Document: 23.02.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 27.10.2015   Fachinformation (deutsch)
• 23.02.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Doxorubicin-Actavis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Doxorubicin-Actavis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid

Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid

Sonstige Bestandteile:

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat: 52,63 mg (10 mg Durchstechflasche).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Rotes, kompaktes Aggregat oder Fragmente mit einem porösen Aussehen

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Doxorubicin-Actavis wird angewendet zur Behandlung von:

• kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

• Brustkrebs

• fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

• zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasentumore nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

• zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

• neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

• fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

• Ewing-Sarkom

• Hodgkin-Lymphome

• hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

• Remissionsinduktion und Konsolidierung bei akuter lymphatischer Leukämie

• Fortgeschrittene myeloische Leukämie

• fortgeschrittenes multiples Myelom

• fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

• Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien (III - IV))

• fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

• anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

• fortgeschrittenes Neuroblastom

• fortgeschrittenes Magenkarzinom

Doxorubicin wird häufig als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie mit

anderen Zytostatika in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, durchgeführt werden.

Aufgrund des Risikos einer letalen Kardiomyopathie, sollte das Risiko-Nutzen Verhältnis eines jeden Patienten sorgfältig vor der Verabreichung abgewogen werden.

Die verdünnte Lösung wird in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion über 3-5 Minuten injiziert.

Diese Methode minimiert das Risiko zur Entwicklung einer Thrombose und perivenösen Paravasation was zu schwerer Zellgewebsentzündung, Blasenbildung und Gewebenekrose führen kann (für Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6). Die Administrationsrate hängt von der Größe der Vene und der Dosierung ab. Eine direkt intravenöse Injektion wird wegen des Risikos einer Extravasation, die sogar bei ausreichendem Blutrückfluss nach Nadelaspiration auftreten kann, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Es gibt diverse Dosisregime

Die Dosierung von Doxorubicin hängt vom Dosierungsregime, dem Allgemeinzustand und der vorangegangenen Behandlungen des Patienten ab.

Monotherapie:

Die empfohlene Dosierung beträgt 60-75 mg/m²Körperoberfläche als Einzeldosis i.v. oder in Teildosierungen über 2-3 aufeinander folgende Tage alle 3 Wochen. Patienten mit Knochenmarksdepression sollten die geringere Dosierung verabreicht bekommen.

Polychemotherapie:

Wenn Doxorubicin zusammen mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte die Dosierung auf 30-60 mg/m²Körperoberfläche alle 3 Wochen reduziert werden.

Für Patienten, die nicht die gesamte Dosis verabreicht bekommen können

(z.B. aufgrund einer Immunsuppression, ältere Patienten), ist eine alternative Dosierung 15-20 mg/m²Körperoberfläche pro Woche.

Um eine Kardiomyopathie zu vermeiden, wird empfohlen, eine über die Lebenszeit kumulative Dosis an Doxorubicin (einschließlich verwandter Arzneimittel wie z.B. Daunorubicin) von 450-550 mg/m² Körperoberfläche nicht zu überschreiten.

Wenn Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit eine Bestrahlung des Mediastinum und/oder des Herzens vor Behandlung mit Alkylantien erhalten oder gleichzeitig potentiell kardiotoxische Substanzen verabreicht werden, sowie bei anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung,

Alter > 70 Jahre) so sollte die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m² KOF nicht übersteigen und die Herzfunktion sollte bei diesen Patienten überwacht werden (s. Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizienz

Im Falle einer verminderten Leberfunktion, sollte die Dosierung entsprechend der folgenden Angaben verringert werden.

Doxorubicin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Im Falle einer Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 10ml/min sollte 75% der kalkulierten Dosis verabreicht werden.

Dosierung bei Kindern

Da bei Kindern ein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität, insbesondere einer besonders späten Toxizität, besteht, sollte die Dosierung reduziert werden.

Mit Myelotoxizität mit einem Tiefstpunkt 10-14 Tagen nach Beginn der Behandlung, sollte gerechnet werden. Die maximale kumulative Dosis bei Kindern beträgt 400 mg/m².

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten sollte eine verringerte Anfangsdosis oder ein verlängerter Zeitraum zwischen den Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Intravesikale Anwendung:

Doxorubicin kann als intravesikale Instillation zur Behandlung eines oberflächlichen Harnblasenkarzinoms und zur Vorbeugung eines Rückfalls nach transurethraler Resektion (T.U.R.) gegeben werden.

Die empfohlene Dosierung zur Behandlung eines oberflächlichen Harnblasenkarzinoms beträgt 30-50 mg gelöst in 25-50 ml isotonischer Kochsalzlösung pro Instillation. Die optimale Konzentration beträgt 1 mg/ml. Die Lösung sollte für 1-2 Stunden in der Harnblase verweilen. Während dieser Zeit sollte der Patient alle 15 Minuten um 90° gedreht werden. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Urin zu vermeiden, muss der Patient darüber informiert werden, dass er für einen Zeitraum von 12 Stunden vor der Verabreichung keine Flüssigkeit mehr zu sich nimmt (dies sollte die Bildung von Urin auf ca. 50 ml/Stunde reduzieren). Die Verabreichung kann in einem Intervall von einer Woche bis zu einem Monat, abhängig davon ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch erfolgt, wiederholt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin, andere Anthrazykline, Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) oder Anthracendion

Kontraindikationen bei intravenöser Anwendung

• Anhaltende Myelosuppression oder schwere Stomatitis, die während einer vorherigen Behandlung mit Zytostatika und/ oder Bestrahlung auftrat

• akute Infektion

• stark eingeschränkte Leberfunktion

• Schwere Arrhythmie, Herzversagen, vorangehender Herzinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankung

• Vorangehende Behandlung mit Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Gesamtdosis

• Gesteigerte hämorrhagische Tendenz

Kontraindikation bei intravesikaler Anwendung

Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Doxorubicin sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorangegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Vor oder während der Behandlung mit Doxorubicin-Actavis werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

• Thorax‑Röntgenaufnahme

• EKG

• Regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) z.B. mittels EKG, UKG und MUGA Scan)

• Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

• Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Behandlungskontrolle

Vor Therapiebeginn sollte die Leberfunktion durch Anwendung üblicher Tests wie AST, ALT, ALP und Bilirubin, sowie die Nierenfunktion überprüft werden.

Kontrolle der linksventrikulären Herzfunktion

Untersuchungen der LVEF mittels Ultraschall oder Herzszintigrafie sollten zur Optimierung des Herzzustands der Patienten durchgeführt werden. Diese Kontrolle sollte jeweils vor Beginn der Therapie und nach jeder akkumulierten Dosis von ungefähr 100 mg/ m²erfolgen.

Herzfunktion

Anthrazykline können kardiotoxisch sein. Die kardiotoxischen Nebenwirkungen können sich in zwei Erscheinungsformen (frühe bzw. akute Ereignisse - Soforttyp) oder (späte bzw. verzögerte Ereignisse - Spättyp) manifestieren.

SOFORTTYP

Eine frühe Kardiotoxizität von Doxorubicin ist hauptsächlich durch Sinustachykardie und/ oder EKG Veränderungen wie unspezifische ST-T Wellen Veränderung gekennzeichnet. Über Tachyarrythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und ventrikulärer Tachykardien, Bradykardie, sowie über atrioventrikulären Blockund Rechtsschenkelblock wurde berichtet.

Diese Symptome deuten generell auf eine akute transiente Toxizität hin. Eine Abflachung und Aufweitung des QRD-Komplex unterhalb der normalen Grenzen kann auf eine durch Doxorubicinhydrochlorid erzeugte Kardiomyophathie hinweisen. Als Regel gilt, dass bei Patienten mit einem normalen LVEF Basiswert (=50%) eine 10%ige Reduzierung des absoluten Werts oder ein Abfall unter die 50% Grenze eine kardiologische Dysfunktion anzeigt. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sorgfältig bedacht werden.

SPÄTTYP

Eine verzögerte Kardiotoxizität entwickelt sich spät im Verlauf der Behandlung mit Doxorubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung. Aber auch späte Ereignisse, einige Monate oder Jahre nach Abschluss der Behandlung, wurden berichtet.

Die späte Kardiotoxizität manifestiert sich durch eine reduzierte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder Zeichen und Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödeme, Ödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmen. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerwiegendste Form einer anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und zeigt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz.

Vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion der Patienten überprüft werden. Während der Behandlung muss die Herzfunktion überwacht werden, um das Risiko des Auftretens von kardialen Schäden zu minimieren. Das Risiko kann durch eine regelmäßige Kontrolle der LVEF während der gesamten Therapie reduziert werden. Beim ersten Anzeichen von Funktionsbeeinträchtigungen muss die Therapie umgehend abgebrochen werden. Für die regelmäßige Beurteilung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) werden MUGA-Scans (multi-gated radionuclide angiography), oder Echokardiographie empfohlen. Eine Beurteilung der kardiologischen Ausgangslage mittels EKG und MUGA-Scan oder Echokardiographie wird empfohlen. Dies gilt besonders bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität. Eine wiederholte MUGA oder Echokardiographie Bestimmung der LVEF sollte durchgeführt werden, besonders mit höherer, kumulativer Anthrazyklindosis. Die Kontrollmethode sollte während des follow-up gleich bleiben.

Die Wahrscheinlichkeit eine kongestive Herzinsuffizienz zu entwickeln, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/ m²auf 1% - 2% geschätzt wird, steigt langsam bis zu einer kumulativen Dosis von 450 – 550 mg/m²an. Danach steigt das Risiko zur Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz steil an und es wird empfohlen die maximale kumulative Dosis von 550 mg/ m²nicht zu überschreiten. Sollte der Patient andere Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität aufweisen (kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, eine vorangegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrachinonen, vorherige oder gleichzeitige Strahlentherapie des mediastinalen/perikardialen Bereichs und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der Eigenschaft kardiologische Kontraktionen zu unterdrücken, einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil), kann eine Kardiotoxizität durch Doxorubicin bereits bei einer geringeren kumulativen Dosis auftreten und die kardiologische Funktion sollte sorgfältig überwacht werden.

Es ist möglich, dass die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthrachinonen additiv ist.

Leberfunktion

Doxorubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Das Gesamtserumbilirubin sollte vor und während der Behandlung mit Doxorubicin überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin kann es zu einer langsameren Clearance des Arzneimittels kommen, was zu einer Erhöhung der Gesamttoxizität führen kann. Bei diesen Patienten ist eine geringere Dosierung angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion sollten nicht mit Doxorubicin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hämatologische Toxizität

Doxorubicin kann zu einer Myelosuppression führen (siehe Abschnitt 4.8). Das hämatologische Profil sollte vor und während jedes Therapiezyklus mit Doxorubicin ermittelt werden – einschließlich der Differentialbestimmung der weißen Blutkörperchen. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die überwiegende Manifestation einer durch Doxorubicin hervorgerufenen hämatologischen Toxizität und ist die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie erreichen im Allgemeinen den Nadir zwischen dem 10 und 14 Tagen nach Verabreichung des Arzneimittels. Die Anzahl der weißen Blutzellen und der Neutrophilen gehen nach ungefähr 3 Wochen wieder auf den Normalwert zurück. Wenn sich die Blutwerte nicht normalisieren, sollte die Dosierung reduziert werden oder das Dosierungsintervall erhöht werden. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Die klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie oder Tod.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden, wurde über sekundäre Leukämie, mit oder ohne prä-leukämische Phasen berichtet.

Eine sekundäre Leukämie ist häufiger, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen verabreicht werden, wenn die Patienten stark mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt wurden oder wenn die Dosen der Anthrazykline erhöht wurden. Diese Leukämie kann eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren haben.

Karzinogenität, Mutagenese und Schädigung der Fertilität

Doxorubicin war in in vitro und in vivo Tests genotoxisch und mutagen.

Bei Frauen kann es während der Dauer der Therapie zu Unfruchtbarkeit kommen. Doxorubicin kann zum Ausbleiben der Menstruation führen (siehe Abschnitt 4.8). Ovulation und Menstruation stellen sich nach Beendigung der Therapie wieder ein, obwohl es auch zu einer frühzeitigen Menopause kommen kann.

Doxorubicin ist mutagen und kann bei menschlichen Spermatozoen zu Chromosomenschäden führen. Oligospermie und Azoospermie können dauerhaft sein. Berichten zufolge normalisiert sich die Spermienzahl aber in manchen Fällen. Dieses kann einige Jahre nach Beendigung der Therapie auftreten. Männer, die mit Doxorubicin behandelt werden, sollten wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden.

Sexuell aktive Männer und Frauen, die sich einer Doxorubicin-Therapie unterziehen, sollten wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Intravesikale Verabreichung

Die intravesikale Verabreichung von Doxorubicin kann zu Symptomen einer Zystitis führen (d.h. Dysurie, häufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Nekrose der Harnblasenwand).

Besondere Aufmerksamkeit ist bei Katheterproblemen erforderlich (z.B. Harnröhrenobstruktion verursacht durch die Invasion eines intravesikalen Tumors).

Eine intravesikale Verabreichung ist bei Tumoren, die die Harnblase penetriert haben, kontraindiziert (außerhalb T1). Die intravesikale Verabreichung sollte nicht bei Patienten mit invasiven Tumoren, die die Harnblasenwand bereits penetriert haben, bei Harnwegsinfektionen und Entzündungen der Harnblase angewendet werden.

Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist zwingend bei Patienten erforderlich, die vorher eine Bestrahlung erhalten haben, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten oder für die eine Strahlentherapie geplant ist. Diese Patienten haben ein besonderes Risiko für lokale Reaktionen im Bereich des Strahlungsfeldes (Recall-Phänomen) wenn Doxorubicin-Actavis angewendet wird. Schwere, manchmal tödliche Hepatotoxizität (Leberschäden) wurden für diese Kombinationen berichtet. Eine vorhergehende Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Die kumulative Dosis von 400 mg/ m²darf besonders in diesem Fall nicht überschritten werden.

Krebstherapien

Doxorubicin kann die Toxizität anderer Krebstherapien verstärken. Über eine Verschlimmerung einer cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine erhöhte Hepatotoxizität von 6-Merkaptopurin wurde berichtet. Wie bei anderen zytotoxischen Stoffen auch, wurde über Thrombophlebitis und thromboembolitische Phänomene, einschließlich pulmonare Embolie (in einigen Fällen tödlich) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Impfstoffe

Generell wird die Kombination von Doxorubicin mit lebenden attenuierten Impfstoffen nicht empfohlen. Der Kontakt zu Personen, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden, sollte vermieden werden.

Andere

Die systemische Clearance von Doxorubicin ist bei adipösen Patienten reduziert (>130% des idealen Körpergewichts) (siehe Abschnitt 4.2).

Doxorubicin kann eine Hyperurikämie als Folge eines extensiven Purinabbaus infolge der arzneimittelinduzierten, schnellen Lyse der neoplastischen Zellen (Tumorlyse Syndrom) (s. Abschnitt 4.8) hervorrufen. Harnsäurespiegel im Blut, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin sollten nach Behandlungsbeginn gemessen werden. Hydratation, Harnalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vorbeugung einer Hyperurikämie können die mögliche Komplikation durch ein Tumorlyse Syndrom minimieren.

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass sich der Urin insbesondere in den ersten Tagen nach Verabreichung rötlich verfärben kann. Dieses ist kein Grund zur Besorgnis.

Ein stechendes oder brennendes Gefühl am Verabreichungsort kann ein geringes Ausmaß an Paravasation bedeuten. Wenn eine Paravasation vermutet wird oder auftritt, sollte die Injektion beendet und in einem anderen Blutgefäß neu gestartet werden. Eine Kühlung der betroffenen Stelle für 24 Stunden kann das Unwohlsein reduzieren. Der Patient sollte sorgfältig über einige Wochen kontrolliert werden. Chirurgische Maßnahmen können notwendig sein (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin wird durch vorangehende oder gleichzeitige Anwendung anderer Anthrazykline oder anderer potentiell kardiotoxischer Arzneimittel (z.B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid oder Paclitaxel) oder anderer Arzneimittel, die die Herzfunktion (wie Calciumantagonisten) beeinflussen, verstärkt. Wenn Doxorubicin zusammen mit den oben genannten Stoffen angewendet wird, muss die kardiologische Funktion besonders sorgfältig beobachtet werden.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Trastuzumab und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht zusammen angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien, in denen die Herzfunktion überwacht wird. Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Beendigung einer Trastuzumabtherapie kann ein erhöhtes Risiko kardialer Toxizität beinhalten. Wenn möglich, sollte zwischen der Beendigung der Trastuzumabtherapie und vor Beginn der Anthrazyklintherapie ein ausreichend langer Zeitraum (bis zu 22 Wochen) liegen. Eine sorgfältige Überwachung der kardiologischen Funktion ist zwingend erforderlich.

Die Hepatotoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische Behandlungsmodalitäten verstärkt werden (z.B. 6-Merkaptopurin).

Doxorubicin wird durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert und ist ein Substrat für den Pgp Transporter. Die gleichzeitige Gabe von CYP450 Inhibitoren und/ oder Pgp kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Doxorubicin und dadurch zu einer erhöhten Toxizität führen. Umgekehrt kann die gleichzeitige Gabe von CYP450 Inhibitoren, wie Rifampicin und Barbituraten, die Plasmakonzentration von Doxorubicin und die Wirksamkeit reduzieren.

Ciclosporin, ein CYP3A4 und Pgp Inhibitor, erhöhte die AUC von Doxorubicin um 55% und von Doxorubicinol um 350%. Die Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich machen. Es wurde zudem gezeigt, dass Cimetidin die Plasmaclearance reduziert und die AUC von Doxorubicin erhöht.

Wenn Paclitaxel kurz vor Doxorubicin gegeben wird, kann dieses zu einer verringerten Clearance und einer erhöhten Plasmakonzentration von Doxorubicin führen. Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass diese Interaktion weniger ausgeprägt ist, wenn Doxorubicin vor Paclitaxel verabreicht wird.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen, während die gleichzeitige Einnahme von Phenytoin in einem geringeren Phenytoin Plasmaspiegel resultiert.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Es kann zu einer Nekrose des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen in Verbindung mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin kommen.

Clozapin kann das Risiko einer schweren hämatologischen Toxizität von Doxorubicin erhöhen.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphothericin B sollte vermieden werden, da sie zu einer ausgeprägten Nephrotoxizität führen kann.

Da Doxorubicin rasch metabolisiert wird und vorwiegend durch das biliäre System eliminiert wird, kann die gleichzeitige Einnahme von bekannten hepatotoxischen chemotherapeutischen Stoffen (z.B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) möglicherweise aufgrund der reduzierten hepatischen Clearance des Arzneimittels, die Toxizität von Doxorubicin erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit hepatotoxischen Arzneimitteln angezeigt ist, muss die Dosis von Doxorubicin angepasst werden.

Doxorubicin ist ein starker, radiosensibilisierender Stoff („Radiosensitizer“) und die dadurch verursachten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Jede vorangegangene, gleichzeitige oder folgende Strahlentherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardiotoxischen oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Doxorubicin kann zu einer Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis, ausgelöst durch eine vorangehende Cyclophosphamid-Therapie, führen.

Doxorubicin kann zu einem erhöhten Serum-Harnsäurewert führen. Daher kann eine Dosisanpassung der harnsäurereduzierenden Arzneimittel notwendig sein.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern.

Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden und der Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen sollte gemieden werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Doxorubicin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Generell sollten Zytostatika während der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden und der Nutzen für die Mutter muss gegen potenzielle Gefahren für den Fötus abgewogen werden. In Tierexperimentellen Studien zeigte Doxorubicin embryo-, föto- und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Männer und Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung nutzen.

Stillzeit

Berichten zufolge tritt Doxorubicin in die menschliche Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann deshalb nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen sollte vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin kann häufig Nebenwirkungen verursachen und einige dieser Nebenwirkungen können so schwer ausfallen das eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich wird. Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen werden von der Geschwindigkeit der Verabreichung und der Dosierung beeinflusst. Eine Knochenmarksdepression ist eine akute dosislimitierende Nebenwirkung die aber in den meisten Fällen vorübergehend ist. Klinische Konsequenzen einer Doxorubicin Knochenmarks-/ hämatologischen Toxizität können Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie oder Tod sein. Bei fast allen Patienten wurde Übelkeit und Erbrechen sowie Alopezie gesehen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sepsis/ Septikämie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Sekundäre Leukämie bei Kombination mit anti-neoplastischen Arzneimitteln die die DNA beschädigen (siehe Abschnitt 4.4), Tumorlyse Syndrom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Knochenmarks-depression, Leukopenie und Neutropenie			Thrombopenie, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen				Hitzewallung
Augen-erkrankungen			Konjunktivitis
Herz-erkrankungen	Kardiomyopathie (2%; z.B. LVEF-Abfall, Dyspnö); EKG Änderungen (z.B. Sinustachykardie, Tachyarrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, Schenkelblock)			Arrhythmie, Herzversagen
Gefäß-erkrankungen		Phlebitis		Thrombophle­bitis; Thrombo-embolismus
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Übelkeit; Erbrechen; Mukositis; Anorexie; Durchfall	Gastrointestinale Blutungen, Bauchschmerzen ; Geschwürbildung der Schleimhäute in Mund, Rachen, der Speiseröhre und des Gastrointestinal-trakts können auftreten; in Kombination mit Cytarabin wurde von Ulzeration und Nekrose des Colon, insbesondere des Blinddarms berichtet (siehe Abschnitt 4.5)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Broncho­spasmus, polisymetrische Ionen Pneumonie
Erkankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Alopezie	Juckreiz, lokale hypersensitive Reaktion im Bereich der Bestrahlung (Recall-Phänomen)	Urtikaria, Exanthem, lokale erythematose Reaktionen entlang der Vene welche zur Injektion genutzt wurde, Hyperpigmen-tierung der Haut und Nägel, Onycholyse	Gewebehypoxie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Lokal Reaktionen (Zystitis) können bei intravesikaler Behandlung auftreten (i.e. Dysurie, Häufigkeit des Wasserlassens, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Nekrose der Harnblasenwand)			Akutes Nierenversagen, Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse				Fehlen der Menstruation, Oligospermie, Azoospermie (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort		Dehydration	Anaphylaktische Reaktionen, Schüttelfrost, Fieber, Schwindel	Ein stechendes oder brennendes Gefühl an der Verabrei­chungs-stelle (siehe Abschnitt 4.4) Malaise/ Schwäche
Leber- und Gallen-erkrankungen				Hepatotoxizität, schwankender Anstieg der Leberenzym­werte
Chirurgische und medizinische Eingriffe				Paravasation kann zu schwerer Zellgewebsent-zündung, Blasenbildung und lokaler Gewebenekrose führen was chirurgische Maßnahme erforderlich machen kann (einschließlich Hauttransplan-tationen) (siehe Abschnitt 4.4)

Sonstige Bestandteile

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen und selten Bronchospasmen (Bronchialkrampf) hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicin kann innerhalb von 10-14 Tagen nach der Überdosierung zu Myelosuppression (insbesondere Leukopenie und Thrombozytopenie) führen. Zudem können gastrointestinal toxische Effekte (insbesondere Mukositis) und akute kardiologische Veränderungen innerhalb von 24 Stunden auftreten. Die Behandlung beinhaltet intravenöse Antibiotika, Granulozyten- und Thrombozytentransfusion sowie die Behandlung von gastrointestinalen Symptomen und Auswirkungen aufs Herz. Es sollte in Betracht gezogen werden, den Patienten in einen sterilen Raum zu verlegen und hämopoetischen Wachstumsfaktoren einzusetzen.

Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicin haben sich als tödlich erwiesen.

Chronische Überdosierung mit kumulativen Dosen über 550 mg/m² erhöhen das Risiko für Kardiomyopathy und können zu Herzversagen, welches gemäß der üblichen Richtlinien behandelt werden sollte, führen. Ein verzögertes Herzversagen kann bis zu 6 Monate nach der Überdosierung auftreten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen (Anthrazykline und verwandte Substanzen)

ATC Code: L01D B01

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazyklinantibiotika. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird vorausgesetzt dass Doxorubicin-Actavis seine antineoplastische Wirkung über zytotoxische Wirkmechanismen einsetzt, besonders durch Interkalation in die DNA, Hemmung der Enzym Topoisomerase II und Bildung einer reaktiven Sauerstoffspezies. Diese haben alle eine schädliche Wirkung auf die DNA-Synthese: Interkalation von Doxorubicin führt durch Störungen der Basenerkennung und Sequenzspezifität zur Hemmung von DNA und RNA Polymerase. Die Hemmung der Topoisomerase II führt zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen der DNA-Helix. Spaltung der DNA wird ebenfalls durch chemische Reaktionen mit sehr reaktiven Sauerstoffarten, wie hydroxyl, radikale OH* hervorgerufen. Mutagenese und chromosomale Anomalien sind die Konsequenz.

Die Spezifität der Doxorubicintoxizität scheint in erster Linie mit der proliferativen Aktivität des gesunden Gewebes zusammen zu hängen. Entsprechend sind die Hauptverletzungen des gesunden Gewebes am Knochenmark, dem Gastrointestinaltrakt und der Keimdrüsen.

Ein wichtiger Grund für das Scheitern einer Behandlung mit Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen ist die Entwicklung von Resistenzen. In dem Versuch die zellulare Resistenz von Doxorubicin zu überwinden wurde die Verwendung von Calciumantagonisten wie Verapamil in Betracht gezogen da dessen Hauptangriffspunkt die Zellmembran ist. Verapamil hemmt den langsamen Calciumtransport und kann dadurch die zelluläre Einnahme von Doxorubicin erhöhen. Eine Kombination von Doxorubicin und Verapamil wird mit schweren kardiotoxischen Effekten in Verbindung gebracht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion wird Doxorubicin schnell aus dem Blut entfernt und großflächig in das Gewebe einschließlich Lunge, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Nieren verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 25 Liter. Der Grad der Proteinbindung beträgt 60-70%.

Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn Schranke. Dennoch kann es im Falle von Metastasen im Gehirn oder bei leukämischer, zerebraler Ausbreitung zu höheren Werten in den Körperflüssigkeiten kommen. Doxorubicin wird schnell in die Ascites, wo höhere Konzentrationen als im Plasma erreicht werden, verteilt. Doxorubicin geht in die Muttermilch über.

Elimination

Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut verläuft dreiphasig mit einer mittleren Halbwertszeit von 12 Minuten (Verteilung), 3,3 Stunden und ungefähr 30 Stunden.

Die Metabolisierung von Doxorubicin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Der wichtigste Metabolit ist das ebenfalls zytotoxisch aktive Doxorubicinol. Darüber hinaus wurden weitere Metaboliten gefunden wie Doxorubicin Aglycon, Glucuronid und Sulfat konjugat. Ungefähr 40-50% der Dosis werden innerhalb von 7 Tagen in die Galle abgegeben, wobei ungefähr die Hälfte unverändert und der Rest als Metaboliten ausgeschieden werden. Nur 5-15% der verabreichten Dosis wird über Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Da die Elimination von Doxorubicin hauptsächlich hepatisch erfolgt führt eine Leberinsuffizienz zu einer langsameren Ausscheidung und dadurch zu erhöhter Retention und Akkumulation in Plasma und Gewebe. Eine Dosisreduktion wird generell empfohlen.

Obwohl die Ausscheidung über die Nieren nur gering an der Elimination von Doxorubicin beteiligt ist, kann eine schwere Niereninsuffizienz Auswirkungen auf die gesamte Elimination haben und eine Dosisreduktion erforderlich machen.

In einer Studie mit adipösen Patienten (>130% des normalen Körpergewichts) war die Doxorubicin-Clearance reduziert und die Halbwertszeit im Gegensatz zu Normalgewichtigen Patienten der Kontrollgruppe erhöht. Bei adipösen Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Publizierte Ergebnisse von Untersuchungen an Tieren haben gezeigt dass Doxorubicin die Fertilität beeinflusst und embryo- und fetotoxisch sowie teratogen ist. Weitere Daten zeigen dass Doxorubicin mutagen wirkt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Der Kontakt mit einer Lösung mit einem alkalinen pH Wert sollte vermieden werden da dies zu einer Hydrolyse des Arzneimittels führen kann. Aufgrund des Risikos von Ablagerungen sollte Doxorubicin nicht mit Heparin und 5-Fluorouracil gemischt werden. Zudem wird nicht empfohlen Doxorubicin zusammen mit irgendeinem anderen Arzneimittel einzunehmen, bis Daten über die spezifische Kompatibilität vorliegen.

Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit anderen, ausgenommen der in Abschnitt 6.6 genannten, Arzneimittel eingenommen werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im ungeöffneten Behältnis: 4 Jahre.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde über 24 Stunden bei 25 °C und über 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegen die in-use Lagerzeiten und

-bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C sein - außer die Verdünnung wurde unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der ersten Anwendung: keine besonderen Lagerungsbedingungen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, durchsichtige Glasflasche (Glastyp I) mit einem Brombutyl-Gummistopfen mit Silikat Füllung (Typ I) und Metallkappe mit orangefarbener Polypropylenscheibe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Doxorubicin ist ein starker zytotoxischer Wirkstoff und sollte nur durch Fachpersonal, welches bezüglich des sicheren Gebrauchs und der sicheren Verarbeitung ausreichend geschult wurde, verschrieben, hergestellt und verabreicht werden. Die folgenden Richtlinien sollten bei der Handhabung, Verarbeitung und Entsorgung von Doxorubicin beachtet werden.

Zubereitung

1. Die Rekonstitution des Pulvers, der transfer der Spritze und Infusionsbeutel sollte nur in dafür gekennzeichneten Bereichen, vorzugsweise auf einer Sterilbank durchgeführt werden.

2. Das Personal muss adäquat durch angemessene Kleidung, Handschuhe, Masken und Augenprotektoren geschützt werden.

3. Schwangere Frauen müssen von der Arbeit mit Zytostatika ausgeschlossen werden.

Vorbereitung der Injektion

Der Inhalt der Durchstechflasche sollte mit Wasser zu Injektionszwecken oder Kochsalzlösung (0,9%ig) zu einer 2 mg/ ml Lösung vermischt werden.

Verabreichung

Die intravenöse Verabreichung (iv) von Doxorubicin muss vorsichtig durchgeführt werden. Es ist ratsam, dass das Arzneimittel durch einen Schlauch mit einer frei laufenden 9 mg/ ml (0,9%igen) Kochsalzlösung oder 50 mg/ ml (5%ig) Glucoselösung innerhalb von 3-5 Minuten verabreicht wird.

Diese Methode verringert das Risiko von Thrombosen und perivenösem Blutaustritt ins Gewebe was zu schwerer Zellgewebsentzündung, Blasenbildung und Gewebenekrose führen kann und zusätzlich kommt es zu einer Spülung der Vene nach Verabreichung.

Die Administrationsrate hängt von der Größe der Vene und der Dosierung ab. Eine direkt intravenöse Injektion wird wegen des Risikos einer Extravasation, die sogar bei ausreichendem Blutrückfluss nach Nadelaspiration auftreten kann, nicht empfohlen.

Verunreinigung

Entsorgung

Zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Altmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. Zulassungsnummer

71549.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

20. Dezember 2010

10. Stand der Information

August 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig