Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender Doxorubicin 200 mg HEXAL® Injektionslösung

Wi rkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.    Was ist Doxorubicin 200 mg HEXAL und wofür wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL beachten?

3.    Wie ist Doxorubicin 200 mg HEXAL anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5.    Wie ist Doxorubicin 200 mg HEXAL aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Doxorubicin 200 mg HEXAL und wofür wird es angewendet?

Doxorubicin 200 mg HEXAL ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen (zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklingruppe).

Doxorubicin 200 mg HEXAL wird angewendet bei/zur:

•    kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC)

•    fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom

•    Ewing-Sarkom

•    systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

•    intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasentumore nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

•    Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I - II) bei schlechter Prognose

•    fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom (Stadium III - IV)

•    Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

•    Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

•    fortgeschrittenem Magenkarzinom

•    Mammakarzinom

•    fortgeschrittenem Neuroblastom

•    hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen

•    neoadjuvanten und adjuvanten Therapie des Osteosarkoms

•    fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

•    fortgeschrittenem Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

•    Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien (III -IV))

•    fortgeschrittenem multiplem Myelom

fortgeschrittenem papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinom anaplastischem Schilddrüsenkarzinom

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL beachten? Doxorubicin 200 mg HEXAL darf nicht angewendet werden,

•    wenn Sie allergisch gegen Doxorubicin, andere Anthrazykline oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

•    bei ausgeprägter Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Strahlen-und/oder Chemotherapie)

•    bei Herzinsuffizienz Grad IV

•    bei akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt

•    bei akuten entzündlichen Herzerkrankungen

•    bei Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik

•    bei Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und/oder Anthrazendionen bis zur kumulativen Höchstdosis

•    bei erhöhter Blutungsneigung

•    akuten Infektionen

•    stark eingeschränkter Leberfunktion

•    wenn Sie stillen

Bei intravesikaler Anwendung darf Doxorubicin 200 mg HEXAL nicht angewendet werden

•    bei Harnblasenentzündung

•    bei Harnblaseninfektion

•    bei Blut im Urin

•    wenn Sie stillen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie Doxorubicin 200 mg HEXAL anwenden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet.

Eine vorangegangene Bestrahlung des Brustkorbs erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin.

Die maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche (KOF) sollte in diesem Fall nicht überschritten werden.

Aktive Impfungen oder Impfungen mit abgeschwächten Erregern sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicin-Therapie nicht durchgeführt werden. Dies kann bei Patienten, die mit Chemotherapeutika, einschließlich Doxorubicin, immunsupprimiert sind, zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit abgetöteten oder inaktivierten Vakzinen können durchgeführt werden; der Impferfolg kann jedoch vermindert sein. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Die Behandlung mit Doxorubicin 200 mg HEXAL sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Vor und während der Therapie mit Doxorubicin 200 mg HEXAL werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation) empfohlen:

•    Thorax-Röntgenaufnahme

•    Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen Blutuntersuchungen:

Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Kardiotoxizität

Doxorubicin 200 mg HEXAL ist kardiotoxisch. Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereiches, nach Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophospha-mid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz), sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m² KOF, bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie 400 mg/m2 KOF; Kinder 400 mg/m2 KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m2 KOF besteht z. B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz.

Das Vermeiden von hohen Konzentrationen, wie sie nach i. v.-Bolusinjektion auftreten, reduziert die Kardiotoxizität. Es wird daher empfohlen, Doxorubicin 200 mg HEXAL vorzugsweise als Infusion zu applizieren.

Für Patientinnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese, z. B. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der Behandlung, gibt es keine Erfahrungswerte. Daher ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin 200 mg HEXAL und Trastuzumab behandelt werden, muss die Herzfunktion auf angemessene Weise entsprechend der unten aufgeführten Beschreibung überwacht werden. Für die Gesamtdosis von Doxorubicin 200 mg HEXAL sind auch alle früheren oder gleichzeitigen Therapien mit anderen kardiotoxischen Verbindungen, einschließlich Anthrazyklinen und Anthrachinonen, zu berücksichtigen.

Vor Einleitung der Therapie mit Doxorubicin 200 mg HEXAL wird routinemäßig eine Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) empfohlen, und zwar entweder durch MUGA (Multiple Gated Arteriography) oder Echokardiographie. Diese Verfahren sind auch während der Behandlung mit Doxorubicin 200 mg HEXAL routinemäßig einzusetzen. Die Bewertung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Doxorubicin 200 mg HEXAL zwingend vorgeschrieben, sobald ein Patient eine über die Lebenszeit kumulative Dosis Anthrazyklin von 550 mg/m2 überschreitet oder ein Verdacht auf Kardiomyopathie besteht. Wenn die LVEF im Vergleich zu den Ausgangswerten erheblich gesunken ist, z. B. um > 20 Punkte auf einen Endwert von > 50 % oder um > 10 Punkte auf einen Endwert von < 50 %, müssen die Vorteile einer fortgesetzten Therapie sorgfältig gegen das Risiko einer irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden. Es sollte jedoch der aussagekräftigste Test auf eine durch Anthrazyklin verursachte Myokardschädigung, d. h. eine Endomyokardbiopsie, in Betracht gezogen werden.

Alle Patienten, die Doxorubicin 200 mg HEXAL erhalten, sollten außerdem routinemäßig einer EKG-Überwachung unterzogen werden. Transiente EKG-Veränderungen, wie abgeflachte T-Wellen, ST-Streckensenkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für ein Absetzen der Therapie betrachtet. Eine Verringerung des QRS-Komplexes weist hingegen eher auf eine kardiale Toxizität hin.

Dekompensierte Herzinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie kann plötzlich auftreten und kann auch nach Abbruch der Therapie vorkommen.

Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin 200 mg HEXAL kann sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (häufig), insbesondere Sinustachykardien (häufig) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen. Sie werden (sehr selten) durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL beobachtet, in Einzelfällen auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität, welche im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardioto-xizität nach Doxorubicin 200 mg HEXAL-Therapie zu sein.

Hämatologische Toxizität

Die Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z. T. gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m² KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Superinfektionen (sehr häufig) und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Die Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10-14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie tritt dann im gleichen Zeitraum auf, ist in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL verzichtet werden, oder eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung erwogen werden.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Doxorubicin 200 mg HEXAL behandelt werden.

Bei einer normalen Erholung nach arzneimittelinduzierter Toxizität (speziell Knochenmarkdepression und Stomatitis) könnte der Behandlungszyklus alle 3-4 Wochen wiederholt werden.

Auch ein wöchentliches Behandlungsschema mit 10-20 mg Doxorubicin/m2 hat sich als wirksam erwiesen (siehe „Wie ist Doxorubicin 200 mg HEXAL anzuwenden?“).

Wenn Doxorubicin 200 mg HEXAL zusammen mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit möglicherweise überlappender Toxizität angewendet wird, bewegt sich die empfohlene Dosis pro Zyklus im Bereich von 30-60 mg/m2.

Sekundärleukämien

Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen (einschl. Doxorubicin 200 mg HEXAL) behandelt wurden, wurden Sekundärleukämien (gelegentlich) mit oder ohne präleukämischer Phase beobachtet.

Die Sekundärleukämien sind häufiger, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit DNAverändernden Zytostatika (z. B. alkylierenden Substanzen, Platinderivaten) oder einer Strahlentherapie durchgeführt wurden, wenn die Patienten intensiv mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt waren oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien können nach einer Latenzzeit von 1-3 Jahren auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin 200 mg HEXAL wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe und Dyspnoe beobachtet. Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Leberfunktion

Eine eingeschränkte Leberfunktion oder eine Gallenabflussstörung führen zu einer verzögerten Ausscheidung mit einer daraus abgeleiteten erhöhten Toxizität, was eine Dosisänderung notwendig macht.

Bei Patienten mit den folgenden Blutwerten wird eine Dosisreduktion empfohlen:

•    Bilirubin 1,2-3 mg / dl: Die Hälfte der empfohlenen Initialdosis

•    Bilirubin > 3 mg/dl: Ein Viertel der empfohlenen Initialdosis

Doxorubicin 200 mg HEXAL darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe „Doxorubicin 200 mg HEXAL darf nicht angewendet werden").

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nach intravesikaler Anwendung wurde häufig über Zystitis mit dysurischen Beschwerden wie Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie, Polyurie, Nykturie, Strangurie oder Nekrosen der Blasenwand sowie über Blasenspasmen berichtet. Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet. Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL kommt es häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf die Farbe des Anthrazyklins zurückzuführen ist. Eine Hyperurikämie und konsekutive Harnsäurenephropathie können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Das emetogene Potenzial von Doxorubicin 200 mg HEXAL ist hoch; relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung, aber auch danach auf. Eine antiemetische Propyhlaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit (häufig) sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhoen (sehr häufig) kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen. In Einzelfällen wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen (gelegentlich) berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL Ösophagitiden (gelegentlich) auftreten, die u. U. zu Ösophagusstrikturen führen.

Hinweis: Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL verzichtet werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Weiterhin wurden (z. T. in seltenen Einzelfällen) beobachtet: Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel (sehr selten), Lichtempfindlichkeit, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung (sehr häufig), Nesselsucht (sehr selten), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie) und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL erneut auftreten.

Reaktionen an der Injektiosstelle/Paravasate

Doxorubicin muss als reizend angesehen werden, und es sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Paravasation zu ergreifen.

Paravasale Injektionen führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen. Das Ausmaß der Gewebeschädigung ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzera. Die Applikation von Doxorubicin 200 mg HEXAL muss daher streng intravenös erfolgen.

Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen. Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um diese nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO - Applikation erfolgen (Vasokonstriktion gegenüber Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Danach muss die Infusion von Doxorubicin 200 mg HEXAL in einer anderen Vene als der, in der es zur Extravasation kam, wieder begonnen werden. Doxorubicin 200 mg HEXAL kann durch eine zentrale oder durch eine periphere Vene verabreicht werden.

Wichtigste Inkompatibilitäten (chemische Unverträglichkeiten)

Doxorubicin 200 mg HEXAL Injektionslösung darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion gemischt werden. Das Mischen mit einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet:

Allopurinol, Aluminium, Cefalotin, Dexamethason, Diazepam, 5-Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin und Vincristin.

Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben, oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff (“Radiosensitizer”) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder geplante Bestrahlungstherapie kann die Kardio- (Herz-) oder Hepatotoxizität (Leberschädigung) von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis (mit Blutungen einhergehenden Harnblasenentzündung) führen.

Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), kann es zu einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese (Blutbildung) kommen. Die Dosierung von Doxorubicin 200 mg HEXAL ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphothericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität (Nierenschädigung) führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung des Blutspiegels kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin, die gleichzeitige Gabe von Doxorubicin und Phenytoin zu verringerten Phenytoin-Plasmaspiegeln führen.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Plasmaspiegel von Digoxin regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin. Es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Trastuzumab) in Kombination mit Anth-razyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Kardiotoxi-sche Arzneimittel (z. B. Trastuzumab) und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion.

Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Beendigung einer Therapie mit kardiotoxischen Arzneimitteln (speziell, wenn sie eine lange Halbwertszeit haben, wie z. B.Trastuzumab) kann ein erhöhtes Risiko kardialer Toxizitäten beinhalten. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt ca. 28,5 Tage und es kann bis zu 24 Wochen im Körper nachgewiesen werden. Wenn möglich, sollte zwischen der Beendigung der Trastuzumab-Therapie und vor dem Beginn der Anthrazyklin-therapie ein ausreichender Zeitraum (bis zu 24 Wochen) liegen. In jedem Fall sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Wenn Paclitaxel vor Doxorubicin gegeben wird kann dies zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Doxorubicin und / oder dessen Metaboliten führen. Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass dieser Effekt geringer ausfällt, wenn das Anthrazyklin vor Paclitaxel verabreicht wird.

Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib ergab einen 21%igen Anstieg des AUC-Wertes von Doxorubicin. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Doxorubicin, der Wirkstoff von Doxorubicin 200 mg HEXAL, ist mutagen und teratogen (erbgut-und fruchtschädigend). Weiblichen Patientinnen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger zu werden. Tritt dennoch während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Männer müssen geeignete Verhütungsmethoden ergreifen, um sicherzustellen, dass eine Schwangerschaft der Partnerin während und bis zu 6 Monate nach der eigenen Behandlung mit Doxorubicin vermieden wird. Reden Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie nach Behandlungsende ein Kind planen. Da Doxorubicin zu einer dauerhaften Unfruchtbarkeit führen kann, wird empfohlen, mit dem Arzt die Möglichkeit des Einfrierens von Sperma vor Behandlungsbeginn (Kryopräservfation oder Kryokonservierung) zu besprechen.

Doxorubicin kann bei Frauen während der Behandlungsdauer zu Unfruchtbarkeit führen. Doxorubicin verursacht möglicherweise Amenorrhoe. Nach Beendigung der Therapie scheinen sich Ovulation und Menstruation wieder zu normalisieren, allerdings kann die Menopause vorzeitig eintreten.

Von einer Behandlung während der Schwangerschaft wird abgeraten. Sollte ein solche Behandlung dennoch nötig sein, wird Ihr Arzt dies mit Ihnen besprechen.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Doxorubicin 200 mg HEXAL darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit Doxorubicin 200 mg HEXAL kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

Doxorubicin 200 mg HEXAL enthält Natrium.

Eine Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 15,4 mmol (354 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies beachten.

3. Wie ist Doxorubicin 200 mg HEXAL anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel entsprechend der nachfolgenden Dosierungsempfehlungen an.

Die Behandlung mit Doxorubicin 200 mg HEXAL sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Das Risiko der häufig letal verlaufenden Kardiomyopathie sollte vor jeder Anwendung gegen den Nutzen der Doxorubicin-Therapie abgewogen werden.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweisen und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Hinweis

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden

Intravenöse Anwendung Monotherapie

Doxorubicin wird zur Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50 - 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 - 60 mg/m² KOF i.v. alle 3 - 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 - maximal 550 mg/m² KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylanzien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m² nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m² KOF.

Bei Erreichen der maximalen Gesamtdosis ist regelmäßig auf die weitere Anwendung von Doxorubicin zu verzichten.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden. Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 - 3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubinerhöhung von 3,1 - 5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Intravesikale Anwendung

Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.

Wöchentliche intravesikale Instillation von 50 mg Doxorubicin, gelöst in 25-50 ml isotonischer Natriumchloridlösung. Die Verweildauer beträgt in der Regel 1-2 Stunden.

Art der Anwendung

Die Art der Anwendung richtet sich nach dem verwendeten Therapieprotokoll. Dabei kann die systemische Applikation als intravenöse Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als intravenöse Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als intravenöse Dauerinfusion bis zu 96 Stunden erfolgen.

Vor Verabreichung sollte die Injektionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Zur intravenösen Infusion kann Doxorubicin 200 mg HEXAL mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang und bei der Anwendung von Doxorubicin

Doxorubicin 200 mg HEXAL ist zur intravenösen bzw. intravesikalen Applikation bestimmt und

darf weder oral, noch subkutan, intramuskulärnoch intrathekal verabreicht werden.

Jeder Kontakt mit Doxorubicin in gelöster Form ist zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Weitere Schutzmaßnahmen sind Handschuhe, Schutzmasken, Sicherheitsbrillen und Schutzkleidung. Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminarflow erfolgen. Beim Umgang mit Doxorubicin sollten die Inhalation sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!). Auch bei der Entsorgung ist die Zytotoxizität der Stoffe zu berücksichtigen. Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann man Seife verwenden.

Die Injektionslösung ist rot gefärbt und hat einen pH-Wert von 2,5 - 4,0.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen entstehen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid sollte mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. die Lage des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Verabreichung sind die Injektionsnadel bzw. der Venenkatheter zu spülen. Hierfür ist physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Glucoselösung zu verwenden. Eine wiederholte Verabreichung in dieselbe Vene bzw. eine Verabreichung in zu kleine Venen sollte wegen der Gefahr von Entzündung bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls (Therapieplans) und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Doxorubicin 200 mg HEXAL abgesetzt werden.

Die Anwendung von Doxorubicin 200 mg HEXAL erfolgt in sogenannten Therapiekursen. Zwischen dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten Tag eines neuen Therapiekurses sollten, je nach Therapieschema, behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild wieder erholt hat (siehe „Doxorubicin 200 mg HEXAL darf nicht angewendet werden").).

Wenn Sie eine größere Menge Doxorubicin 200 mg HEXAL angewendet haben als Sie sollten

Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) für Doxorubicin ist nicht bekannt.

Eine akute Vergiftungkann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Therapiebeginn auftritt, sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin 200 mg HEXAL sofort abgebrochen werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den oben genannten Zeichen der Kardiotoxizität (Herzschädigung). Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte ein Kardiologe hinzugezogen werden.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittel haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

mehr als 1 Behandelter von 10 1 bis 10 Behandelte von 100 1 bis 10 Behandelte von 1.000 1 bis 10 Behandelte von 10.000 weniger als 1 Behandelter von 10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Sehr häufig

•    Infektionen

•    Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, Verminderung der Zahl der weißen und roten Blutkörperchen sowie der Blutplättchen

•    Verschluss einer Vene durch einen Blutpfropf in Verbindung mit einer Venenentzündung

•    Schleimhautentzündung

•    Entzündung der Mundschleimhaut

•    Durchfall

•    Übelkeit/Erbrechen

•    lokale Toxizität

•    Lichtempfindlichkeit

•    Ablösung der Nägel von Nagelbett

•    Hautausschlag

•    Hautrötung

•    Fieber

Häufig

•    Appetitlosigkeit

•    Herzschädigung wie z. B. Herzmuskelerkrankungen; Abnahme der Blutmenge, die vom Herz zum Körper gepumpt wird, verlangsamter Herzschlag, Funktionsstörung des Herzens mit Wasseransammlung und Luftnot, bestimmte Form von beschleunigtem Herzschlag, beschleunigter Herzschlag in Verbindung mit Herzrhythmusstörungen

•    Venenentzündung

•    Blutungen

•    Speiseröhrenentzündung

•    Haarausfall

•    Jucken

•    lokale Überempfindlichkeitsreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen)

•    Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln

•    Erhöhung von Leberenzymwerten

Gelegentlich

•    Blutvergiftung/Infektion des gesamten Körpers durch Erreger oder Gifte

•    bestimmte Formen von Blutkrebs

•    Austrocknung

•    Blutungen im Magen-Darm-Bereich

•    Darmentzündung

•    Bauchschmerzen

Selten

•    Schwellungen der Augenlider und Zunge und Beeinträchtigung der Atmung

•    Atemstörungen

•    Schwellung der Nasenschleimhaut

•    Beschleunigte Atmung

•    Atemnot

•    durch Bestrahlung hervorgerufene entzüngliche Veränderung in der Lunge Sehr selten

•    Überempfindlichkeitsreaktion

•    Ausbleiben der Regelblutung

•    Hitzewallungen

•    verminderte Anzahl von Spermien

•    vollständiges Fehlen von Spermien

•    nicht rückbildungsfähige Störung der Keimzellbildung

•    erhöhte Harnsäurespiegel im Blut

•    EKG-Veränderungen

•    Bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen

•    akutes Linksherzversagen

•    Herzbeutelentzündung

•    kombinierte Herzbeutel- und Hezrmuskelentzündung die tödlich verlaufen kann

•    Verstopfung eines Blutgefäßes durch einen Blutpfropf

•    Schock

•    Schleimhautveränderung/Geschwürbildung im Magen

•    Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut

•    Absterben von Gewebe im Dickdarm mit massiven Blutungen und schweren Infektionen

•    Hautrötung an Armen und Beinen

•    Hyperpigmentierung von Extremitäten und Nägeln

•    Nesselsucht

•    allgemeine Muskelschwäche

•    Unwohlsein/Kraftlosigkeit

Häufigkeit nicht bekannt

•    Bindehautentzündung/Hornhautentzündung

•    verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit

•    Funktionsstörung der Herzkammern

•    Herzversagen

•    Herzrhythmusstörungen

•    mit schmerzhafter Schwellung und Rötung verbundene Hautveränderung an den Handflächen und Fußsohlen

•    Gelenkschmerzen

•    Rotfärbung des Urins für 1-2 Tage nach der Verabreichung

•    durch erhöhte Harnsäurespiegel bedingte Erkrankung der Niere

•    akutes Nierenversagen

•    Nach intravesikaler Anwendung: häufig Blasenentzüngung mit Beschwerden wie erschwertes und/oder schmerzhaftes Wasserlassen, häufiges Wasserlassen kleiner Mengen, Blut im Urin, erhöhte Harnmenge/häufiger Harndrang, vermehrter nächtlicher Harndrang, schmerzhafter Harndrang mit geringer Harnmenge oder Absterben von Gewebe der Blasenwand sowie Blasenkrämpfe

•    Schmerzen/Rötung an der Injektionsstelle

•    Bei Paravasation (Austritt in das die Vene umliegende Gewebe): Absterben von Gewebe, Schmerzen, schlecht heilende Geschwüre

•    Gewichtszunahme

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abteilung Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Doxorubicin 200 mg HEXAL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf Etikett/Umkarton nach ,verwendbar bis’ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Doxorubicin 200 mg HEXAL enthält keine Konservierungsstoffe. Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt! Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen!

Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen ist die verdünnte Lösung 24 Stunden haltbar.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken

Die Lösung muss frei von Partikeln sein. Dies sollte vor der Anwendung überprüft werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Doxorubicin 200 mg HEXAL enthält

•    Der Wirkstoff ist: Doxorubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.

•    Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke

Wie Doxorubicin 200 mg HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Doxorubicin 200 mg HEXAL Injektionslösung ist eine klare, rote Lösung.

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH ein Unternehmen der Hexal AG Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2013.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Beim Umgang mit Doxorubicin 200 mg HEXAL sollten - wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen - entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes “Zytostatika im Gesundheitsdienst“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Beim Umgang mit Doxorubicin 200 mg HEXAL sollten die Inhalation sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!).

Kontaminierte Körperstellen sollen umgehend gründlich mit Wasser gereinigt werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminarflow erfolgen.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.