Document: 23.11.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 23.11.2010   Fachinformation (deutsch)
• 23.01.2009   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)

Doxazosin Uro® HEXAL® 1 mg, Tabletten

Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg, Tabletten

Doxazosin Uro® HEXAL® 4 mg, Tabletten

Wirkstoff: Doxazosin

Doxazosin Uro® HEXAL® 1 mg

1 Tablette enthält 1,21 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 1 mg Doxazosin.

Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg

1 Tablette enthält 2,42 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 2 mg Doxazosin.

Doxazosin Uro® HEXAL® 4 mg

1 Tablette enthält 4,85 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 4 mg Doxazosin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Doxazosin Uro® HEXAL® 1 mg

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten

Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg/- 4 mg

Weiße, oblonge, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Doxazosin Uro® HEXAL® ist angezeigt zur Behandlung der klinischen Symptome bei benigner Prostatahyperplasie (BPH).

Zu Beginn der Behandlung wird 1-mal täglich 1 mg Doxazosin eingenommen. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis in Abständen von jeweils 1-2 Wochen den individuellen Erfordernissen angepasst werden und zunächst auf 1-mal täglich 2 mg Doxazosin und gegebenenfalls danach auf 1-mal täglich 4 mg Doxazosin erhöht werden.

Die durchschnittliche Tagesdosis für die Erhaltungstherapie beträgt 2-4 mg Doxazosin 1-mal täglich.

Die empfohlene Höchstdosis von Doxazosin beträgt 8 mg 1-mal täglich.

Ältere Patienten

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei älteren Patienten unverändert sind, wird im Allgemeinen die Anwendung der normalen Dosierungen empfohlen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da es bei Patienten mit Niereninsuffizienz keinen Hinweis darauf gibt, dass Doxazosin eine bestehende Niereninsuffizienz verschlimmert, wird allgemein die Anwendung der normalen Dosierungen empfohlen. Die Dosis sollte jedoch so niedrig wie möglich gehalten werden und eine Dosissteigerung nur unter genauer Beobachtung vorgenommen werden. Doxazosin unterliegt einer starken Proteinbindung. Daher kann es durch Dialyse nicht eliminiert werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Doxazosin besonders vorsichtig dosiert werden. Bei Patienten mit schwer wiegender Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Art der Anwendung

Die Einnahme von Doxazosin Uro® HEXAL® kann unabhängig von den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) erfolgen.

Doxazosin ist kontraindiziert

- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Chinazoline (z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin) oder einen der sonstigen Bestandteile

- bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese

- bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen

- bei Patienten mit Hypotonie

- als Monotherapie bei Patienten mit Überlaufblase oder Anurie oder progressiver Niereninsuffizienz.

Therapiebeginn

Vor allem zu Beginn der Therapie kann es im Zusammenhang mit den alphablockierenden Eigenschaften von Doxazosin zu einer orthostatischen Hypotonie kommen, die sich als Schwindel und Schwächegefühl, in seltenen Fällen auch durch Bewusstlosigkeit (Synkope) äußert. Es wird daher empfohlen, bei Behandlungsbeginn den Blutdruck zu überwachen, um das Risiko möglicher Nebenwirkungen zu verringern. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Einleitung der Therapie mit Doxazosin Situationen zu vermeiden, bei denen es zu Verletzungen kommen könnte, sollten Schwindel oder Schwächegefühl auftreten.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzerkrankungen

Wie bei allen anderen Antihypertonika mit vasodilatatorischen Eigenschaften wird bei der Gabe von Doxazosin an Patienten mit folgenden akuten Herzerkrankungen zur Vorsicht geraten:

• Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappenstenose

• High-Output-Herzinsuffizienz

• Rechtsherzinsuffizienz als Folge von Lungenembolie oder Herzbeutelerguss

• Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Wie jedes andere Arzneimittel, das vollständig über die Leber metabolisiert wird, sollte Doxazosin mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht werden. Da im Hinblick auf Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, wird eine Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung mit PDE-5-Hemmern

Die gleichzeitige Gabe von Doxazosin mit Phosphodiesterase-5-Hemmern (z. B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) sollte mit Vorsicht erfolgen, da beide Arzneimittel vasodilatatorische Wirkungen haben und bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen können. Um das Risiko einer symptomatischen Hypotonie zu verringern, wird empfohlen die Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern nur zu beginnen, wenn der Patient hämodynamisch stabil auf die Alpha-Blocker-Therapie eingestellt ist. Außerdem wird empfohlen die Behandlung mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer mit der niedrigsten möglichen Dosis zu beginnen und einen zeitlichen Abstand von 6 Stunden nach der Einnahme von Doxazosin einzuhalten. Mit retardierten Formulierungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Anwendung bei Patienten, die sich aufgrund eines grauen Stars (Katarakt) einer Augenoperation unterziehen müssen

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während Katarakt-Operationen das so genannte „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupillen) auf. Da auch bei Anwendung anderer Alpha-Blocker vereinzelt das Auftreten einer IFIS gemeldet wurde, kann ein Gruppfeneffekt nicht ausgeschlossen werden. IFIS kann zu Komplikationen während der Operation führen. Deshalb sollten Katarakt-Chirurgen und Augenärzte vor einer Katarakt-Operation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alpha-Blocker anwenden oder früher erhielten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Doxazosin Uro® HEXAL® nicht einnehmen.

