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• 16.11.2010   Fachinformation (deutsch)
• 09.12.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative

Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 113,06 mg Doxepinhydrochlorid entsprechend 100 mg Doxepin.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Depressive Erkrankungen

• Angststörungen

• Leichte Entzugssyndrome bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit

• Unruhe, Angst oder Schlafstörungen im Zusammenhang mit depressiven Erkrankungen oder leichten Entzugssyndromen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der

Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit vor oder nach den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.

Die Darreichungsform, Dosierung und Dauer der Anwendung sind abhängig von der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung. Dabei gilt der Grundsatz, dass bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis zwar so klein wie möglich gehalten, anderenfalls aber der gesamte zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Die Einleitung der Therapie ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen (Reduktion um die Hälfte pro Woche).

Dosierungsrichtlinien:

- Bei depressiven Erkrankungen und

Angststörungen

Es wird empfohlen, die Therapie mit 50 mg Doxepin am Abend zu beginnen. Wenn erforderlich, kann die Dosis nach 3 bis 4 Tagen auf 75 mg Doxepin, und nach 7 bis 8 Tagen auf 100 bis 150 mg Doxepin pro Tag gesteigert werden.

Bei ambulanter Behandlung sollte eine Tagesdosis von 150 mg Doxepin nicht überschritten werden.

Ist eine schlafanstoßende Wirkung besonders erwünscht, kann ein größerer Teil der Tagesdosis oder die ganze Tagesdosis zur Nacht gegeben werden.

Unter stationären Bedingungen kann die Tagesdosis unter Beachtung der o.g. Vorsichtsmaßnahmen bis 300 mg Doxepin gesteigert werden.

Für den oberen bzw. unteren Dosierungsbereich ist gegebenenfalls auf ein Präparat mit geeigneterem Wirkstoffgehalt umzustellen.

Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zum Verschwinden der Symptomatik beträgt im Allgemeinen mindestens 4 bis 6 Wochen. Anschließend sollte die Behandlung noch weitere 4 bis 6 Monate fortgeführt werden, um einen Rückfall zu verhindern.

- Bei leichten Entzugssyndromen

Bei der Behandlung von Entzugs-erscheinungen ist in den ersten drei Tagen häufig die Gabe von 3 mal 50 mg Doxepin pro Tag notwendig. Danach kann eine lang-same Dosisverringerung zur Beendigung der Behandlung vorgenommen werden.

- Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Da diese Patienten außerdem oft deutlich niedrigere Dosen benötigen und häufig schon bei der Hälfte der üblichen Tagesdosen einen zufriedenstellenden Behandlungseffekt zeigen, ist die Dosierung sorgfältig anzupassen.

- Kinder

Kinder und Jugendliche über 12 Jahre, die Doxepin nur unter bestimmten Bedingungen erhalten sollten (siehe Kapitel 4.4), benötigen aufgrund des geringeren Körpergewichts ebenfalls deutlich niedrigere Dosen.

Kinder unter 12 Jahre sollen nicht mit Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten behandelt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten dürfen nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Doxepin, andere Dibenzoxepine, oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• akuten Vergiftungen mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika und Psychopharmaka

• akuten Delirien

• unbehandeltem Engwinkelglaukom

• akutem Harnverhalt

• Prostatahyperplasie mit Restharnbildung

• paralytischem Ileus

• während der Stillzeit

Kinder unter 12 Jahre sollen nicht mit Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten behandelt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten dürfen nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

• Prostatahyperplasie ohne Restharnbildung

• schweren Leberschäden

• Störungen des blutbildenden Systems

• hirnorganischem Psychosyndrom

• erhöhter Krampfbereitschaft

• Hypokaliämie

• Bradykardie

• angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere Erregungs-leitungsstörungen, Arrhythmien)

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Doxepin bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Studien vor. Deshalb sollten Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen über 12 Jahre nur unter besonderer Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten sollten nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für Doxepin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Doxepin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor (siehe auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Vor Beginn und während der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Leberfunktion und gegebenenfalls des EEG vorzunehmen. Bei von der Norm abweichenden Werten darf eine Behandlung mit Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten nur unter engmaschigen Kontrollen durchgeführt werden.

Eine bestehende Hypokaliämie ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen.

Bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdruckes auf jeden Fall vermieden werden muss, darf Doxepin nur unter sorgfältiger Kontrolle der hämodynamischen Parameter angewendet werden.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten verschrieben werden, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Ein plötzliches Beenden einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Doxepin sollte vermieden werden, da hier mit Absetzerscheinungen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen gerechnet werden muss.

Doxepin kann die cerebrale Krampfschwelle erniedrigen. Daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z.B. Entzugssyndrom nach abrupten Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel-wirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Doxepin hemmen können (z.B. MAO-Hemmer), ist zu vermeiden.

MAO-Hemmer sollen mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Doxepin abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, cerebralen Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden.

Bei therapieresistenten Depressionen ist im Einzelfall unter Beachtung aller notwendigen Vorsichtsmaßnahmen und unter langsamer Dosissteigerung eine zusätzliche Gabe von MAO-Hemmern bei vorbestehender Therapie mit Doxepin möglich.

Wirkungen und gegebenenfalls Nebenwirkungen folgender Arzneimittel können durch trizyklische Antidepressiva, zu denen auch Doxepin gehört, beeinflusst werden (siehe Tabelle).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist. Daher darf Doxepin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden. Nach Verabreichung von Antidepressiva in höheren Dosen oder über einen längeren Zeitraum vor der Geburt kann es bei Neugeborenen zu Entzugserscheinungen kommen.

Doxepin darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da der Wirkstoff und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling zu unerwünschten Wirkungen führen können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktionsbereitschaft und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 - < 1/10)

Gelegentlich (1/1000- < 1/100)

Selten (1/10.000- < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Doxepin auftreten:

Gefäßsystemerkrankungen

Häufig bis sehr häufig: Hypotonie, orthostatische Dysregulation (besonders zu Beginn)

Gelegentlich: Kollapszustände, Ödeme

Herz- und Kreislaufsystemerkrankungen

Häufig bis sehr häufig: Tachykardie (besonders zu Beginn)

Gelegentlich: Herzrhythmus- und Erregungsleitungsstörungen (Chinidin-ähnliche Wirkung, Verbreiterung des QRS-Komplexes, ventrikuläre Tachyarrhythmie). In diesen Fällen sollte die Therapie mit Doxepin abgebrochen werden.

Sehr selten: Torsades de Pointes

Nicht bekannt: QT-Verlängerung

Eine bestehende Herzinsuffizienz kann verstärkt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig bis sehr häufig: verstopfte oder trockene Nase (besonders zu Beginn)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig bis sehr häufig: Mundtrockenheit, Obstipation (besonders zu Beginn)

Nicht bekannt: paralytischer Ileus. In diesem Fall sollte die Therapie mit Doxepin unterbrochen werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig bis sehr häufig: Schwitzen (besonders zu Beginn)

Häufig: allergische Hautreaktionen und Pruritus. In diesen Fällen sollte die Therapie mit Doxepin abgebrochen werden.

Sehr selten: Haarausfall

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig bis sehr häufig: Gewichtszunahme (besonders zu Beginn)

Häufig: Durstgefühl

Sehr selten: Änderungen des Blutzuckerspiegels

Augenerkrankungen

Häufig bis sehr häufig: Akkomodationsstörungen (besonders zu Beginn)

Nicht bekannt: Glaukomanfall, Photophobie. Bei einem Glaukomanfall ist Doxepin sofort abzusetzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig bis sehr häufig: passagerer Anstieg der Leberenzymaktivitäten (besonders zu Beginn)

Sehr selten: medikamentenabhängige (cholestatische) Hepatitis. In diesem Fall sollte die Therapie mit Doxepin unterbrochen werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig bis sehr häufig: Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Tremor (besonders zu Beginn der Therapie mit Doxepin)

Gelegentlich: Parästhesien, Hitze- und Kälteempfindungen

Nicht bekannt: Polyneuropathien, Krampfanfälle. Bei Krampfanfällen sollte Doxepin sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom ist die mögliche Provokation eines pharmakogenen Delirs zu bedenken. Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Verwirrtheitszuständen und deliranten Syndromen.

Niere/HarnErkrankungen der Nieren- und Harnwege

Häufig: Miktionsstörungen

Gelegentlich: Harnverhalt. In diesem Fall sollte die Therapie mit Doxepin unterbrochen werden.

