verschwommensehen
	Nicht bekannt	"Intraoperative Floppy Iris Syndrome"
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Schwindel
	Gelegentlich	Tinnitus
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen, Tachykardie
	Gelegentlich	Angina pectoris, Myokardinfarkt
	Sehr selten	Bradykardie, Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie, orthostatische Hypotonie
	Sehr selten	Fieberanfall
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Bronchitis, Husten, Dyspnoe, Rhinitis
	Gelegentlich	Epistaxis
	Sehr selten	Bronchospasmen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Übelkeit
	Gelegentlich	Obstipation, Diarrhoe, Blähungen, Erbrechen, Gastroenteritis
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Veränderte Leberfunktionstests
	Sehr selten	Cholestase, Hepatitis, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Pruritus
	Gelegentlich	Hautausschlag
	Sehr selten	Alopezie, Purpura, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Rückenschmerzen, Myalgien
	Gelegentlich	Arthralgien
	Sehr selten	Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Zystitis, Harninkontinenz
	Gelegentlich	Dysurie, Hämaturie, Harndrang
	Sehr selten	Miktionsbeschwerden, Nykturie, Polyurie, gesteigerte Diurese
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der	Gelegentlich	Impotenz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Sollte es aufgrund einer Überdosierung zu einer Hypotonie kommen, sollte der Patient auf dem Rücken mit tiefer liegendem Kopf gelagert werden. Andere unterstützende Maßnahmen sollten im Einzelfall, falls als nötig erachtet, ergriffen werden.

Toxizität

Es gibt nur wenige Daten zur Wirkung einer Überdosierung. Eine Synkope trat bei einem fastenden Erwachsenen auf, der 16 mg Doxazosin zu sich genommen hatte. Ein 13-jähriges Kind zeigte eine moderate Intoxikation nach Aufnahme einer Maximaldosis von 40 mg Doxazosin.

Symptome

Kopfschmerzen, Schwindel, Bewusstlosigkeit, Synkope, Dyspnoe, Hypotonie, Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie. Übelkeit, Erbrechen. Möglicherweise Hypoglykämie und Hypokaliämie.

Behandlung

Magen entleeren und Aktivkohle, falls erforderlich. Im Fall einer Hypotonie ist der Kopf in eine niedrige Position (Kopftieflage) zu bringen, Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten und bei Bedarf Vasopressoren (z.B. Noradrenalin oder Ephedrin) einsetzen. Wenn nötig, symptomatische Behandlung einleiten.

Aufgrund der hohen Proteinbindung von Doxazosin ist eine Dialyse nicht angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadrenerge Mittel, peripher wirkend und Mittel bei benigner Prostata-Hyperplasie; Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten ATC-Code: C02CA04

Der Wirkstoff in Doxazosin-ratiopharm® 8 mg Retardtabletten ist Doxazosin, ein Quinazolin-Derivat. Doxazosin hat aufgrund der selektiven und kompetitiven Blockade der postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren vasodilatorische Eigenschaften.

Bei einer Einmaldosierung pro Tag kommt es nach der Einnahme bis zu 24 Stunden lang zu einer signifikanten Verringerung des Blutdrucks.

Während der Langzeit-Therapie mit konventionellen Doxazosin-Tabletten wurden keine Toleranzentwicklungen beobachtet. Selten kommt es bei einer Erhaltungstherapie zu einem Anstieg der Renin-Aktivität im Plasma und Tachykardie.

Doxazosin besitzt eine positive Wirkung auf Blutlipide, es führt zu einem mäßigen Anstieg des Verhältnisses von HDL zum Gesamtcholesterolgehalt (ungefähr 4 bis 13% des Ausgangswertes). Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse muss noch geklärt werden.

Doxazosin verbessert das Ansprechen auf Insulin bei Patienten mit gestörter Sensitivität. Bei einer Behandlung mit konventionellen Doxazosin-Tabletten kann es zu einem Rückgang einer Linksherz-Hypertrophie kommen. Studien zur Auswirkung auf Mortalität und Morbidität wurden nicht abgeschlossen.

Hypertonie

Ergebnisse aus zwei Dosis-Wirkungsstudien (insgesamt 630 mit Doxazosin behandelte Patienten) zeigten, dass Patienten, die mit konventionellen Doxazosin-Tabletten in der Dosierung 1 mg, 2 mg oder 4 mg behandelt wurden, genauso gut kontrolliert waren wie bei einer Behandlung mit 4 mg Doxazosin-Retardtabletten.

Zwischenanalysen der Studie zur antihypertensiven und Lipid-verringernden Behandlung zur Herzinfarkt-Vermeidung ("Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial", ALLHAT) zeigten, dass Patienten mit Hypertonie und mindestens einem anderen klinischen Risikofaktor für eine Herzkranzgefäßerkrankung unter der Behandlung mit Doxazosin ein doppelt so hohes Risiko für eine chronische Herzinsuffizienz aufweisen als Patienten unter der Behandlung mit Chlorthalidon. Sie hatten außerdem ein um 25 % erhöhtes Risiko für das Entstehen von klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen. Die Doxazosin-Gruppe des ALLHAT wurde als Ergebnis dieser Befunde nicht weitergeführt. Es gab keinen Unterschied in der Mortalität.

Diese Ergebnisse sind aus verschiedenen Gründen schwierig zu interpretieren; dazu gehören auch die unterschiedlichen Auswirkungen auf den systolischen Blutdruck und das Absetzen von Diuretika in der Doxazosin-Gruppe vor Behandlungsbeginn. Die Ergebnisse wurden noch nicht vollständig analysiert.

Benigne Prostata-Hyperplasie

Doxazosin verhindert nachgewiesenermaßen Phenylephrin-induzierte Kontraktionen der Prostata. Hohe Konzentrationen von Alpha-1-Adrenozeptoren wurden in der glatten ProstataMuskulatur, im proximalen Teil der Urethra und an der Harnblasenbasis gefunden. Diese beeinflussen den Tonus der glatten Muskulatur im prostatischen Teil der Urethra. Die Blockade von Alpha-1-Adrenozeptoren durch Doxazosin reduziert den Muskeltonus im prostatischen Teil der Urethra und erleichtert dadurch den Harnfluss. Dies stellt die pharmakologische Basis für den klinischen Einsatz von Doxazosin bei der Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie dar.

Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (mit insgesamt 1317 mit Doxazosin behandelten Patienten) wurden nur bei Patienten mit einem Basiswert von I-PSS > 12 und einem maximalen Urinfluss von < 15 ml/sec durchgeführt. Ergebnisse aus diesen Studien zeigen, dass Patienten, die mit konventionellen Doxazosin-Tabletten in einer Dosierung von 1 mg, 2 mg oder 4 mg gut kontrolliert sind, mit 4 mg Doxazosin-Retardtabletten genauso gut kontrolliert sind.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption/Verteilung

Nach oraler Anwendung therapeutischer Dosen wird das in Retardtabletten enthaltene Doxazosin gut resorbiert mit Blutspiegeln, die 8 bis 9 Stunden nach der Einnahme langsam ihr Maximum erreichen. Die maximalen Plasmaspiegel betragen etwa ein Drittel derjenigen, die bei Anwendung derselben Doxazosin-Dosis in Form von konventionellen Tabletten erreicht werden. Die Talspiegel nach 24 Stunden sind dagegen ähnlich.

Doxazosin ist zu ungefähr 98% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation/Elimination

Doxazosin wird größtenteils abgebaut; weniger als 5 % der Substanz werden unverändert ausgeschieden. Doxazosin wird hauptsächlich mittels O-Demethylierung und Hydroxylierung abgebaut.

Die Elimination aus dem Plasma verläuft biphasisch, und die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt 22 Stunden; aus diesem Grund braucht das Arzneimittel nur einmal täglich verabreicht zu werden.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Studien mit Doxazosin-Retardtabletten bei älteren Patienten zeigten keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien zu Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ergaben keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen nur in beschränktem Umfang Daten zum Einsatz von Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und zu den Auswirkungen von Arzneimitteln vor, von denen bekannt ist, dass sie den Leberstoffwechsel beeinflussen (z. B. Cimetidin). In einer klinischen Studie mit 12 Probanden mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion war nach einmaliger Gabe von Doxazosin die AUC um 43 % erhöht und die orale Clearance um ca. 30 % reduziert.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Ergebnisse aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, zu karzinogenem Potential oder zur Reproduktionstoxizität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Kanzerogenität

Langzeitverabreichungen (24 Monate) von Doxazosin im Futter bis zur maximal tolerierten Dosis verursachten kein vermehrtes Auftreten von Tumoren bei Ratten. Die höchste Dosis, die in dieser Studie geprüft wurde, war verbunden mit einem AUC-Wert (ein Maßstab für die systemische Belastung), der dem 8-fachen des AUC-Wertes für den Menschen entsprach. Die Substanz wies auch keine karzinogene Aktivität bei Mäusen auf.

Mutagenität

In-vivo- und In-vitro-Mutagenitätsstudien offenbarten kein genotoxisches Potential. Reproduktionstoxizität

Studien an Ratten ergaben eine Fruchtbarkeitsreduktion bei männlichen Tieren, die oral mit Dosen von 20 mg/kg/Tag behandelt wurden (aber nicht bei einer Dosis von 5 oder 10 mg/kg/Tag). Die AUC-Werte betrugen ungefähr das 4-fache der AUC-Werte bei Menschen, die Dosen von 12 mg/Tag erhielten. Dieser Effekt war 2 Wochen nach Absetzen der Substanz reversibel.

Es liegen keine Berichte über irgendwelche Wirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen vor, die durch Doxazosin verursacht wurden.

Doxazosin wies weder bei Ratten noch bei Mäusen ein teratogenes Potential auf.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Macrogol

Mikrokristalline Cellulose Povidon

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

All-rac-alpha-T ocopherol Hochdisperses Siliciumdioxid Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Tablettenhülle

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Macrogol

Titandioxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

100 Tabletten in Blisterpackungen aus PVC/PVDC- und Aluminiumfolie.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

82272.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:    18. September 2012

10.    STAND DER INFORMATION

März 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

   Nur für die Indikation Hypertonie

2

   Nur für die Indikation benigne Prostata-Hyperplasie