Die gleichzeitige Gabe von Doxazosin mit einem PDE-5-Hemmer kann zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Mit retardierten Formulierungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Doxazosin ist stark an Plasmaproteine gebunden (98 %). In-vitro-Untersuchungen mit Humanplasma haben gezeigt, dass Doxazosin keine Wirkung auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin oder Indometacin hat.

Konventionelles Doxazosin wurde mit Thiaziddiuretika, Furosemid, Beta-Blockern, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien verabreicht, ohne dass Wechselwirkungen auftraten. Es liegen jedoch keine formalen Arzneimittel-/Wechsel­wirkungsstudien vor.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alpha-Blocker und anderer Antihypertonika.

In einer offenen, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden führte die Gabe einer Einzeldosis von 1 mg Doxazosin am Tag 1 einer 4-tägigen Behandlung mit oralem Cimetidin (400 mg 2-mal täglich) zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Doxazosin um

10 %, aber zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der mittleren C_maxoder der mittleren Halbwertszeit von Doxazosin. Der 10 %ige Anstieg der mittleren AUC für Doxazosin mit Cimetidin liegt innerhalb interindividueller Variationen (27 %) der mittleren AUC für Doxazosin mit Placebo.

Dieser Abschnitt ist nicht anwendbar.

Die Fähigkeit zur Ausübung von Tätigkeiten, wie z. B. das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen, kann beeinträchtigt sein, insbesondere bei Behandlungsbeginn.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:Infektionen der Atemwege, Infektionen der Harnwege

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten:Leukopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:allergische Arzneimittelreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:Anorexie

Gelegentlich:Gicht, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:Angst, Schlaflosigkeit, Nervosität

Gelegentlich:Agitiertheit, Depressionen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig:posturaler Schwindel, Parästhesien, Somnolenz

Gelegentlich:Apoplexie, Hypästhesie, Synkope, Tremor

Augenerkrankungen

Sehr selten:Verschwommensehen

Nicht bekannt:intraoperative Floppy Iris Syndrome (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:Vertigo

Gelegentlich:Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig:Herzklopfen, Tachykardie

Gelegentlich:Angina pectoris, Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen

Sehr selten:Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig:Hypotonie, posturale Hypotonie

Gelegentlich:Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:Bronchitis, Husten, Dyspnoe, Rhinitis

Gelegentlich:Nasenbluten

Sehr selten:Verschlimmerung eines Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Magenschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Übelkeit, Diarrhö

Gelegentlich:Obstipation, Blähungen, Erbrechen, Gastroenteritis

Nicht bekannt:Geschmacksstörungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:anormale Leberfunktionstests

Sehr selten:Cholestase, Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:Pruritus

Gelegentlich:Hautausschlag, Alopezie, Purpura

Sehr selten:Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:Rückenschmerzen, Myalgie

Gelegentlich:Arthralgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:Zystitis, Harninkontinenz

Gelegentlich:Dysurie, Miktionshäufigkeit, Hämaturie, Polyurie

Sehr selten:verstärkte Diurese, Miktionsstörungen, Nykturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:Impotenz

Sehr selten: Gynäkomastie, Priapismus

Nicht bekannt:retrograde Ejakulation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Asthenie, Brustschmerzen, grippeartige Symptome, periphere Ödeme, Müdigkeit, Malaise

Gelegentlich:Schmerzen, Gesichtsödeme

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Führt eine Überdosierung zu einer Hypotonie, sollte der Patient sofort auf dem Rücken in Kopftieflage gebracht werden. Andere unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden, wenn dies in Einzelfällen angebracht erscheint.

Ist diese Maßnahme unzureichend, sollte ein Schock zuerst mit Volumenexpandern behandelt werden. Bei Bedarf sollte dann ein Vasopressor angewendet werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und bei Bedarf unterstützt werden.

Da Doxazosin stark an Proteine gebunden ist, ist eine Dialyse nicht indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika

ATC-Code: G04C A05

Doxazosin bewirkt durch selektive und kompetitive Blockade von postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren eine periphere Vasodilatation.

Die Anwendung von Doxazosin beim Hypertoniker führt zur Senkung des Blutdrucks durch Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes.

Bei einer einmal täglichen Dosierung ist die Wirkung noch 24 Stunden nach der Einnahme nachzuweisen. Nach Therapiebeginn kommt es zu einer allmählichen Senkung des Blutdrucks; orthostatische Reaktionen können auftreten. Die maximale Blutdrucksenkung wird normalerweise 2-6 Stunden nach der Tabletteneinnahme erzielt. Bei Hypertonikern sind die Blutdruckwerte unter Doxazosin-Therapie im Liegen und im Stehen ähnlich.

Eine Toleranzentwicklung bezüglich der antihypertensiven Wirkung wurde bei Langzeittherapie mit Doxazosin bisher nicht beobachtet. Gelegentlich kommt es bei fortgesetzter Anwendung zum Anstieg der Plasmareninaktivität und zu Tachykardien.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine schwer wiegende Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten Bluthochdruckpatienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofaktor im Vergleich zu den mit Chlortalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war. Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwer wiegenden kardiovaskulären Komplikationen um 25 % höher als in der Gruppe der Chlortalidon-Patienten.

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosin-Arm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hinblick auf die Mortalität waren zu diesem Zeitpunkt nicht vorhanden. Die Ergebnisse sind noch nicht abschließend ausgewertet.

Bei Patienten mit symptomatischer benigner Prostatahyperplasie werden die Urodynamik und die symptomatischen Beschwerden durch die Gabe von Doxazosin signifikant verbessert. Dieser Effekt beruht vermutlich auf einer selektiven Blockade der Alpha-1-Rezeptoren in der Muskulatur von Prostata und Blasenhals.

Unter Behandlung mit Doxazosin konnte eine Regression der linksventrikulären Hypertrophie festgestellt werden.

Nach oraler Applikation wird Doxazosin gut resorbiert, die Plasmaspitzenkonzentrationen werden etwa nach 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 63 %. 98,3 % des Doxazosins im Plasma liegen in proteingebundener Form vor. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 22 Stunden und ermöglicht somit eine tägliche Einmalgabe.

Der größte Anteil von Doxazosin wird metabolisiert (O-Demethylierung und Hydroxylierung). Die Elimination erfolgt vorwiegend über die Fäzes (nur 5 % der verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden). 6-Hydroxy-Doxazosin ist ein potenter selektiver Alpha-Blocker und entspricht beim Menschen 5 % der peroral aufgenommenen Dosis. Daher trägt 6-Hydroxy-Doxazosin wenig zur antihypertensiven Wirkung von Doxazosin bei.

Studien bei älteren Personen und Patienten mit Niereninsuffizienz haben keine relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ergeben.

Über den Einsatz bei Patienten mit Leberinsuffizienz und über die Wirkung von Arzneimitteln mit bekanntem Einfluss auf den Leberstoffwechsel (z. B. Cimetidin) liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit geringgradiger Leberinsuffizienz war die Fläche unter der Kurve (AUC) um 43 % erhöht und die Clearance nach oraler einmaliger Applikation um 30 % vermindert.

Da Doxazosin nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, sollte Doxazosin Uro® HEXAL® bei Patienten mit veränderter Leberfunktion vorsichtig angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Tierversuche zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für die Anwendung beim Menschen.

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Nicht zutreffend

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

PVC/ACLAR-Alu-Blisterpackung

Doxazosin Uro® HEXAL® 1 mg

Packung mit 20 (N1) Tabletten

Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg/- 4 mg

Packungen mit 20 (N1) und 100 (N3) Tabletten

Keine besonderen Anforderungen

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

Doxazosin Uro® HEXAL® 1 mg

46532.00.00

Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg

46532.01.00

Doxazosin Uro® HEXAL® 4 mg

46532.02.00

Datum der Erteilung der Zulassung:

16.05.2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

18.08.2010

November 2010

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Doxazosin Uro® HEXAL® 1 mg

Eine im Jahr 1997 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 gesunden männlichen Probanden ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration 10933 pg/ml 10417 pg/ml

(C_max) (18 %) (19 %)

Zeitpunkt der maximalen 3,0 h 2,8 h

Plasmakonzentration (26 %) (47 %)

(t_max)

Fläche unter der 183824 pg*h/ml 186121 pg*h/ml

Konzentrations- (24 %) (26 %)

Zeit-Kurve

(AUC_0-)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Doxazosin im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg

Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration 13961 pg/ml 15496 pg/ml

(C_max) (23 %) (22 %)

Zeitpunkt der maximalen 2,70 h 1,9 h

Plasmakonzentration (50 %) (39 %)

(t_max)

Fläche unter der 222382 pg*h/ml 230368 pg*h/ml

Konzentrations- (30 %) (27 %)

Zeit-Kurve

(AUC_0-)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Doxazosin im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Doxazosin Uro® HEXAL® 4 mg

Die Ergebnisse der Bioverfügbarkeitsstudie von Doxazosin Uro® HEXAL® 2 mg sind auf Doxazosin Uro® HEXAL® 4 mg übertragbar, da es sich um homologe Rezepturen handelt und Dosislinearität besteht.