Sehr selten: verminderte Harnbildung, die dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion entspricht

Psyche/Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: innere Unruhe

Gelegentlich: vermehrtes Träumen

Nicht bekannt: suizidale Gedanken*, suizidales Verhalten*, manische Verstimmung**, akut produktive Symptome bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen**, Missbrauch bei Patienten mit Abhängigkeitsanamnese***, Schlafstörungen

* Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Arzneimitteln, die den gleichen Wirkstoff wie espadox 50 mg enthalten, oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

** Beim Auftreten einer manischen Verstimmung oder akut produktiver Symptome ist Doxepin sofort abzusetzen.

*** Die Therapie mit Doxepin sollte abgebrochen werden.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: hämolytische Anämie, Leukozytopenie, Agranulozytose und Thrombozytopenie. In diesen Fällen sollte die Therapie mit Doxepin abgebrochen werden.

Erkrankungen des Ohrs und Innenohrdes Labyrinths

Gelegentlich: Ohrensausen

Reproduktives System und Brustbeschwerden Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Libidoverlust, Ejakulationsstörungen, Impotenz

Gelegentlich: Galaktorrhöe

Sehr selten: Gynäkomastie bei Männern, Regelblutungsanomalien und Vergrößerung der Mammae bei Frauen

Hinweise:

Die Patienten sollten angehalten werden, bei grippeähnlichen Symptomen oder eitriger Angina, die mit Beschwerden wie hohes Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Entzündungen im Mund-, Nasen-, Rachen- sowie Genital- oder Analbereich einhergehen, sofort den Arzt aufzusuchen und keine Selbstmedikation mit Antipyretika, Analgetika und/oder Antibiotika durchzuführen. Treten die o.g. Symptome während der Behandlung auf, ist eine Untersuchung des Blutbildes vorzunehmen, da eine Agranulozytose ausgeschlossen werden muss.

Anticholinerge Nebenwirkungen wie paralytischer Ileus, Glaukomanfall und Harnverhalt sowie neurologische Effekte (z.B. Polyneuropathien und Krampfanfälle) sind als Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für Doxepin nicht auszuschließen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Doxepin zeichnet sich durch eine erhebliche akute Toxizität aus. Kinder bzw. Kleinkinder sind besonders gefährdet.

Lebensbedrohende Symptome einer Intoxikation mit Doxepin betreffen das ZNS (Verwirrung, Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Atemstillstand) und das Herz-Kreislauf-System (Hypotonie, Tachykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsades de Pointes, AV-Block II. oder III. Grades).

b) Therapie bei Überdosierung

So rasch wie möglich ist eine intensiv-medizinische Behandlung einzuleiten.

Innerhalb von 1-2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung aussichtsreich sein, gefolgt von der wiederholten Gabe von Aktivkohle. Die weitere Therapie erfolgt symptomatisch. Zum Einsatz kommen Volumensubstitution, Antikonvulsiva und gegebenenfalls Antiarrhythmika, bei kardialen Komplikationen u.U. Natriumhydrogencarbonat bzw. -lactat.

Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herzrhythmusstörungen) bzw. Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensiv-medizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat zur Verfügung.

Aufgrund des großen Verteilungsvolumens und der relativ starken Plasma-Eiweiß-Bindung dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Doxepin-Vergif-tungen nur von geringem Nutzen sein.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N06AA12

Als Dibenzoxepin gehört Doxepin zu den trizyklischen Antidepressiva und besitzt ausgeprägte sedierende sowie angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkungen. Als Wirkungsmechanismus für den zentralen Effekt wird eine Beeinflussung der Funktion von Neurotransmittersystemen im ZNS angenommen.

Doxepin hemmt den aktiven Rücktransport der biogenen Amine Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im ZNS. Dadurch wird die Konzentration dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht.

Es wirkt auch antihistaminerg durch Blockade der H₁-Rezeptoren und der H₂-Rezeptoren. In verschiedenen Versuchsanordnungen wurde durch Doxepin die Magensaftsekretion und Ulcus-Entstehung unter Stress-Belastung gehemmt. Es scheint vor allem ein im ZNS lokalisierter Mechanismus beteiligt zu sein. H₁-Anta-gonismus (Sedierung), H₂-Antagonismus (Hemmung der Magensäuresekretion) und peripher anticholinerge Wirkung (Magenmotilität) können evtl. unterstützend mitwirken.

Doxepin zeigt sowohl zentral als auch peripher eine schwach anticholinerge und spasmolytische Wirkung. So wie andere trizyklische Antidepressiva hemmt es in hohen Dosen die Erregungsleitung im Herzen und senkt den Gefäßwiderstand geringgradig.

Folgende Wirkungen von Doxepin wurden außerdem tierexperimentell nachgewiesen:

Die Verstärkung der Wirkung von Analgetika, die Verhinderung einer Entwicklung von Toleranz gegenüber Opiaten und die Unterdrückung von Entzugserscheinungen bei Morphinabhängigkeit.

Doxepin ist in verhaltenspharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle für antidepressive Substanzen benutzt werden, wirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Doxepin wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung

Doxepin und Desmethyldoxepin werden zu ca. 80 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Doxepin beträgt ca. 22 (9-33) l/kg.

Metabolismus

Doxepin unterliegt einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus. Der Prozentsatz von Doxepin, der beim ersten Durchgang durch die Leber verstoffwechselt wird, liegt bei etwa 70% (55-85 %); die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 27 %. Der Abbau erfolgt über eine Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung und Glukuronidierung (Desmethyldoxepin, Doxepin-N-oxid, Hydroxydoxepin, Hydroxydoxepin-Glucuronid).

Die nach therapeutischen Dosen im Serum gemessenen Doxepinspitzenkonzentrationen weisen große interindividuelle Schwankungsbreiten auf. Die Konzentrationen von Doxepin mit noch aktiven Metaboliten Desmethyldoxepin zusammen bestimmen die Wirkung.

Nach einmaliger Einnahme von 75 mg Doxepin betragen t_max2,9 h (2 – 4 h) und C_max26,1 ng/ml (9,0 – 45,8 ng/ml). Der Hauptmetabolit Desmethyldoxepin erreicht nach 6 h (2 - 10 h) eine C_maxvon 9,7 ng/ml (4,8 – 14,5 ng/ml). Nach i.v.-Infusion von 25 mg Doxepin über 1,5 Stunden lag die maximale Plasmakonzentration bei 39 ng/ml.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit für Doxepin beträgt nach oraler Gabe 16,8 h (8,2 – 24,5 h) und für Desmethyldoxepin 51,3 h (33,2 – 80,7 h). Nach i.v.-Gabe liegt die Eliminationshalbwertszeit von Doxepin bei 11 h. Die Plasmaclearance beträgt 0,93 l/h/kg.

Die relativ langen Halbwertszeiten von Do-xepin und Desmethyldoxepin ermöglichen therapeutisch ausreichend hohe Plasmaspiegel bei 1-mal täglicher oraler Doxepingabe.

Steady-state-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Ausscheidung von unverändertem Doxepin über die Nieren ist gering (ca. 0,1 %; renale Clearance: 10 - 20 ml/min). Für Desmethyldoxepin beträgt die renale Ausscheidung 0,4 %, die renale Clearance 64 ml/min.

Doxepin passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien mit wiederholter Gabe von Doxepin wurden Phospholipideinlagerungen in verschiedenen Organen beobachtet, wie sie auch von anderen amphiphilen kationischen Substanzen (z.B. Amiodaron, Imipramin) bekannt sind. Die Relevanz dieses Befundes für die Anwendung am Menschen ist unklar. Nach hohen Dosierungen traten Fetteinlagerungen in den Leberzellen auf.

Doxepin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten und Kaninchen gaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Doxepin. Dosierungen oberhalb von 5 mg/kg/Tag beeinträchtigten die Fertilität bei Ratten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

• Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

• Lactose-Monohydrat

• Cellulosepulver

• Mikrokristalline Cellulose

• Copovidon

• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

• Hypromellose

• Macrogol 400

• Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Doxepin Aristo® 100 mg Filmtabletten sind im unversehrten Behältnis 3 Jahre haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC-Folie (250 µm, weiß-opak) und Aluminiumfolie (weich, 9 µm, kaschiert, siegelbar gegen PVC)

Packung mit 20 Filmtabletten (N1)

Packung mit 50 Filmtabletten (N2)

Packung mit 100 Filmtabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

13435 Berlin

Telefon: +49 30 71094 4200

Telefax: +49 30 71094 4250

8. Zulassungsnummer

35485.01.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

18.12.2002

10. Stand der Information

November 2010

11. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig