1. Bezeichnung des Arzneimittels

Doxazosin TAD^® 1 mg

Doxazosin TAD^® 2 mg

Doxazosin TAD^® 4 mg

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Doxazosin TAD 1 mg:

1 Tablette enthält 1,21 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 1 mg Doxazosin.

Doxazosin TAD 2 mg:

1 Tablette enthält 2,42 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 2 mg Doxazosin.

Doxazosin 4 mg:

1 Tablette enthält 4,84 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 4 mg Doxazosin.

Sonstige Bestandteile:

Doxazosin TAD 1 mg:

89,99 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Doxazosin TAD 2 mg:

88,78 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Doxazosin 4 mg:

177,56 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Doxazosin TAD 1 mg:

Doxazosin TAD 1 mg ist eine runde, weiße Tablette.

Doxazosin TAD 2 mg:

Doxazosin TAD 2 mg ist eine oblong-förmige, weiße Tablette mit einer Bruch­kerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Doxazosin 4 mg:

Doxazosin TAD 4 mg ist eine oblong-förmige, weiße Tablette mit einer Bruch­kerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Behandlung der essenziellen Hypertonie

- Behandlung der klinischen Symptome bei benigner Prostatahyperplasie (BPH)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Hypertonie:

Zu Beginn der Behandlung wird 1 mg Doxazosin einmal täglich eingenommen. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis individuell bei Bedarf jeweils nach 1 bis 2 Wochen auf 2 mg Doxazosin einmal täglich, dann auf 4 mg Doxazosin einmal täglich und schließlich auf 8 mg Doxazosin einmal täglich gesteigert werden.

Die durchschnittliche Tagesdosis für die Erhaltungstherapie beträgt 2 bis 4 mg Doxazosin einmal täglich.

Die maximale Tagesdosis von Doxazosin beträgt 16 mg einmal täglich.

Benigne Prostatahyperplasie (BPH):

Zu Beginn der Behandlung wird einmal täglich 1 mg Doxazosin eingenommen. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis in Abständen von jeweils 1-2 Wochen den individuellen Erfordernissen angepasst werden und zunächst auf einmal täglich 2 mg Doxazosin und gegebenenfalls danach auf einmal täglich 4 mg Doxazosin erhöht werden.

Die durchschnittliche Tagesdosis für die Erhaltungstherapie beträgt 2 bis 4 mg Doxazosin einmal täglich.

Die empfohlene Höchstdosis von Doxazosin beträgt 8 mg einmal täglich.

Ältere Patienten:

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei älteren Patienten unver­ändert sind, wird im Allgemeinen die An­wendung der normalen Dosierungen empfohlen.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Da es bei Patienten mit Niereninsuffizienz keinen Hinweis darauf gibt, dass Doxazosin eine bestehende Niereninsuffi­zienz verschlimmert, wird allgemein die Anwendung der normalen Dosierungen empfohlen. Die Dosis sollte jedoch so nied­rig wie möglich gehalten werden und eine Dosissteigerung nur unter genauer Beobach­tung vorgenommen werden. Doxazosin unterliegt einer starken Protein­bindung. Daher kann es durch Dialyse nicht eliminiert werden.

Patienten mit Leberinsuffi­zienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber­funktion sollte Doxazosin besonders vorsich­tig dosiert werden. Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Doxazosin TAD 1 mg/-2 mg/-4 mg kann unabhängig von den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Doxazosin TAD 1 mg/- 2 mg/- 4 mg darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirk­stoff Doxazosin und anderen Chinazolinen (z. B. Prazosin, Terazosin) oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Stillzeit (Abstillen!).

Doxazosin sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit:

- benigner Prostatahyperplasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen

- einer Überlaufblase, Anurie oder fortgeschrittenem Nierenversagen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nach Therapiebeginn oder bei Dosiserhö­hung kann es zu orthostatischer Dysregula­tion oder Synkope kommen. Deshalb müssen die Patienten zu Beginn der Therapie sorg­fältig beobachtet werden. Da die Wahr­scheinlichkeit einer solchen Nebenwirkung bei Verabreichung einer höheren als der empfohlenen Anfangsdosis größer ist, sollte die Dosierungsanleitung sorgfältig befolgt werden.

Besondere Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit Hypotonie oder anamnestisch bekannter orthostatischer Dysregulation.

Bei Patienten mit schwerer koronarer Herz­krankheit kann ein zu rascher oder zu starker Blutdruckabfall zu einer Verschlechterung der Angina pectoris-Beschwerden führen.

Bei Patienten, die eine salzarme Diät einhal­ten oder die mit Diuretika behandelt werden, ist das Risiko von Kreislaufstörungen insbe­sondere bei Lagewechsel erhöht.

Doxazosin sollte aufgrund der vasodilatatori­schen Wirkung bei folgenden kardialen Not­fallsituationen vorsichtig eingesetzt werden:

- Lungenödem durch Aorten- oder Mitral­klappenstenose

- High-Output-Herzinsuffizienz

- Rechtsherzinsuffizienz durch Lungen­embolie oder Pericarderguss

- Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Fül­lungsdruck.

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während Katarakt-Operationen das sog. „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Da auch bei Anwendung anderer Alpha-Blocker vereinzelt das Auftreten einer IFIS gemeldet wurde, kann ein Gruppeneffekt nicht aus­geschlossen werden. IFIS kann zu Komplikationen während der Operation führen. Deshalb sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte vor einer Kataraktoperation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alpha-Blocker anwenden oder diese früher erhielten.

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin TAD 1 mg/-2 mg/-4 mg kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Um das Risiko für die Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie zu vermindern, sollten die Patienten stabil auf die alpha-Blocker Therapie eingestellt sein, wenn sie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren anwenden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Doxazosin sollte bei Patienten mit ein­geschränkter Leberfunktion besonders vor­sichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung vorliegen, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kinder

Mangels ausreichender klinischer Erfahrun­gen bei Kindern wird die Anwendung von Doxazosin bei Kindern nicht empfohlen.

Patienten mit seltenen hereditären Störungen wie Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Doxazosin TAD 1 mg/-2 mg/-4 mg und den nach­folgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin TAD 1 mg/-2 mg/-4 mg kann verstärkt werden durch:

- andere Antihypertensiva

- Vasodilatatoren und Nitrate.

- Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin TAD 1 mg/-2 mg/-4 mg kann abgeschwächt werden durch:

- nichtsteroidale Antirheumatika und Östro­gene

- Sympathomimetika.

Doxazosin kann die Wirkung von Dopamin, Ephedrin, Epinephrin, Metaraminol, Metho­xamin und Phenylephrin auf Blutdruck und Gefäße abschwächen.

Da keine Untersuchungen zu Wech­selwirkungen mit Substanzen, die den Leber­stoffwechsel beeinflussen (z.B. Cimetidin), vorliegen, wird Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit Doxazosin TAD 1 mg/-2 mg/-4 mg empfohlen.

Doxazosin kann die Plasma-Renin-Aktivität und die Ausscheidung der Vanillinmandel­säure im Harn erhöhen. Dies ist bei der Inter­pretation von Labordaten zu berücksichtigen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Anwendung von Doxazosin in der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen mit schwangeren Frauen vorliegen.

Unter einer Doxazosin-Therapie darf nicht gestillt werden, da das Arzneimittel in der Milch laktierender Ratten konzentriert wird und keine Untersuchungen zur Ausscheidung in die menschliche Milch vorliegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit Doxazosin TAD 1 mg/- 2 mg/- 4 mg bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Be­dienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbe­ginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Doxazosin TAD 1 mg/- 2 mg/- 4 mg können folgende Neben­wirkungen auftreten:

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zu Beginn der Behandlung und insbesondere bei zu hoher Dosierung oder bei erneuter Einnahme nach kurzer Einnahmepause kön­nen Symptome einer orthostatischen Dysre­gulation und in seltenen Fällen Synkopen auftreten. Dies kann auch auftreten, wenn die Therapie nach einer kurzen Unterbrechung wieder aufgenommen wird.

Herz-Kreislauf

Häufig: Blutdruckabfall bei Lagewechsel, Palpitationen, Schwindel, Benommenheit, Ödeme.

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Synkopen, Angina pectoris, Arrhythmie, Tachykardie, periphere Ischämie.

Selten: Durchblutungsstörungen der Hirn­gefäße.

Atemwege

Häufig: Dyspnoe, verstopfte Nase.

Gelegentlich: Bronchospasmus, Pharyngitis, Husten, Epistaxis.

Selten: Kehlkopfödem.

Sehr selten: Rhinitis.

Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Obstipation, Dyspepsie.

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, gestei­gerter Appetit, Mundtrockenheit.

Selten: Magenschmerzen, Diarrhoe, Erbre­chen.

Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Erhöhung der Leber­enzyme, Ikterus.

Sehr selten: Hepatitis, Cholestase.

Urogenitaltrakt

Häufig: Verstärkter Harndrang, häufigeres Wasserlassen, Ejakulationsstörungen.

Gelegentlich: Inkontinenz, Miktions­störungen, Dysurie.

Selten: Priapismus, Impotenz.

Sehr selten: Hämuturie, Anstieg von Harn­stoff und Kreatinin im Plasma.

Zentrales Nervensystem und Sinnesorgane

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Apathie, Erregt­heit.

Gelegentlich: Tremor, Muskelsteifig­keit, Tinnitus, Geschmacksstörungen, Alpträume, Gedächtnisverlust, emotionale Labilität.

Selten: Parästhesien, Depression, Agitiert­heit.

Augen

Häufig: Akkommodationsstörungen.

Gelegentlich: Abnormer Tränenfluss, Photophobie.

Selten: Verschwommenes Sehen.

Unbekannte Häufigkeit: IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome) (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bewegungsapparat

Häufig: Muskelkrämpfe.

Gelegentlich. Muskelschmerzen, Muskel­schwäche, Gelenkschmerzen.

Haut

Gelegentlich: Haarausfall.

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Purpura.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Gicht, Hypokaliämie, Durst­gefühl.

Selten: Hypoglykämie.

Blut und blutbildendes System

Sehr selten: Verminderung der roten und weißen Blutkörperchen und der Blut­plätt­chen.

Allgemein

Häufig: Müdigkeit, Schwäche.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödeme, Flush, Blässe.

Selten: Verringerte Körpertemperatur bei älteren Patienten.

Sehr selten: Allergische Reaktionen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Doxazosin TAD 1 mg/- 2 mg/- 4 mg führt in der Regel zu Hypotonie, unter Umständen verbunden mit Synkopen.

Bei Hypotonie infolge einer Überdosierung sollte in erster Linie das kardiovaskuläre System stabilisiert werden. Zur Normalisie­rung von Blutdruck und Herzfrequenz sollte der Patient auf dem Rücken in Kopftieflage gebracht werden. Bei Vorliegen einer schwe­ren Hypotonie sollten Plasmaexpander und Vasopressoren gegeben werden. Die Nieren­funktion sollte überwacht und, falls erforder­lich, unterstützt werden. Da Doxazosin im Plasma vorwiegend proteingebunden vor­liegt, ist eine Dialyse als Therapiemaßnahme nicht indiziert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe Antihyper­tensivum, ATC-Code: C02CA04

Urologikum, ATC-Code: G04CA

Doxazosin bewirkt durch selektive und kom­petitive Blockade von postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren eine periphere Vasodi­latation.

Die Anwendung von Doxazosin beim Hypertoniker führt zur Senkung des Blut­drucks durch Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes.

Bei einer einmal täglichen Dosierung ist die Wirkung bei Hypertonikern noch 24 Stunden nach der Einnahme nachzuweisen. Nach Therapiebeginn kommt es zu einer allmähli­chen Senkung des Blutdrucks, orthostatische Reaktionen können auftreten. Die maximale Blutdrucksenkung wird normalerweise 2 bis 6 Stunden nach der Tabletteneinnahme er­zielt. Bei Hypertonikern sind die Blutdruck­werte unter Doxazosin-Therapie im Liegen und im Stehen ähnlich.

Eine Toleranzentwicklung bezüglich der antihypertensiven Wirkung wurde bei Lang­zeittherapie mit Doxazosin bisher nicht beo­bachtet. Gelegentlich kommt es bei fortge­setzter Anwendung zum Anstieg der Plasma­reninaktivität und zu Tachykardien.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine schwerwie­gende Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten Bluthochdruckpatienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofak­tor im Vergleich zu den mit Chlorthalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war. Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwerwiegen­den kardiovaskulären Komplikationen um 25% höher als in der Gruppe der Chlorthali­don-Patienten. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosin-Arm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hin­blick auf die Mortalität waren zu diesem Zeitpunkt nicht vorhanden. Die Ergebnisse sind noch nicht abschließend ausgewertet.

Bei Patienten mit symptomatischer benigner Prostatahyperplasie werden die Urodynamik und die symptomatischen Beschwerden durch die Gabe von Doxazosin signifikant verbessert. Dieser Effekt beruht vermutlich auf einer selektiven Blockade der Alpha-1-Rezeptoren in der Muskulatur von Prostata und Blasenhals.

Unter Behandlung mit Doxazosin konnte eine Regression der linksventrikulären Hypertro­phie festgestellt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Doxazosin gut resorbiert, die Plasmaspitzenkonzentrationen werden etwa nach 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 63 %. 98,3 % des Doxazosin im Plasma liegen in proteingebundener Form vor. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 22 Stunden und ermöglicht somit eine tägliche Einmal­gabe.

Der größte Anteil von Doxazosin wird meta­bolisiert (O-Demethylierung und Hydroxylie­rung); die Elimination erfolgt vorwiegend über die Faeces (nur 5 % der verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden).

6-Hydroxy-doxazosin ist ein potenter selekti­ver Alpha-Blocker und entspricht beim Men­schen 5 % der peroral aufgenommenen Dosis. Daher trägt 6-Hydroxy-doxazosin wenig zur antihypertensiven Wirkung von Doxazosin bei.

Studien bei älteren Personen und Patienten mit Nieren­insuffizienz haben keine relevan­ten pharmakokinetischen Unterschiede zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erge­ben.

Über den Einsatz bei Patienten mit Leberin­suffizienz und über die Wirkung von Arz­neimitteln mit bekanntem Einfluss auf den Leberstoffwechsel (z. B. Cimetidin) liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit geringgradiger Leberinsuffizienz war die Fläche unter der Kurve (AUC) um 43 % erhöht und die Clearance nach oraler einma­liger Applikation um 30 % vermindert.

Da Doxazosin nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, sollte Doxazosin TAD 1 mg/- 2 mg/- 4 mg bei Patienten mit veränderter Leberfunktion vorsichtig ange­wendet werden (siehe auch 4.4 Warnhin­weise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Reproduktionstoxizi­tät, Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für die Anwendung beim Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestand­teile

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cel­lulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf den Packungen angegebenen Verfallsda­tums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Doxazosin TAD 1 mg:

PVC-Aluminium-Blister

Packung mit 20 (N1) Tabletten

Packung mit 50 (N2) Tabletten

Packung mit 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Doxazosin TAD 2 mg:

PVC-Aluminium-Blister oder Verbundfolienbeutel.

Packung mit 20 (N1) Tabletten

Packung mit 50 (N2) Tabletten

Packung mit 98 (N3) Tabletten

Packung mit 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Doxazosin TAD 4 mg:

PVC-Aluminium-Blister oder Verbundfolienbeutel.

Packung mit 20 (N1) Tabletten

Packung mit 50 (N2) Tabletten

Packung mit 98 (N3) Tabletten

Packung mit 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaß­nahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Str. 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721)606-0

Telefax: (04721)606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Doxazosin TAD 1 mg, Zul.-Nr.: 51072.00.00

Doxazosin TAD 2 mg, Zul.-Nr.: 51072.01.00

Doxazosin TAD 4 mg, Zul.-Nr.: 51072.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

06.03.2003/04.02.2010

10. Stand der Information

Mai 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig